Die Vagusnervstimulation bei konservativ therapierefraktärer Epilepsie und Depression

H Möbius; H J Welkoborsky

doi:10.1055/a-1660-5591

Laryngo-Rhino-Otologie, Table of Contents

CC BY-NC-ND 4.0 · Laryngorhinootologie 2022; 101(S 01): S114-S143
DOI: 10.1055/a-1660-5591

Referat

Die Vagusnervstimulation bei konservativ therapierefraktärer Epilepsie und Depression

Article in several languages: deutsch | English

H Möbius

¹Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, KRH Klinikum Nordstadt, Hannover

²Abt. für HNO-Heilkunde, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover

,

H J Welkoborsky

¹Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, KRH Klinikum Nordstadt, Hannover

²Abt. für HNO-Heilkunde, Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover

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Abstract

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Schlüsselwörter

Epilepsie - Depression - Vagusnervstimulation - responsive Vagusnervstimulation - transkutane Vagusnervstimulation - Lebensqualität - Biomarker - Wirkmechanismus

1. Einleitung

Epilepsie und Depression zählen zu den häufigsten neurologisch-psychiatrischen Erkrankungen. Weltweit sind etwa 50 Mio. Menschen von einem Epilepsieleiden betroffen [1]. Jeder Mensch hat ein Lebenszeitrisiko von 8 bis 10%, einen epileptischen Anfall zu erleiden [2]. Jährlich erkranken 50 bis 100 von 100 000 Menschen neu an einer Epilepsie bzw. an einem Epilepsiesyndrom [3]. Nach der Klassifikation der International League Against Epilepsy (ILAE) werden epileptische Anfälle in fokale und generalisierte Anfälle sowie in Anfälle mit unbekanntem Ursprung unterteilt [4] [5].

Die Jahresinzidenz der Depression liegt bei ein bis 2 Erkrankungen auf 100 Personen. Das Risiko, im Laufe des Lebens an einer Depression zu erkranken (Lebenszeitprävalenz), liegt bei 16–20% [6] [7] [8]. Die Häufigkeit einer unipolaren Depression in der Allgemeinbevölkerung wird in einem Zeitfenster von 12 Monaten auf 7,7%, die 12-Monatsprävalenz für eine Major Depression auf 6% und für eine Dysthymie auf 2% geschätzt. In Deutschland liegt die Anzahl der Betroffenen bei ca. 6,2 Mio. Menschen, die in einem Zeitraum von 12 Monaten an einer unipolaren Depression erkranken [9].

Die Therapie der Epilepsie und der Depression orientiert sich an den aktuellen Leitlinien. Es existieren verschiedene therapeutische Ansätze. Den zentralen Baustein bilden die medikamentösen Mono- oder Kombinationstherapien.

Im Rahmen der mehrstufigen Therapiekonzepte bestehen bei den konservativ therapierefraktären Verlaufsformen der Epilepsie und der Depression die Möglichkeit chirurgischer Therapieansätze. Entsprechend der aktuellen S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression [9] sowie der S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter [10] (angemeldete Fertigstellung der nachfolgenden S2k-Leitlinie zum 31.12.2021) ist als nichtmedikamentöses somatisches Therapieverfahren die Vagusnervstimulation erwähnt, eine neuromodulatorische Therapie, die eine intermittierende elektrische Stimulation des linken Vagusnervs durch einen programmierbaren Pulsgenerator beinhaltet [11]. (Die S3-Leitlinie Behandlung von depressiven Störungen bei Kindern und Jugendlichen Registrierungsnummer: 028–043, Entwicklungsstufe: S3 aus dem Jahr 2013 befindet sich derzeit in Überarbeitung.)

Nichtmedikamentöse somatische Therapieverfahren sind je nach Ätiologie der Depression leitliniengerecht die elektrokonvulsive Therapie (EKT), Wachtherapie (Schlafentzugstherapie), Lichttherapie („Phototherapie“), körperliches Training, die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die Vagusnervstimulation (VNS) [9].

Von einer pharmakoresistenten Epilepsie spricht man entsprechend der aktuellen ILAE-Definition nach 2 voneinander erfolglosen Antiepileptika-Therapieversuchen mit adäquater Dosierung und Dauer in Mono-und/oder Kombinationstherapie. Dies trifft auf etwa ein Drittel der Epilepsiepatienten zu [12]. Aus chirurgischer Sicht stehen neben resektiven und nichtresektiven Operationstechniken die Stimulationsverfahren tiefe Hirnstimulation (DBS) und Vagusnervstimulation zur Verfügung.

Während die erstgenannten Interventionen eine neurochirurgische Domäne darstellen, gehört die Implantation eines Vagusnervstimulators inzwischen auch zur Routineversorgung in großen HNO-chirurgischen Zentren. Die Versorgung mit einem implantierbaren Vagusnervstimulator ist immer eine interdisziplinäre Therapie, bei der der HNO-Chirurg für den operativen Part, der Neurologe bzw. Psychiater für die Einstellung des implantierbaren Pulsgenerators (IPG) und für die Therapieüberwachung zuständig ist. Auch wird die Indikation für die Implantation eines Vagusnervstimulators in der Regel durch die behandelnden Neurologen oder Psychiater gestellt.

In Deutschland ist derzeit nur ein implantierbares System, das System VNS Therapy der Firma Liva Nova Deutschland GmbH, München, erhältlich.

Seit nunmehr 30 Jahren ist die VNS Therapy (LivaNova PLC) in vielen Ländern der Erde zur Zusatzbehandlung von Epilepsien und Depressionen zugelassen, und seitdem kam sie weltweit bei mehr als 130 000 Patienten zur Anwendung (Stand August 2021).

2. Historie der Vagusnervstimulation

Seit dem Ende des 19. Jahrhunderts versuchten Neurowissenschaftler, Methoden zur Stimulation des Gehirns zu entwickeln. Der amerikanische Neurologe James Corning präsentierte 1882 mit seiner „carotid fork“ ein Verfahren zur Behandlung von Krampfanfällen durch mechanische Kompression der Karotiden (Arteria carotis communis), da man damals vermutete, die Ursache einer Epilepsie seien Störungen im zerebralen Blutfluss. Später kombinierte Corning diese Methode sogar mit transkutaner elektrischer Stimulation des Vagusnervs [13]. Mitte des 20. Jahrhunderts folgten zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen. Zanchetti und Mitarbeiter entdeckten 1952 mittels Epilepsie-Modellen an Katzen, dass eine Vagusnervstimulation Strychnin-induzierte epileptische Spikes blockieren kann [14]. Weitere tierexperimentelle Studien an Katze, Hund und Affe zeigten grundlegende Zusammenhänge zwischen einer Vagusnervstimulation und EEG-Veränderungen sowie deren Einfluss auf Krampfanfälle [15] [16].

Die Erkenntnisse aus der Vielzahl an Tierexperimenten zur Wirkung der Vagusnervstimulation und der induzierten Änderungen von Hirnaktivitäten führten zu Tierxperimenten mit dem Ziel, über eine Vagusnervstimulation gezielt Krampfanfälle zu durchbrechen [17] [18] [19].

1992 beobachtete Zabara, dass bei Hunden experimentell induzierte Anfälle durch VNS unterbrochen werden konnten [20]. Die Entdeckung der antikonvulsiven Wirkung in den vielversprechenden präklinischen Studien führte zur Weiterentwicklung der VNS für die klinische Anwendung der Vagusnervstimulation als Behandlungsmöglichkeit von Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie. Penry und Dean [21], Rutecki [22] und Uthman [23] führten 1988 erstmals den therapeutischen Gebrauch der VNS im Rahmen der Behandlung von Epilepsiepatienten ein.

Meilensteine der Implantation von Vagusnervstimulatoren:


1988	Erste Implantation am Patienten bei Epilepsie J. Kiffin Penry; Bowman Gray School of Medicine (North Carolina) [21]
1988–1996	Studienprogramm, Epilepsie (E-01 – E-05; 454 Patienten) [24]
1994	CE Zertifizierung Epilepsie
1997	FDA Zulassung Epilepsie
2000	Pilot-Studie, Epilepsie (Early Observation Mood Improvement) [25]
2000	Studienprogramm, Depression (D-01 & D-03) [26] [27] [28]
2001	CE Zertifizierung Depression (Europa & Kanada)
2005	FDA Zulassung Depression
2007	weiterführende klinische Studien, Depression (D-21; D-23; Medicare, RESTORE, RECOVER) [29] [30]
Seit 2015	Kommerzialisierung „VNS bei Depression“ weltweit

Seit Mitte der 1990er Jahre wird die VNS in Europa (1994) und in den USA (1997) zur Behandlung therapieresistenter Epilepsien eingesetzt. Seit Anfang der 2000er findet die VNS in den USA, Kanada und Europa (Deutschland 2001) auch zur Behandlung der Depression Anwendung [31] [32].

Im Jahr 2015 erhielt die Vagusnervstimulation in Europa die Genehmigung zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz (CHF). In einer Studie mit 60 herzinsuffizienten Patienten konnte eine signifikante Verbesserung einiger Herzparameter gezeigt werden [33].

Außerhalb der USA ist die invasive Vagusnervstimulation (VNS Therapy) aktuell zugelassen als Zusatztherapie der Epilepsie zur Reduzierung der Häufigkeit von Anfällen bei pharmako-resistenten Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung oder bei Patienten mit generalisierten Anfällen [34] [35]. Es liegt hierbei keine Altersbeschränkung vor.

Im Rahmen der Depressionsbehandlung ist die VNS Therapy indiziert zur Behandlung chronischer oder wiederkehrender Depressionen bei Patienten, die sich in einer behandlungsresistenten oder behandlungsintoleranten Episode einer Major Depression befinden [35].

Gegenüber den Interventionen im Rahmen einer resektiven Epilepsiechirurgie hat die Stimulationstherapie mit der invasiven Vagusnervstimulation den großen Vorteil der Reversibilität [5].

Zur Behandlung der Epilepsie und Depression mittels Vagusnervstimulation existieren aktuell (Stand August 2021) in den Datenbanken mehr als 1300 peer-reviewed Publikationen ([Tab. 1]), darunter 12 Grundlagen-/Zulassungsstudien.

Tab. 1 Anzahl von publizierten Arbeiten zur VNS bei Depressionen und bei der therapierefraktären Epilepsie (Quelle: www.ncbi.nih.nlm.gov, Abfrage August 2021).
Primärfokus	Anzahl der Publikationen
Effektivität	>500
Sicherheit	>150
Handhabung	>30
Ökonomie	>15
Wirkmechanismus	>250
Review-Artikel	>50

Neben der invasiven Form der Vagusnervstimulation (VNS Therapy) erfolgte die Entwicklung von nicht-invasiven transkutanen Stimulationsverfahren. Im Jahr 2010 wurden die ersten transkutanen Vagusstimulatoren (tVNS) zum Einsatz im Bereich der Ohrmuschel (Ramus auricularis) in Europa zugelassen, zunächst zur Therapie der Epilepsie und der Depression [28], seit 2012 besteht auch eine Zulassung zur Schmerztherapie [36].

3. Anatomische Grundlagen des Nervus vagus

Der Vagusnerv (VN), auch X. Hirnnerv, ist paarig angelegt und breitet sich als längster der Hirnnerven vom Kopf bis zur Bauchhöhle aus. Er führt neben somato- und viscero-efferenten (=parasympathischen) auch somato- und viscero-afferente Fasern sowie sensorische Fasern für den hintersten Zungenabschnitt [37]. Einzelne afferente sensible Fasern entstammen der Concha des Ohres [38]. Der Nervus vagus ist der parasympathische Hauptnerv des autonomen Nervensystems (ANS) [39].

Der Vagusnerv innerviert die folgenden Organe: Herz, Atemwege und Lunge, Speiseröhre, Magen, Leber, Bauchspeicheldrüse, Gastrointestinaltrakt und Nieren [40] [41] [42] [43].

Der Nervus vagus tritt aus dem Sulcus lateralis posterior der Medulla oblongata zwischen der Olive und dem Fasciculus cuneatus/graciles hervor [44] und verlässt den Schädel gemeinsam mit dem Nervus glossopharyngeus (IX. Hirnnerv) und Nervus accessorius (XI. Hirnnerv) durch das Foramen jugulare [37]. Ihm sind 4 Hirnnervenkerne zugehörig: der Nucleus tractus solitarii (NTS), der Nucleus spinalis nervi trigemini, der Nucleus dorsalis nervi vagi sowie der Nucleus ambiguus [45]. Im zervikalen Bereich liegt der Vagusnerv tief in der Halsgefäßscheide zwischen der Arteria carotis und der Vena jugularis interna und verläuft nach kaudal rechts- und linksseitig der Trachea mit nachfolgendem komplexen abdominopelvinen Verlauf [46].

Cervical führt der Nerv ca. 80% afferente und 20% efferente Fasern [47]. Der Vagusnerv stellt einen gemischten Nerven dar und besteht im zervikalen Bereich aus ca. 10 bis 15 einzelnen Nervenfaserbündeln [48] [49] [50].

Durch systematische funktionelle Untersuchungen konnten die Neuronen des Vagusnervs in A-, B- und C-Fasern unterteilt werden [51]. Die A-Fasern (einschließlich Aα, Aβ und Aδ) bestehen aus myelinisierten somatischen afferenten und efferenten Neuronen mit Durchmessern von 1 bis 22 Mikrometern (µm) und Leitungsgeschwindigkeiten von 5 bis 120 Metern pro Sekunde (m/s). Die B-Fasern sind mäßig myelinisiert, efferent und hauptsächlich präganglionäre autonome Fasern mit einem Durchmesser von 3 µm und Leitungsgeschwindigkeiten von 3 bis 15 m/s. Die myelinisierten A- und B-Fasern bilden etwa 20% der Neuronen des Vagusnervs. Die etwa 80% unmyelinisierten C-Fasern sind nachweislich nicht an der antikonvulsiven Wirkung der VNS Therapie beteiligt [52] sondern sie benötigen einen 10 - 100fach höheren Erregungsstrom bei elektrischer Stimulation (s. Kap. 5.1.4.) und sind wahrscheinlich verantwortlich für die Schmerzübertragung [5].

Die sensorischen afferenten Fasern mit Zellkörper im Ganglion inferius (früher: Ganglion nodosum) verschalten im Nucleus tractus solitarius (NTS) und projizieren zu unterschiedlichen Hirnregionen [53] [54] [55] [56] [57] ([Abb. 1] und [2]). Sie übermitteln Schmerz-, Temperatur- und Berührungsempfindungen [58] [59]. Nicht-schmerzhafte viszerale Reize werden über parasympathische Fasern übermittelt [60], während viszerale Schmerzreize über sympathische Fasern weitergeleitet werden [61].

Abb. 1 Anatomische Verbindungen des Nervus vagus 1: Mit freundlicher Genehmigung von S. Fetzer, LivaNova 2021, modifiziert nach Hachem et al. 2018 [62].

Abb. 2 Anatomische Verbindungen des Nervus vagus 2, Zeichnung Möbius 2021 nach Rush et al. 2002 [65].

Eintreffende sensorische Informationen vom NTS werden über 3 Hauptwege zum Rest des Gehirns geleitet: 1) über eine autonome Feedbackschleife, 2) über direkte Projektionen zur Formatio reticularis in der Medulla oblongata und 3) über aufsteigende Projektionen über den Nucleus parabrachialis (PB) und Locus coeruleus (LC) zum Vorderhirn [63] [64] . Durch die multiplen parabrachialen Reflexprojektionen kann der NTS respiratorische Aktivitäten sowie die Schmerzmodulation beeinflussen.

Über die Projektionen des NTS zur Amygdala erhält der NTS direkten Zugang zum amygdala-hippokampus-entorhinalen Kortex des limbischen Systems, welches den Ort darstellt, der am häufigsten komplex-partielle Anfälle generiert [5].

Nucleus parabrachialis (PB) und Locus coeruleus (LC) projizieren direkt zu Schlüsselstrukturen des limbischen Systems, die bei der Verarbeitung von Affekten und der emotionalen Bewertung von Informationen eine wichtige Rolle spielen (Hypothalamus, bestimmte thalamische Regionen, Inselregion, orbitofrontaler und präfrontaler Kortex, Amygdala und Stria terminalis) [66]. Die funktionelle Bedeutung dieser Verbindungen des Vagusnervs zum Hirnstamm und zum limbischen System wurde vielfach beschrieben [67] [66] [67] [68] [71].

Der Vagusnerv enthält somatische und viszerale Afferenzen sowie Efferenzen. Die efferenten Fasern entspringen hauptsächlich aus dem in der Medulla oblongata lokalisierten [72] motorischen Nucleus dorsalis nervi vagi sowie dem Nucleus ambiguus und sind verantwortlich für die parasympathische autonome Innervation der meisten thorakalen und abdominalen Organe, für die motorische Innervation von Larynx und Pharynx [31] [44] sowie der Stimmbänder [72]. Der Vagus-NTS-Parabrachialkerne-Weg ist unter anderem bei der Verarbeitung pulmonaler Informationen beteiligt, weshalb veränderte vagale sensorische Inputs in dieses System während der Vagusnervstimulation gelegentlich zu einer subjektiv empfundenen Dyspnoe führen kann, jedoch ohne nachweisbare Veränderungen der pulmonalen Parameter [5].

Die vagalen parasympathischen Efferenzen führen zu Neuronen, welche sich in parasympathischen Ganglien befinden. Diese Ganglien sind in der Nähe der Zielorgane anzutreffen. Die Vagusnerven sind asymmetrisch in Bezug auf die kardiale Innervation. Der linke Vagusnerv enthält mehr der parasympathischen Fasern, die v. a. die Ventrikel und den AV-Knoten innervieren, und der rechte Vagusnerv enthält mehr Fasern, die vorzugsweise die kardialen Vorhöfe [72] sowie den Sinusknoten innervieren. Verschiedene tierexperimentelle Studien bestätigten den rechtsseitig stärkeren kardialen Effekt [73] [74].

Daher wird bei der invasiven Vagusnervstimulation die Nutzung des linken Vagusnervs gegenüber dem rechten bevorzugt, um kardiale Nebeneffekte wie Arrhythmien zu vermeiden [31] [44].

Die afferenten Fasern entspringen hauptsächlich 2 parasympathischen Ganglien nahe der Schädelbasis [72]. Sie übermitteln die viszeralen Informationen zum Nucleus tractus solitarii (NTS) - und folgend zum Locus coeruleus, Hypothalamus, Thalamus, zur Amygdala und zur Inselrinde – sowie zu weiteren Regionen des Gehirns wie dem Nucleus spinalis nervi trigemini, der Area postrema und der medialen retikulären Formation der Medulla oblongata [31] [44], dem Nucleus dorsalis nervi vagi und dem Nucleus ambiguus [72].

Für die sensible Innervation von Teilen der Ohrmuschel und der Gehörgangshinterwand ist der R. auricularis nervi vagi (Synonym Arnold’s Nerv) verantwortlich. Dies hat Bedeutung für den Therapieansatz der nichtinvasiven VNS. Auch der Arnold-Reflex, ein unwillkürlicher Hustenreflex durch Stimulation des R. auricularis nervi vagi z. B. bei mechanischer Manipulation, wird hierdurch ausgelöst [75]. Der Arnold’s Nerv verläuft vom Ganglion superius kurz oberhalb des Foramen jugulare durch ein knöchernes Ostium in das Felsenbein und mit dem N. facialis im Canalis nervi facialis. Er tritt aus der tympanomastoidalen Fissur oberhalb des Foramen styloideum aus und spaltet sich auf zu Fasern für die Gehörgangshinterwand und für Teile der Ohrmuschel (siehe Kapitel 5.2.) [75] [74] [77]. Zentral hat der R. auricularis nervi vagi über das Ganglion superius Verbindungen zum Hirnstamm, insbesondere zum NTS [78].

4. Neurophysiologische Grundlagen des Wirkmechanismus der Vagusnervstimulation

In den Synapsen der vagalen Afferenzen finden sich exzitatorische (Glutamat und Aspartat) und inhibitorische (GABA) Neurotransmitter sowie Acetylcholin und eine große Auswahl an Neuropeptiden.

Über den Nucleus tractus solitarius werden die vagalen Afferenzen zu noradrenergen sowie serotonergen neuromodulatorischen Systemen im Gehirn und Rückenmark projiziert. Im Locus coeruleus befindet sich die höchste Dichte an noradrenergen Neuronen im Gehirn. Damit sorgt der LC für eine weitreichende noradrenerge Innervation des gesamten Kortex, Dienzephalons und vieler anderer Hirnstrukturen. Im Gegensatz zu dem morphologisch klar abgegrenzten LC sind die Raphekerne in der Formatio reticularis diffus verteilt. Sie stellen die Hauptquelle für Serotonin dar und bewirken eine weitreichende serotonerge Innervation des gesamten Kortex, des Dienzephalons und anderer Hirnstrukturen [5].

Vagus - Locus coeruleus- und Vagus - Raphekerne-Interaktionen sind somit potenziell passend zum Mechanismus der invasiven Vagusnervstimulation, da Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin unter anderem antikonvulsive und antidepressive Effekte ausüben [5].

Walker und Mitarbeiter zeigten experimentell die zentrale Rolle des NTS bei dem antikonvulsiven Effekt der invasiven VNS. Der Anstieg von GABA und die Abnahme der Glutamat-Konzentration mit nachfolgender Aktivitätsabnahme im NTS wirkten antikonvulsiv [79]. In einem Modell limbischer Anfälle bei Ratten belegten Raedt und Mitarbeiter, dass der antikonvulsive Effekt der VNS durch die Erhöhung der Ausschüttung von Noradrenalin im Hippocampus erfolgt; es zeigte sich eine Korrelation zwischen Noradrenalin-Konzentration und antikonvulsivem Effekt [38] [80].

Die Affekt-modulierende Funktion des limbischen Systems ist zunehmend Forschungsgebiet bei der Indikation Depression. Mit modernen bildgebenden Verfahren (fMRT; PET; SPECT; MEG) wurde vielfach der physiologische Einfluss der Vagusnervstimulation auf diese und höhere Hirnstrukturen untersucht, wodurch der Wirkmechanismus dieser Therapie zunehmend transparenter wird [81] [80] [81] [82] [85].

Zusammengefasst werden Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin unter anderem auch antikonvulsive und stimmungsaufhellende Effekte zugesprochen.

Zwei Hauptfunktionen des Nervus vagus sind Sprechen und Schlucken, vermittelt über spezielle viszerale efferente Fasern, die dem Nucleus ambiguus entspringen [58] [59]. Der Nervus laryngeus recurrens beinhaltet ebenfalls solche speziellen Fasern und versorgt die Adduktoren und Abduktoren des Larynx [86], eine Voraussetzung, um grobe Laute in differenzierte Sprache zu formen [59]. Dies könnte die temporären Stimmirritationen während der aktiven Stimulationsphase der VNS Therapy erklären. Somatosensorische thalamische Neuronen projizieren sich auf den inferioren postzentralen Gyrus und den inferioren parietalen Lappen. Vago-trigemino-thalamokortikale Prozesse vermitteln laryngeale und pharyngeale Empfindungen [5].

Der Vagusnerv ist zudem ein sehr bedeutender Bestandteil bei der Bekämpfung von chronischen Entzündungsprozessen im Körper. Hier besteht eine bidirektionale Kommunikation zwischen Gehirn und Magen-Darm-Trakt. Die entzündungshemmende Rolle des Vagusnervs erfolgt entweder durch vagale Afferenzen mittels der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse („Stressachse“) oder vagale Efferenzen, die auf den cholinergen entzündungshemmenden Weg abzielen und über die Blockade der Freisetzung von Entzündungsmediatoren durch Makrophagen, wie dem Tumornekrosefaktor (TNFα) wirken. Die Neuroimmunologie ist folglich ein junges, aufstrebendes Forschungsgebiet für die Anwendung der VNS Therapy [87] [86] [89]. Aus all diesen vagalen Funktionen ergibt sich das nachfolgende Wirkmodell einer Vagusstimulation ([Abb. 3]).

Abb. 3 Wirkmodell der Vagusstimulation, Zeichnung Möbius 2021.

Eine verbesserte Tages-Wachsamkeit unter VNS resultiert durch eine verbesserte retikuläre aktivierende Systemfunktion, obwohl der Mechanismus der Veränderungen durch invasive Vagusnervstimulation bisher weitgehend unklar ist [72].

5. Arten der Vagusnervstimulation

Die Vagusnervstimulation ist als nichtmedikamentöses somatisches Therapieverfahren eine neuromodulatorische Therapie, die eine intermittierende elektrische Stimulation des linken Vagusnervs durch einen (programmierbaren) Pulsgenerator beinhaltet.

Generell kann zwischen verschiedenen Arten der Vagusnervstimulatoren unterschieden werden:

der operativ zu implantierende (=invasive) Vagusnervstimulator (iVNS bzw. VNS Therapy),
der nicht-invasive transkutane auriculäre und cervicale Vagusnervstimulator (taVNS und tcVNS).

5.1. Invasive Vagusnervstimulation (iVNS)

In der invasiven VNS Therapy wird der batteriebetriebene Generator (aktuelles Modell: Sentiva) und die Stimulationselektrode während einer ca. 1–2stündigen Operation implantiert. Nach abgeschlossener Wundheilung (ca. 14 Tage) wird die elektrische Stimulation (und damit die Therapie) begonnen. Dabei werden die zum Gehirn führenden Nervenfasern des linken Nervus vagus mit schwachen elektrischen Impulsen depolarisiert und nachfolgend Aktionspotenziale ausgelöst. Über die Afferenzen führt dies zu vielfältigen physiologischen und strukturellen Auswirkungen im Gehirn ohne Wirkung auf innere Organe zu verursachen. Letzteres wäre nur mit deutlich höheren Stromstärken als die technisch durch den VNS Generator erzeugbaren möglich und erfordert zudem eine spezifische Anordnung (Polarität) der Stimulationselektroden.

Postoperativ wird der Generator von aussen mit einem Computer (Programmer) und einer vor die Brust gehaltenen Programmiereinheit („Wand“) verbundenen und vom Arzt patientenspezifisch programmiert ([Abb. 4] und [5]).

Abb. 4 Wand Model 2000.

Abb. 5 Programmer Model 3000.

Über die regelmäßigen automatisch vom VNS Therapy Generator applizierten Stimulationsimpulse hinaus ist es für den Epilepsie-Patienten auch möglich, den Generator bei Bedarf (z. B. wenn der Patient eine epileptische Aura verspürt) zusätzlich von aussen mit einem speziellen VNS Therapy Magneten zu aktivieren. Der Patient streicht dabei einen Magneten ([Abb. 6]) kurz über den Impulsgeber. Damit ist es Epilepsie-Patienten bzw. deren Angehörigen/dem Pflegepersonal möglich, einen beginnenden Anfall zu unterbinden, abzukürzen oder abzuschwächen. Des Weiteren kann durch Auflegen des Magneten auf den IPG die Stimulation gestoppt werden, z. B. bei unerwünschten Nebenwirkungen [90].

Abb. 6 Magnet zur VNS Therapy ([Abb. 4] [5] [6]: privat. H. Möbius, 2021).

5.1.1. Operationstechnik

Die Implantation erfolgt unter Vollnarkose links cervical in Rückenlage. Die Gabe einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe (single shot) ist obligat. Die Schnittführung erfolgt unter Beachtung der Hautspannungslinien (RSTL) und idealerweise in Höhe des Ringknorpels/am Vorderrand des M. sternocleidomastoideus ([Abb. 7]).

Abb. 7 Hautinzisionen (Abb.: privat. H. Möbius, 2021).

Unter Schonung der Halsgefäßscheidenstrukturen wird eine bipolare Elektrode um den zervikalen Anteil des N. vagus etwa in der Höhe des fünften bis sechsten Halswirbels platziert. In dieser Region ist zu erwarten, dass der Anschluss der Elektrodenkontakte kaudal der Abgänge des Ramus cardiacus superior et inferior n. vagi erfolgt. Der Elektrodenverlauf wird unter Schlingenbildung fadenfixiert gesichert ([Abb. 8] und [9]). Die Nutzung eines bipolaren Nervenreizgerätes oder eines intraoperativen Neuromonitorings ist zu empfehlen, zum OP-Ende kann so bei abschließender vagaler Nervstimulation proximal des Elektrodenanschlusses die regelrechte recurrente Antwort am Kehlkopf (via N. laryngeus inferior) abgeleitet werden.

Abb. 8 Anordnung der Elektroden um den Vagusnerv. (mit freundlicher Genehmigung: Fa. LivaNova PLC, 2021).

Abb. 9 N. vagus mit Stimulationselektrode (Abb.: .privat. H. Möbius, 2021).

Anschließend wird der Impulsgenerator unterhalb der linken Clavicula auf der Fascie des Musculus pectoralis major implantiert und fadenfixiert. Die Elektrode und der Impulsgenerator werden über einen subkutanen Tunnel miteinander verbunden ([Abb. 10] und [11]).

Abb. 10 Schematische Illustration des VNS Therapy Systems in situ (mit freundlicher Genehmigung: Fa. LivaNova PLC, München, 2021).

Abb. 11 Implantate in situ (Abb.: privat. H. Möbius, 2021).

Noch während der Operation wird der VNS Therapy Generator mittels des beschriebenen Programmiersystems getestet (Impedanz-Test). Nach 14 Tagen wird die VNS Therapy mit einer Stimulationsintensität von 0,25 Milliampere (mA) begonnen (s. Kapitel 5.1.4.). Ab diesem Zeitpunkt wird der Vagusnerv in regelmäßigen Abständen (z. B. alle 5 Minuten für 30 Sekunden) elektrisch stimuliert und aktiviert. Die verwendeten Stromstärken sind sehr niedrig (0,25 bis max. 3,5 mA) und werden patientenspezifisch eingestellt (Aufdosierung).

Optional erfolgt am 1. oder 2. postoperativen Tag eine röntgengestützte Lagekontrolle der Implantate ([Abb. 12]).

Abb. 12 postoperatives Röntgen (Abb.: privat. H. Möbius, 2021).

Ist die Generatorbatterie in Abhängigkeit von den verwendeten Stimulationsparametern nach circa 6 bis 10 Jahren erschöpft, erfolgt der Wechsel (nur) des VNS Generators in einem erneuten etwa einstündigen operativen Eingriff.

5.1.2. Kontraindikationen

Zu berücksichtigende Kontraindikationen einer VNS-Implantation sind der Zustand nach linksseitiger Vagotomie, die Therapie mit therapeutischem Ultraschall sowie spezielle Elektrotherapien, bei denen der Körper einem Strom- bzw. Energiefluss ausgesetzt wird (z. B. hydroelektrisches Vollbad, TENS, therapeutischer Ultraschall etc.). HINWEIS: Die Nutzung diagnostischen Ultraschalls ist uneingeschränkt möglich!

(Hinweise zur MRT-Tauglichkeit s. Kapitel 9.1.)

Hinsichtlich des Patientenalters zum Zeitpunkt der Implantation gibt es entsprechend der Herstellerempfehlungen in Deutschland und Europa keine Einschränkungen.

Alleinig vorbekannte Allergien auf die Implantatmaterialien (z. B. Titan, Polyurethane, Silikon) und vorbestehende schwergradige kardiopulmonale bzw. anästhesiologische allgemeine Kontraindikationen sprechen gegen die Implantation bzw. müssen im interdisziplinären Experten-Team evaluiert werden. Das VNS Therapy System beinhaltet keinerlei Naturlatex.

Bei vorbestehender Besiedlung mit einem multiresistenten Erreger (MRE) wie z. B. MRSA muss eine Sanierung entsprechend aktueller hygienischer Konzepte erfolgen, um das Risiko einer postoperativen Wundinfektion mit konsekutiver Transplantatbesiedlung zu minimieren.

Ein Zustand nach Strahlentherapie im geplanten OP-Gebiet stellt ebenfalls keine Kontraindikation dar. Des Weiteren bestehen bei Patienten mit bereits implantierten VNS System keine Therapieeinschränkungen für eine erforderliche Strahlentherapie im Implantationsbereich. Seitens des Herstellers wird jedoch darauf hingewiesen, dass kumulierte Röntgenstrahlung generell Mikroelektronik schädigen kann.

Im Rahmen späterer Operationen ist die Verwendung monopolarer Koagulation über dem Implantationsgebiet zu vermeiden. Es wird auf die Verwendung eines bipolaren Elektrokauters hingewiesen. Ist in diesem Kontext jedoch die Verwendung monopolarer Koagulation zwingend notwendig, muss darauf geachtet werden, dass der Stromvektor (Plus nach Minus) nicht durch den VNS Therapy Generator führt, was dessen Elektronik beschädigen könnte und zwangsläufig eine Revision zur Folge hätte.

5.1.3. Mögliche Nebenwirkungen und Risiken

Zu differenzieren ist zwischen operationsbezogenen und stimulationsbezogenen Risiken und Nebenwirkungen.

Die Implantation ist mit vertretbar geringen Risiken und Nebenwirkungen verbunden speziell im Vergleich zu anderen epilepsiechirurgischen Interventionen. Die operativen Nebenwirkungen wie Blutung, Nachblutung, Wundinfektion (3–6% der Patienten) [91] und intraoperatives Trauma an den Strukturen im OP-Feld sind unter Beachtung der üblichen OP-Standards im Allgemeinen nahezu vermeidbar, ebenso wie intraoperativ cerebrovasculäre Komplikationen bei arteriosklerotischer Grunderkrankung der Carotiden. Zu diskutieren ist außerdem ein eventuell erhöhtes Narkoserisiko durch die vorbestehende Polypharmazie (simultane Einnahme multipler Antiepileptika).

Selten erfordert eine protrahierte Wundinfektion die Explantation des VNS Systems [92]. Einige Studien zeigten eine Rate von 4–6% postoperativen Infektionen und 1–5,6% Stimmbandparesen der Patienten, die jedoch mit verbesserter OP-Technik abnahmen [93].

Eine seltene intraoperative Nebenwirkung ist im Rahmen des perioperativen Impedanztests das Auftreten einer Bradykardie oder Asystolie [94] [95]. Die Testung findet deshalb unter strengem Herzkreislaufmonitoring und in Interventionsbereitschaft durch die Anästhesiologen statt. Als Grund für das intraoperative Auftreten eines Asytolie wurde diskutiert: eine fehlerhafte Elektrodenplatzierung, eine indirekte Stimulation der zervikalen kardialen Nerven, technisches Versagen des Stimulators, eine Polaritätsumkehrung durch den Chirurgen oder spezifische Reaktionen des Patienten [96].

Kasuistiken beschreiben das Auftreten kardialer Synkopen auch nach längerer Therapiezeit unter Stimulation mit Sistieren nach Abschalten der Vagusnervstimulation [97]. Eventuell könnte auch eine unerkannte Dunkelziffer kardialer Synkopen bei Epilepsiepatienten bestehen, da Bewusstseinsverluste dieser Patienten zunächst häufig auf epileptische Anfälle zurückgeführt werden [32].

Selten tritt eine Therapieunterbrechung wegen eines Elektrodendefektes (Kabelbruch) auf verursacht durch zu starke körperliche Bewegung oder lokale Traumata [98] [99]. Die beste Prophylaxe für eine Migration des Generators im Transplantatlager (sog. „Twiddler“) mit nachfolgender Änderung der Elektrodenlage ist die initial konsequente Fixation des IPG mit nichtresorbierbarem Nahtmaterial auf der Pectoralisfaszie während der Implantation. Auch das Risiko eines Kabelbruchs oder Dislokation der Elektroden im Halsbereich kann durch konsequentes Verlegen und Fixierung der Entlastungsschlaufe mittels nicht-resorbierbarem Nahtmaterial minimiert werden.

Die häufigsten stimulationsbezogenen Nebenwirkungen sind Heiserkeit, Husten oder empfundene Atemnot während der kurzen elektrischen Stimulationsphasen. Seltener sind Atemstörungen, Schluckstörungen oder Hals- und Kopfschmerzen. Diese Nebenwirkungen klingen bei fast allen Patienten mit der Zeit ab. Bereits in 1999 publizierte Daten zu Nebenwirkungen der Vagusnervstimulation aus 5 klinischen Studien stellten nach einem Jahr Therapie Heiserkeit (28%), Parästhesien im Hals-Kinn-Bereich (12%) und Husten (7,8%) die häufigsten therapieassoziierten Beschwerden dar. Nach 3 Jahren Stimulationsdauer wurden Heiserkeit nur noch mit der Häufigkeit von 2%, Husten (1,6%) und Kurzatmigkeit (3,2%) nur noch selten angegeben, wobei 72,1% der Patienten die VNS auch nach 3 Jahren fortsetzten. Diese Nebenwirkungen bestätigt 2001 eine weitere Studie von Ben-Menachem [96]: geringe Stimmveränderungen 3 Monate nach Implantation bei 62% der Patienten und postoperativ 5 Jahre bei 18,7% der Patienten [100].

Auch die Ergebnisse jüngerer Studien bestätigen, dass die VNS Therapy gut vertragen wird mit nur milden temporären Nebenwirkungen wie Heiserkeit oder Husten [101] [100] [101] [104].

Diese Nebenwirkungen sind auf die Stimulation selbst zurückzuführen und mit der Therapiedauer rückläufig [105] und sollten allesamt tolerabel sein. Mit rund einer zu erwartenden milden Nebenwirkung pro Person und einer Nutzen-Risiko-Abwägung dürfte diese einem Therapieversuch bei bisher unkontrollierbarer epileptischer Anfallssituation oder einer konservativ therapieresistenten Depression in keinem Fall im Wege stehen [5].

Bekannt ist das Auftreten beziehungsweise die Verschlechterung eines obstruktiven Schlaf-Apnoe-Syndroms (OSAS) unter iVNS bei Erwachsenen und Kindern [106] [107]. Neben der erhöhten OSAS-Tagessymptomatik ist durch die gestörte Schlafarchitektur eine Verschlechterung der Anfallssituation denkbar [108]. Ein unter VNS Therapy bestehendes oder neu auftretendes OSAS sollte in enger interdisziplinärer Kooperation mit schlafmedizinischer Kontrolle erfolgen, durch Änderungen der VNS-Stimulationsparameter Frequenz und Stimulationsintervall lassen sich diese Beschwerden bessern [109] [108] [111]. Diese klinische Notwendigkeit führte dazu, dass die neuste Generation der VNS Therapy - Generatoren (Modell Sentiva) über einen sogenannten „Tag/Nacht-Modus“ verfügt, welcher es erlaubt, unterschiedliche Stimulationsparameter während 2 definierten Zeitfenstern (z. B. Tag/Nacht) zu programmieren. Es wäre auch möglich, den Vagusnervstimulator durch das nächtliche Ankleben des Magneten über dem Aggregat während des Schlafs auszuschalten. Diesbezüglich belegbare Daten auf die VNS-Wirksamkeit oder den Epilepsieverlauf existieren allerdings derzeit nicht [32].

Stimulationsbezogene Nebenwirkungen der VNS sind durch Veränderung der Stimulationsparameter gut beeinflussbar. Insgesamt ist die invasive Vagusnervstimulation als sichere und gut verträgliche Therapieoption anzusehen [112].

5.1.4. Stimulationsparameter

Bei der VNS Therapy wird der Vagusnerv elektrisch gereizt. Die nachfolgenden Stimulationsparameter sind von Bedeutung ([Abb. 13]):

Abb. 13 Schematische Darstellung der VNS Therapy Stimulationsparameter (mit freundlicher Genehmigung: Fa. LivaNova PLC, 2021).

(a) Stromintensität. Sie wird in Milliampere (mA) angegeben bzw. programmiert und definiert die Stärke eines einzelnen applizierten elektrischen Impulses. Die VNS Therapy funktioniert nach dem „Constant-Current-Prinzip“: unter Berücksichtigung des vorherrschenden Widerstandes (R) variiert der Generator nur die elektrische Spannung (V) und kontrolliert und gewährleistet so eine sichere und präzise Stimulation des Nervus vagus. Der therapeutische Bereich liegt im Bereich von 1,5–2,25 mA [113].

(b) Pulsweite. Sie definiert die Dauer eines einzelnen Stimulationsimpulses und wird in Mikrosekunden (µsek) programmiert. Mögliche programmierbare Pulsweiten bei der VNS Therapy sind 130, 250, 500, 750 oder 1000 µsek. Multipliziert man die Pulsweite (sek) mit der Stromstärke (A) ergibt sich die elektrische Ladung (Coulomb; Q=A*s).

(c) Frequenz. Während eines Stimulationszyklus (z. B. 30 Sekunden) definiert die Anzahl der Stimulationsimpulse pro Sekunde die Stimulationsfrequenz in Hertz (Hz). Üblicherweise verwendet der Anwender Frequenzen von 20, 25 oder 30 Hertz.

(d) Arbeitszyklus (AN/AUS-Zeit). Dieser Parameter spiegelt das Verhältnis von Stimulation (AN-Zeit) und Pausenzeit (AUS-Zeit) während der Therapie wider. In der praktischen Anwendung folgt jeder AN-Zeit immer eine definierte AUS-Zeit. Das Verhältnis beider Größen kann in Prozent angegeben werden und wird vom Anwender individuell programmiert. Wird beispielweise eine AN-Zeit von 30 Sekunden, gefolgt von einer AUS-Zeit von 5 Minuten (300 Sekunden) programmiert, entspricht dies einem Arbeitszyklus von etwa 10%. Dem gegenüber stehen „schnelle“ Stimulations-Pausenwechsel, z. B. 7 Sekunden AN-Zeit und 18 Sekunden AUS-Zeit. Dies ergibt rechnerisch einen Arbeitszyklus von 44% (in der Literatur [5] häufig als „rapid cycle“ bezeichnet).

(e) Dauer der Stimulation ist definiert als die kumulative Zeit der VNS Therapy [114]. Erhält ein Patient bspw. seine Therapie regelgerecht seit einem Jahr, spricht man von einer Therapiedauer von 12 Monaten. Diese Angabe muss allerdings kritisch betrachtet werden, da sie nicht die tatsächlich applizierte elektrische Ladung (Q) widerspiegelt, die Therapie könnte während der 12 Monate gestoppt oder die Stromstärke variiert worden sein.

Die Wirksamkeit der VNS Therapy hängt entscheidend von einer ausreichenden Aktivierung des Vagusnervs ab. Das Maß der Vagus-Aktivierung ist abhängig vom Zusammenspiel der Stimulationsparameter Stromstärke, Frequenz und Pulsweite und folgt einer konventionellen Dosis-Wirkungs-Beziehung. Daher kann die Verwendung von kürzeren Pulsbreiten eine Erhöhung des Stimulationsstromes erfordern, um die gleiche klinische Response zu erhalten [115] [116]. Andere Studien zur Dosis-Wirksamkeits-Beziehung mit Tiermodellen präsentieren ähnliche Ergebnisse bei Hunden [117], aber nicht bei Nagetieren [118]. Helmers und Mitarbeiter [115] führen die variablen Befunde auf Unterschiede in der Anatomie des Vagusnervs oder Unterschiede bei den Messtechniken zurück.

Ein wichtiger Aspekt bei der Wahl der Stimulationsparameter, insbesondere der Stromstärke und der Impulsbreite, ist auch das Alter des Patienten. Alle 3 Parameter zeigen eine gegenseitige Abhängigkeit. Leitungsgeschwindigkeit und Erregungsschwelle des Vagusnervs zeigen zum einen eine Altersabhängigkeit, zum anderen korreliert die Erregungsschwelle mit der verwendeten Pulsweite. Koo et al. konnten zeigen, dass die Leitungsgeschwindigkeit bei Kindern unter 12 Jahren signifikant langsamer ist im Vergleich zu älteren Patienten, was die Autoren auf eine langsamere Ausreifung des Vagusnervs zurückführen. Die Erregungsschwelle folgt nicht nur einer Altersabhängigkeit (sinkt mit zunehmendem Alter), sondern korreliert auch mit abnehmender Pulsweite (geringere Pulsweiten brauchen höhere Stimulationsströme) [119].

Evans et al. 2004 [120] konnten intraoperativ am Patienten nachweisen, dass die Stimulation des Vagusnervs ein Summenaktionspotenzial hervorruft, wobei die Aktivierung der A-Fasern dominierte. C-Fasern benötigen einen 10 bis 100-fach höheren Erregungsstrom [121] [120] [123]. Sobald der Reizstrom hoch genug war, um alle eingebetteten Nervenfasern zu aktivieren, erreichte das aufgezeichnete Signal sein Maximum. Eine weitere Erhöhung des Reizstroms (supramaximale Reizung) erhöhte das aufgezeichnete Summenaktionspotenzial nicht. In der Studie von Evans war diese Sättigung bereits bei einem Ausgangsstrom von 1 mA und einer Pulsweite von 130 µSek erreicht. Es kann davon ausgegangen werden, dass postoperativ ein Vernarbungsprozess (Fibrose) stattfindet, welcher den elektrischen Übergangswiderstand am Nerven erhöht und folglich mehr Strom benötigt wird, um eine maximale Aktivierung des Vagusnervs zu erreichen [124].

Postoperativ wird der IPG von aussen mit einem Computer und einer kabellos verbundenen und vor die Brust gehaltene Programmiereinheit vom Arzt eingestellt. Mit Therapiebeginn, 2 Wochen postoperativ, wird mit einer Stimulationsintensität von 0,25 mA begonnen und nachfolgend in 0,25 mA-Schritten patientenspezifisch bis zu einer Zieldosis von 1,25–2,5 mA hochtitriert (Aufdosierung, Phase 1 s. [Abb. 14]). Häufig verwendete Stimulationsparameter sind: Frequenz: 20–30 Hz, Pulsweite: 250–500 µs, Arbeitszyklus: 10–50%.

Abb. 14 Schematische Darstellung der Aufdosierung bei der VNS Therapy. Zeichnung: H. Möbius nach LivaNova Dosierungs- Richtlinien, 2021.

Die VNS Therapy ermöglicht eine Vielzahl von Arbeitszyklen. So besteht z. B. auch die Möglichkeit einen schnellen Arbeitszyklus („Rapid Cycling“) zu programmieren. Dieser hat eine AN-Zeit von 7 Sekunden und eine AUS-Zeit von 18 Sekunden [125]. Die verschiedenen Arbeitszyklen (Standard versus „Rapid Cycling“) zeigten in diversen Studien eine Überlegenheit des „Rapid Cycling“ [126] [125] [128].

In einer tierexperimentellen Studie zeigte das „Rapid Cycling“ auch einen stärkeren Einfluss auf die Elektrophysiologie des Hippocampus [129].

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen bereits 2004 Suresh und Mitarbeiter bei Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie. In ihrer Studie konnten sie zeigen, dass bei der Vagusnervstimulation sowohl der Standard Arbeitszyklus (10%) als auch der „rapid cycle“ (44%) die Anfallshäufigkeit verringern. Allerdings war ein Arbeitzyklus von 44% signifikant wirksamer bei Kindern, jedoch nicht in der Erwachsenengruppe. Pädiatrische Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom zeigten dabei die größte Response [130]. In einer anderen Studie zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Einfluss der Arbeitszyklen auf die Anfallsfrequenz [131].

Mu et al. untersuchten mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) den Effekt von unterschiedlichen Pulsweiten (130, 250 und 500 µSek) auf spezifische Hirnregionen bei Patienten mit Major Depression. Sie konnten nachweisen, dass unterschiedliche Pulsweiten unterschiedliche akute Effekte bei der Aktivierung, aber auch Deaktivierung spezifischer Hirnregionen hervorrufen [132].

Bei der Vagusnervstimulation ist das Ziel der Titration die Optimierung des Ausgangsstroms auf ein therapeutisches Niveau, welches von dem Patienten gut toleriert wird. Eine supratherapeutische Dosierung sollte vermieden werden, da sie eine vorzeitige Batterieentladung induziert und eine vorzeitige chirurgische Intervention mit einem Schrittmacherwechsel resultiert.

Zur Optimierung einer personalisierten Therapie verfügt die aktuelle IPG-Generation Modell 1000 (SenTiva) über zusätzliche zeitbasierte Funktionen, wie die Tag-Nacht-Programmierung (zur Programmierung von 2 verschiedenen Stimulationsparametern in einem 24-Stunden-Zeitfenster) sowie die Möglichkeit der geplanten Programmierung, bei welcher im Rahmen von Therapieeinstellungen in gewählten Abständen Dosisanpassungen vorprogrammiert sind. Durch diese automatisierte Aufdosierung können engmaschige Folgetermine reduziert werden. Die Tag-Nacht-Programmierung stellt sich jedoch nicht automatisch auf Sommer- oder Winterzeit oder andere Zeitzonen um. Bei Verwendung dieser Funktion müssen etwaige Zeitumstellungen vom Arzt neu in den Generator einprogrammiert werden [34].

Jeder Patient bzw. Angehörige hat die Möglichkeit, durch einen speziellen VNS Therapy Magneten eine zusätzliche Stimulation auszulösen, um einen Anfall zu unterbrechen oder abzuschwächen [133] . Die ausgelöste Stimulation wird in der Regel um 0,25 mA stärker und mit 60 s länger eingestellt als die Intervallstimulation.

Studien analysierten den Magneteinsatz der Patienten, 50% der Patienten gaben an, von der zusätzlichen Stimulation im Anfall zu profitieren [134].

Generell besteht für Patienten mit implantiertem VNS Therapy System (unabhängig vom Modell) immer die Möglichkeit, im Falle von unerwünschten Nebenwirkungen durch dauerhaftes Fixieren (Sport-Tape) des VNS Therapy Magneten über dem Generator die Stimulation zu stoppen und dann zeitnah die behandelnden Ärzte zu konsultieren.

5.1.4.1. Biomarker: Die iktale Tachykardie

Die im Zusammenhang mit epileptischen Anfällen entstehenden gestörten elektrischen Erregungsmuster im Gehirn führen zu hypersynchronen Erregungen im autonomen Nervensystem (Amygdala und Hypothalamus) und konsekutiv zu einem Herzfrequenzanstieg, der iktalen Tachykardie [135]. Diese gilt heute als potenzieller Biomarker und extrazerebraler Indikator für das Auftreten eines Anfalls bei Patienten mit Epilepsie.

Die Prävalenz einer iktalen Tachykardie bei Patienten mit Epilepsie liegt bei 82% [136]; sie tritt bei Temporallappenepilepsien meist früh und vor messbaren epileptischen Potenzialen im EEG auf [137] [138].

Die iktale Tachykardie wurde in der aktuellen Generation der VNS Therapy-Generatoren zu einem Parameter, um Krampfanfälle zu detektieren. Das Funktionieren konnte in Studien bestätigt werden [139] [140].

Die VNS Modelle Sentiva und AspireSR verfügen über die sogenannte responsive Herzraten-basierte-Anfalls-Erkennung (CBSD; Cardiac-Based-Seizure-Detection). Der Algorithmus hinter der CBSD misst kontinuierlich die Herzschläge eines Patienten. Über einen rollierenden Zeitraum von 5 Minuten wird die mittlere Herzrate errechnet und als Baseline definiert. Kommt es jetzt mit Beginn eines epileptischen Anfalls zu einem spezifischen Anstieg der Herzrate (der Algorithmus kann die Anstiegsdynamik interpretieren), erkennt dies der Generator und startet die zuvor vom Arzt definierten und programmierten Stimulationsparameter (AutoStim/Autostimulation). Ein entscheidender Parameter ist dabei die eingestellte Höhe des Schwellenwertes für das Auslösen der AutoStim. Erst nach Überschreiten dieses Wertes setzt die Stimulation ein. Dieser Wert kann zwischen 20 und 70 Prozent relativem Herzfrequenzanstieg programmiert werden.

Bei einem programmierten Schwellenwert von 20% muss die Herzrate nur 20 Prozent ansteigen, damit die automatische Stimulation getriggert wird. Diese Einstellung ist sehr empfindlich und der Anfallsdetektionsalgorithmus kann die meisten Anfälle (Sensitivität 98%) erfassen. Der klinisch wichtige Effekt dabei ist, dass die Vagusnervstimulation (AutoStim) sehr zeitnah zu dem Entstehen des epileptischen Anfalls beginnt. In den klinischen Zulassungsstudien lag die Latenz bis zum Beginn der AutoStim (mit 20% Schwelle) bei nur etwa 5 Sekunden. Das heißt, nach dem zerebralen Anfallsbeginn dauert es stellenweise weniger als 5 Sekunden, bis die VNS Therapy einsetzt [141].

Der programmierte Schwellenwert ist nicht starr und unveränderlich, sondern passt sich der jeweiligen Situation an (sog. Flowting Threshold). Errechnet der Algorithmus in Berücksichtigung der Anstiegssteilheit der Tachykardie über die letzten 5 Minuten eine höhere dauerhafte Baseline-Herzrate (z. B. beim Sport), so passt er den programmierten Schwellenwert dieser neuen aktiven Situation (höhere Baseline) an und erhöht ihn entsprechend. Es kommt also nicht zu einer Dauerstimulation bei körperlichen Aktivitäten. Außerdem ist die Gesamtstimulationsdauer durch eine Funktionalität des Generators, einer technischen Refraktärzeit als Sicherheitsfenster, begrenzt.

Die klinischen Zulassungsstudien (E36 & E37) zeigten signifikant, je kürzer die Latenz der Stimulation, also je früher das Einsetzen der Stimulation in Bezug auf die iktale Tachykardie, desto kürzer war die Anfallsdauer bei den Patienten [140]. Andere Studien bestätigen, dass durch die responsive VNS Therapy die Anfallsdauer signifikant reduziert werden konnte [142]. Die Anfallsdauer ist verkürzt, weil die Ausbreitung der pathologischen Potenziale während eines epileptischen Anfalls über das gesamte Gehirn unterdrückt wird [143]. Das induziert weniger generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Mit reduzierter Generalisierung normalisiert sich auch die autonome Dysfunktion und verkürzt die Dauer der iktalen Tachykardie. Neben den anfallsbedingten Risiken kann man diese Normalisierung auch als ein reduziertes kardiales Risiko diskutieren. Mit Verkürzung der iktalen Tachykardie reduziert sich ebenfalls die Gefahr des SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy patients). Der SUDEP ist eine sehr seltene, aber tödlich verlaufende Komplikation von Epilepsien, die in den meisten Fällen wahrscheinlich durch eine Hemmung der Herz-Lungenfunktion im Anschluss an einen generalisierten tonisch-klonischen Anfall verursacht wird [144] [145].

Mit der Entwicklung des CBSD Algorithmus wird die herkömmliche Vagusnervstimulation zu einem responsiven System aufgewertet, welches in der Lage ist, in sehr kurzer Zeit auf beginnende epileptische Anfälle zu reagieren.

Die Zunahme der Gesamtstimulationsdauer ist durch die Eigenschaften des IPG limitiert. Nach einer bspw. auf 60 Sekunden programmierten Stimulation folgt eine automatische ebenso lange Refraktärphase. Des Weiteren wird nach der Autostimulation die normale OFF-Periode (bei Standardeinstellungen 5 min) zurückgesetzt, sodass erst wieder nach dieser Zeit die nächste reguläre Intervallstimulation erfolgt [32].

5.2. Nicht-invasive transkutane Vagusnervstimulation (tVNS)

Die nicht-invasiven transkutanen Stimulationen unterscheiden sich in aurikuläre (taVNS) und cervicale (tcVNS) Verfahren. Die Grundidee der tVNS war, über einen atraumatischen Applikationsweg die Vagusnervstimulation durchzuführen ohne die theoretisch möglichen operativen Risiken der iVNS (siehe Kapitel 5.1.3.). Darüber hinaus sollte sie kostengünstiger und einfach in der Handhabung sein. Auch eine hohe Therapieadhärenz sollte gegeben sein. Beide Methoden sind explizit patientenkontrollierte Stimulationen, jedoch ohne closed-looped-Funktion.

5.2.1. Transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS)

Die Stimulation des sensiblen Nebenastes R. auricularis n. vagi war die erste Art der tVNS und wird oft als Synonym der transkutanen Vagusnervstimulation (tVNS) betrachtet. Bis heute existieren eine Vielzahl an Publikationen und Pilotstudien zur transkutanen Vagusnervstimulation zu unterschiedlichsten Indikationen. Ein Verfahren zur elektrischen Stimulation in Form der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS) im Bereich des Ramus auricularis Nervi vagi (auricular branch of the vagus nerve, ABVN) wurde erstmals im Jahr 2000 beschrieben [146].

Die initialen Arbeiten in der Zulassungsstudie (CE-Zertifizierung in 2010 zur Therapie der Epilepsie und Depression) beruhen auf dem Nemos System (Fa. Cerbomed, Erlangen, Deutschland) [147]. Die elektrische Stimulation erfolgt im Bereich der Cymba conchae, einem Areal der „Ramsay Hunt zone“, über speziell geformte Oberflächenelektroden. Ausführliche Untersuchungen dokumentieren die Aufzweigungen des Nerven im Bereich der Ohrmuschel [75] [148].

Die Dichte der afferenten sensiblen Fasern des R. auricularis nervi vagi der Concha auricularis zeigen [Abb. 15] und [Tab. 2].

Abb. 15 Relief der Ohrmuschel. Rotes Oval: Cymba conchae=Stimulationsort der taVNS. (Abb.: privat, H. Möbius, 2021).

Tab. 2 Innervation der Ohrmuschel durch den Ramus auricularis Nervi vagi. Nach Peuker und Filler, 2002 [149].
Ohrmuschelregion	Innervation durch den Ramus auricularis nervi vagi in %
Helix – Crus	20
Anthelix	73
Tragus	45
Cymba conchae	100
Cavum conchae	45

Dementsprechend wurde eine bipolare Stimulationselektrode zur nicht-invasiven Reizung im Bereich des externen Ohres/der linken Ohrmuschel entwickelt. An einem externen Stromgenerator handyähnlicher Größe wählen Patienten eine spürbare, aber nicht unangenehme Stromstärke innerhalb definierter Grenzen aus. Es handelt sich um biphasische Impulse (25 Volt, 10 Hz, 0,3ms Puls). Die Stimulusintensität ist meistens 0,8 mA [5] [150]. Stimulationsparameter wie Impulsfrequenz oder Stimulationsintervalle werden je nach Indikation festgelegt. Empfohlen ist eine 4-mal tägliche jeweils einstündige Behandlung.

Die Wirksamkeit der taVNS zur Therapie untersuchte initial eine randomisierte, doppelblind kontrollierte Studie: Die „high-level“-Gruppe (Stimulation Frequenz 25 Hz) zeigte eine signifikante Reduktion der Anfallsfrequenz von 23,4% gegenüber der „low-level“-Gruppe (1 Hz, Anfallszunahme um 2,9%); höhere Patientenzahlen waren nötig zur Prüfung der Wirksamkeit mit höherer statistischer Power [151].

Eine andere Studie zeigt nach 6monatiger Therapie eine Anfallsreduktion bei 38% der Probanden, bei 16% wurde Anfallsfreiheit erreicht. Die Erfolgsraten stiegen mit der Therapiedauer [152].

Elektrophysiologische und bildgebende Studien an gesunden Probanden wiesen nach, dass bei der taVNS vergleichbare neuronale Aktivitätsveränderungen wie bei der iVNS auftreten, z. B. im EEG erkennbare Aktivitätsänderungen von Innervationsgebieten des Nervus vagus [153] oder im Thalamus und im limbischen System [154] [155].

Die Zulassung zur Schmerztherapie (Schmerz und Migräne) erfolgte im Jahr 2012 [156] und zur Therapie von Angststörungen im Jahr 2019 [157].

Schwere Nebenwirkungen wurden bisher nicht berichtet [158] [156] [160] , insbesondere keine kardialen Arrhythmien [161]. Das bekannte Nebenwirkungsspektrum umfasst im Einzelfall: Heiserkeit, Obstipation [162], Nasopharyngitis, Schwindel, Vertigo, Übelkeit, Fatigue, Diarrhoe [163], Hautirritationen, Kopfschmerzen [164] [165].

Basierend auf den Erkenntnissen der iVNS (hinsichtlich möglicher kardialer Nebenwirkungen) wurde die taVNS für das linke Ohr entwickelt. Aktuelle Studien zeigten allerdings am gesunden Probanden auch bei rechtsauriculärer Stimulation keine kardialen Nebenwirkungen [166]. Eine Studie an Patienten mit chronischen Herzfehlern ergab ebenso keine nachteiligen Effekte bei rechtsseitiger oder bilateraler Stimulation [167] [168].

Aktuell ist das System in Deutschland nur kommerziell zu erwerben als niederfrequentes Elektrostimulationsgerät zur Symptomlinderung von sympathovagalem Ungleichgewicht und Migräne. Das Patent vermarktet ein Erlanger Medizinproduktunternehmen (tVNS technologies GmbH). Die Behandlung ist nicht im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen Deutschlands hinterlegt. Sie befindet sich in einem Stellungnahmeverfahren des Gemeinsamen Bundesausschusses: Transkutane Vagusnervstimulation zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie, die für einen epilepsiechirurgischen Eingriff ungeeignet sind oder diesen ablehnen (§ 137e SGB V). Das Verfahren wurde 2017 eröffnet [169].

Aktuell wird das System in Deutschland ausschließlich im Rahmen der Evidenzfindung in Studien genutzt.

Kritisch zu hinterfragen ist die Tatsache, dass vom derzeitigen Anbieter die Therapie entsprechend des Produktkatalogs und Internetpräsenz bei Angststörungen, Asthma, Vorhofflimmern, Autismus, Kognitive Beeinträchtigung, Morbus Crohn, Depression, Epilepsie, Fibromyalgie, Entzündung, Migräne, Parkinson, Prader-Willi-Syndrom, Schlafstörungen, Schlaganfall, Tinnitus empfohlen wird, ohne aber auf ausreichende klinische Evidenzen zu verweisen. Es ist zwingend erforderlich, systematische Studien durchzuführen, um den Wirkmechanismus und die optimalen Stimulationsmodalitäten aufzudecken. Zukünftige systematische Studien mit Standards von Elektroden und Stimulationsparametern und vergleichbaren Protokollen sind erforderlich [170].

5.2.2. Transkutane cervicale Vagusnervstimulation (tcVNS)

Im Rahmen der transkutanen zervikalen Vagusnervstimulation tcVNS werden Stromstöße über dem Bereich des zervikalen Nervenverlaufs entlang des M. sternocleidomastoideus appliziert, angelehnt an den historisch bekannten Therapieansatz von Cornings (siehe auch Kapitel 2). Das System gammaCore Sapphire™ (ElectroCore LLC, Morris Plains, NJ, USA) erzeugt eine elektrische Niederspannungs-Stimulation mit fünf 5000-Hz-Pulsen und einer Wiederholungsfrequenz von 25 Hz. Der maximal mögliche Ausgangsstrom ist 60 mA. Empfohlen sind akute (mit Schmerzbeginn) oder prophylaktische (mehrmals tägliche) Anwendungen von Sekunden- bis Minutendauer (Instruction of Use, GammaCore Sapphire™, ElectroCore LLC, Morris Plains, NJ, USA) [171].

Initial wurde das Verfahren zur Behandlung chronischer Kopfschmerzen untersucht. Als Nebenwirkungen des Verfahrens entstehen während der Nutzung ein unangenehmes Zucken und Schmerzen lokal im Halsbereich. Dieses Stimulationsverfahren besitzt keine CE-Zulassung und ist nur kommerziell erwerbbar. Die tcVNS hat eine FDA-Zulassung für die Behandlung von Migräne und Clusterkopfschmerz [172] [173] und ist vom Hersteller empfohlen zur Behandlung von primären Kopfschmerzen (Clusterkopfschmerz, Migräne und Hemicrania continua) und medikamenteninduzierten Kopfschmerzen bei Erwachsenen.

Vom Hersteller werden folgende Kontraindikationen der Anwendung der tcVNS genannt: vorbestehendes aktives implantiertes Medizinprodukt, wie ein Herzschrittmacher, Hörimplantat oder sonstiges implantiertes elektronisches Gerät, Karotis-Atherosklerose, Zustand nach Zervikalvagotomie.

Als mögliche Risiken und Komplikationen werden aufgeführt: vorübergehende Kehlkopfreizung, Dysphagie, Dyspnoe, Husten, Heiserkeit oder Stimmveränderung, Muskelzuckungen, Unwohlsein oder Schmerzen während der Stimulation, Dysgeusie unter der Behandlung sowie Parästhesien oder Dysästhesien, die über die Behandlungszeit hinaus andauern. Darüber hinaus werden Hautirritation als allergische Reaktion auf das Elektrodengel, eine Steigerung der Kopfschmerzsymptome, Synkopen, Benommenheit oder Schwindel im Produktkatalog genannt (Instruction of Use, GammaCore Sapphire™, ElectroCore LLC, Morris Plains, NJ, USA).

Aktuell ist die transkutane elektrische Stimulation des Nervus vagus Gegenstand der Forschung in den Bereichen der Psychologie, Immunologie, Kardiologie, sowie Schmerz- oder Plastizitätsforschung mit erhofftem Potenzial zur zukünftigen medizinischen Anwendung [174] [175].

Es ist auch hier zwingend erforderlich, systematische Studien durchzuführen, um den Wirkmechanismus und die optimalen Stimulationsmodalitäten aufzudecken. Auf Grund der Vielzahl veröffentlichter Studien zum Thema der transkutanen cervicalen Vagusnervstimulation mit zum Teil unübersichtlichen und nicht vergleichbaren Designs wurden Anfang 2021 die „Minimum Reporting Standards for Research on Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (Version 2020)“ formuliert, um als Leitfaden einheitliche Standards in zukünftigen Studien zu sichern [174].

5.2.3. Perkutane auriculäre VNS (paVNS)

Diese noch junge Form der VNS ist minimal-invasiv und Forschungsthema. Mit 2 bis 3 kleinen Nadelelektroden wird die Haut im Zielgebiet der Cymba conchae penetriert [176] . Mögliche Nebenwirkungen sind Hautirritationen (Dermatitis), örtliche Blutung, Stimulationsschmerz, Schwindel. Ausreichende evidenzbasierte Daten liegen aktuell nicht vor [175]. Aktuell kann noch keine Einschätzung zur Validität und zu therapeutischem Effekt gegeben werden.

Bewertet man die bisher vorliegenden Ergebnisse (s. auch Kapitel 7) der invasiven und transkutanen Vagusnervstimulation, so liegt bisher nur ausreichende Evidenz für die iVNS vor. Die transkutanen Verfahren werden aktuell in Deutschland nur kommerziell vertrieben (taVNS) oder besitzen keine CE-Zulassung (tcVNS, FDA-Zulassung).

6. Patientenselektion/Prädiktoren für das VNS-Ansprechen

Die invasive VNS Therapy ist eine Möglichkeit zur Behandlung von Patienten mit pharmakoresistenten Epilepsien, also Patienten die auf Medikamente alleine nicht ausreichend ansprechen, entsprechend der aktuellen Kriterien der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) und der der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Diese Kriterien sind gekennzeichnet durch 2 erfolglose Therapien mit Antiepileptika mit adäquater Dosierung und Dauer in Mono- und/oder Kombinationstherapie oder fehlender anderer Therapiemöglichkeiten bzw. bei Patienten, die für epilepsiechirurgische Verfahren nicht in Frage kommen oder diese ablehnen.

Bei ca. einem Drittel der Epilepsiepatienten ist eine suffiziente Anfallskontrolle durch Antikonvulsiva nicht zu erreichen [32].

In Europa und weiten Teilen der Welt kann die VNS Therapy altersunabhängig angewendet werden.

Als Stimulationsverfahren wirkt die Vagusnervstimulation in dieser heterogenen Patientengruppe meist palliativ, sie führt nicht zur Heilung der Epilepsie. Nur bei etwa 10% kann eine komplette Anfallsfreiheit erreicht werden [177] [178].

Im Rahmen einer Depressionstherapie kann die VNS Therapy entsprechend der aktuellen AWMF-Leitlinien altersunabhängig bei Patienten mit chronischer oder rezidivierender Depression, die medikamentös therapierefraktär sind oder an einer behandlungsresistenten Major-Depression leiden, eingesetzt werden.

Valide Prädiktoren für ein Ansprechen auf die invasive VNS existieren bisher nicht, dennoch werden in einigen Publikationen, allerdings mit meist kleinen Fallzahlen, individuelle Prädiktoren diskutiert [179] [177] [178] [179] [183]. Mögliche günstige Faktoren sind die Abwesenheit bilateraler interiktaler Aktivität, das Vorliegen einer Malformation der kortikalen Entwicklung, eine frühe Implantation [184] [185] sowie eine verminderte Synchronisation im Oberflächen-EEG [186] [187].

Eine eindeutige Kontraindikation für die iVNS ist ein Zustand nach linksseitiger Vagotomie.

Eine multivariante Analyse zeigte, dass ein höheres Alter bei Epilepsiebeginn (> 12 Jahre) und vorrangig generalisierte Anfallstypen Prädiktoren für das Erreichen einer Anfallsfreiheit waren [197].

7. Therapieergebnisse und Lebensqualität

Hauptziel der initialen Studien war der Nachweis, dass die unter konservativer Therapie refraktären Epilepsien auf diese neue Therapieform der Stimulationsverfahren ansprechen. Hauptaugenmerk galt der Responderrate von Patienten, die eine 50%ige Anfallsreduktion und mehr erreichten. Die komplette Anfallsfreiheit trat auf bei etwa 10% der Patienten, selbst bei Patienten mit schweren komplexen Epilepsieformen. Bereits die 50%ige Anfallsreduktion erhöht die Lebensqualität der betroffenen Patienten deutlich. Durch die selbständige Magnetnutzung werden die Betroffenen in der Ausübung ihrer Souveränität gestärkt [5].

Die Stimulationstherapie mit der invasiven Vagusnervstimulation hat gegenüber den Interventionen im Rahmen einer resektiven Epilepsiechirurgie den großen Vorteil der Reversibilität [34]. Negative Auswirkungen auf die Kognition wie unter antiepileptischer Medikation wurden bisher nicht berichtet [5].

7.1. Vagusnervstimulation bei konservativ therapierefraktärer Epilepsie

iVNS

Vagusnervstimulation wird eingesetzt, um die Häufigkeit epileptischer Anfälle zu reduzieren. In Klasse-I-Studien fand sich eine mittlere Anfallsreduktion um 25–28%, verglichen mit einer Placeborate von 6–15%. Offene Studien berichten über deutlich größere Effekte [188]. Per Definition gilt als Responder auf die Vagusnerv-Stimulationstherapie ein Patient mit einer mindestens 50%igen Reduktion der Anfallsfrequenz. In den Ergebnisbeurteilungen wird auch regelmäßig über eine zusätzliche Reduktion der Anfallschwere berichtet, was Nachfolgendes beinhaltet: Verkürzung der Anfallsdauer, Reduktion von postiktalen Beschwerden, Verlängerung anfallsfreier Perioden bzw. durch die VNS-Therapie die fehlende Ausbildung generalisierter Anfälle bei nur noch fokalem Anfallsmuster.

Die VNS study group publizierte im Jahr 1995 eine randomisierte kontrollierte Studie zur invasiven Vagusnervstimulation bei 114 Patienten. Die unter therapeutischer Stimulation befindliche Gruppe zeigte eine signifikante Reduktion (p=0,02) der Anfallsfrequenz gegenüber ihrer anfänglichen Baseline und gegenüber der Gruppe mit dem nicht therapeutischen Stimulationsansatz. 31% der Patienten mit der therapeutischen Stimulation hatten eine über 50%ige Reduktion der Anfallsfrequenz [189] . Eine ebenfalls signifikante Reduktion der Anfallsfrequenz um 28% bei der therapeutisch stimulierten Gruppe (p=0,04) zeigte Handforth et al. in 1998 bei 198 Patienten mit komplex-fokalen Anfällen [190]. Der Grad der Besserung der Anfallskontrolle durch VNS wurde als vergleichbar mit der Gabe eines zusätzlichen Medikaments eingeschätzt [191] .

Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zur VNS Therapy bei Kindern mit einem Design ähnlich der verblindeten Erwachsenen-Pilotstudien zeigte keine signifikanten Unterschiede in Responderrate und Anfallsschwere zwischen der therapeutischen und subtherapeutisch stimulierten Gruppe [192]. Nach einer anschließenden Nachbeobachtungsdauer von 19 Wochen zählten insgesamt 26% der Patienten zu den Respondern. Es traten jetzt auch Verbesserungen in Bezug auf die Anfallsschwere auf (p<0,001). Auffällig ist der relevante Anteil der Patienten der niedrig stimulierten Kontrollgruppe, der zu den Respondern zählte. Ein möglicher Therapieeffekt auch der niedrigen Stimulationsdosis wird diskutiert [32].

Erste Langzeitdaten der VNS Therapy von 440 Patienten veröffentlichte Morris und Mitarbeiter im Jahr 1999. Eine der wichtigsten Erkenntnisse damals war die Beobachtung eines Langzeiteffekts, d. h. die Effektivität der Therapie nahm mit der Zeit zu. Nach einem Jahr VNS Therapy erreichten 36,8% der Patienten eine Anfallsreduktion von 50%, nach 2 und 3 Jahren waren es 43,2%, respektive 42,4% Reduktion der Anfallsfrequenz [32] [193].

Zusätzlich zur Senkung der Anfallsfrequenz zeigten Tatum et al. die Wirkung der VNS auf die Anfallsdauer und die postiktalen Beschwerden bei 71% der Patienten sowie eine Reduktion der Anzahl verabreichter Antikonvulsiva [194]. Ebenfalls eine Reduktion von Anfallsschwere und postiktalen Beschwerden beschreiben McHugh et al. [195].

In einer Beurteilung der Langzeitwirksamkeit der VNS Therapy zeigten Orosz und Kollegen 2014 in einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren bei 347 Kindern bei 43,8% der Patienten eine≥50%ige Reduktion der Anfallsfrequenz. Ebenso besserten sich Anfallsdauer, Anfallsschwere, postiktale Beeinträchtigung, Lebensqualität und klinischer Gesamteindruck. Darüber hinaus beschrieben Orosz und Kollegen eine signifikante Dosis-Wirkungsbeziehung bei Respondern [196].

In 2015 veröffentlichten Englot et al. [197] Ergebnisse zur Wirksamkeit der VNS mit dem speziellen Fokus auf Anfallsfreiheitsraten und deren Prädiktoren. Daten von 5 554 Patienten aus einem Register wurden analysiert und ein Literaturreview von 78 Studien mit 2 869 Patienten durchgeführt. Responderraten und Anteil der komplett anfallsfreien Patienten stiegen mit der zunehmenden Stimulationsdauer an. Nach 24 bis 48 Monaten gehörten 63% zu den Respondern und 8,2% der Patienten galten als anfallsfrei. Die multivariante Analyse zeigte, dass ein höheres Alter bei Epilepsiebeginn (>12 Jahre) und vorrangig generalisierte Anfallstypen Prädiktoren für das Erreichen einer Anfallsfreiheit waren. Auch im Rahmen der Literaturrecherche zählten 60,1% der Patienten zu den Respondern, 8,0% waren anfallsfrei [32].

Vergleichbare Responderraten konnten Montavont et al. 2007 bei 50 Patienten [198] und Alexopoulus et al. 2006 bei 46 Kindern [199] bei einer Nachbeobachtungszeit von 3 bzw. 2 Jahren zeigen. Ardesch et al. [200] belegten in einer prospektiven Studie über eine Reduktion der durchschnittlichen Anfallsfrequenzen von bis zu 50% nach 6 Jahren. 47% der Untersuchten berichteten über eine Reduktion der Anfallsschwere und der postiktalen Periode.

In einer Auswertung von 51 Patienten durch Hamilton et al. (2018) konnte bei 70% der Patienten ein positiver Benefit durch die herzraten-basierte Anfallserkennung und die closed-loop-Autostimulation nachgewiesen werden [201]. Ergebnisse von Data et al. 2020 bestätigten eine Anfallsreduktion unter Autostimulation bei 28% ihrer Untersuchten [202].

Eine aktuelle Metaanalyse von Dibue et al. 2020 zeigte auch bei dem schweren Epilepsie-Krankheitsbild Lennox-Gastaut-Syndrom eine Responderrate von 54% unter der sicheren und gut tolerierten iVNS-Therapie [203].

In den Kapiteln 5.1.4.1. und 7.3. finden sich ausführliche Darstellungen zur Problematik der iktalen Tachykardie sowie dem T-Wellen-Alternans; eine unter iVNS-Therapie erreichbare reduzierte kardiale Morbidität und Mortalität (SUDEP) [204] erhöht die Lebensqualität und Lebenserwartung. Der Nutzen des VNS Therapy überwiegt somit gegenüber seinen beschriebenen kardialen Risiken [205]. Dagegen führt eine Persistenz epileptischer Anfälle zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität.

Der Status epilepticus ist ein lebensbedrohlicher Notfall, zwischen 24–38% der Fälle verlaufen tödlich. Die Häufigkeit nimmt mit den altersassoziierten kardiorespiratorischen Grunderkrankungen zu [206] [207]. Unter iVNS-Therapie reduziert sich das Risiko für einen Status epilepticus um den Faktor 3, des Weiteren besteht eine 2fache Reduktion für anfallsassoziierte Hospitalisationen [208].

Auch im Falle eines refraktären oder superrefraktären Status epilepticus kann eine akute VNS-Implantation in 74% der Fälle diesen lebensbedrohlichen Zustand durchbrechen [209].

Neben der Beeinflussung der Anfallssituation zeigten sich als Nebeneffekt der Vagusnervstimulation positive Auswirkungen auf die Lebensqualität, Wachheit und Kognition (s. auch Kapitel 7.3.). Ryvlin et al. [210] untersuchten in einem prospektiven, randomisierten Parallel-Gruppen- und Open-Label Design die Effekte der VNS auf die Lebensqualität. Die Lebensqualität der zusätzlich mittels VNS behandelten Gruppe besserte sich signifikant gegenüber einer Vergleichsgruppe, in der nur die Pharmakotherapie optimiert wurde. Es zeigte sich die Überlegenheit der VNS-Gruppe [32] [211].

Die VNS zeigt zudem einen positiven Effekt auf Stimmung, Gedächtnis und Lebensqualität [212] beurteilt mit visuellen Analogskalen (VAS), ohne dass die iVNS kognitive oder systemische Nebenwirkungen wie Müdigkeit, psychomotorische Verlangsamung, Irritationen oder Nervosität verursacht im Gegensatz zu den meisten Antikonvulsiva [213]. Hirnnervenkomplikationen [214] oder Teratogenität [215] sind ebenso wie Veränderungen des kardialen Rhythmus, der pulmonalen Funktion oder gastrointestinalen Motilität sowie Sekretion nicht beschrieben [5]. Studien belegen eine verbesserte kognitive Funktion unter invasiver Vagusnervstimulation [216] sowie eine Reduktion der Ängstlichkeit unter iVNS Therapie. Die Reduktion korrelierte mit der Reduktion der Anfallsfrequenz und könnte als ein möglicher sekundärer psychologischer Vorteil der Therapie angesehen werden [5] [217].

Die Zufriedenheit der Patienten mit einem iVNS ist generell gegeben. Studien belegen, dass jeweils 97, 85 und 72% der Nutzer die Therapie nach einem, 2 bzw. 3 Jahren bei Zufriedenheit mit der iVNS-Therapie fortsetzten. Etwa 75% der Patienten entschieden sich für einen Generatorwechsel nach Batterieerschöpfung [218]. Durch die selbst ausgelöste Stimulation mit Magnetnutzung im Anfall gewinnen die Patienten das Gefühl einer besseren Kontrolle über ihre Anfälle, was dem beschriebenen Phänomen der erlernten Hilfslosigkeit bei Epilepsiepatienten entgegenwirkt [219].

Ebenso bei betreuten Patienten mit erniedrigtem Intelligenzquotienten zeigte sich eine verbesserte Lebensqualität bei verbesserter Aufmerksamkeit, Sprachfähigkeit, Balance sowie besseres Verrichten alltäglicher Aufgaben [220].

Eine weitere Studie [5] zeigte signifikant bei 20% der befragten iVNS-Patienten unter Stimulation eine fröhlichere Stimmung als prätherapeutisch; 5,71% waren gereizter. 8,57% der Patienten beklagten postoperativ eine Verschlechterung des Schlafes; 2,86% schätzten Schlafverbesserungen ein. 17,24% der iVNS-Patienten berichteten unter Stimulationstherapie von besserer Konzentration. Zu berücksichtigen ist jedoch unbedingt die gegebenfalls zeitgleich vorliegende Einnahme von Antidepressiva auf Grund einer komorbiden Depression. 60% der iVNS-Nutzer würden sich erneut für einen iVNS entscheiden und nur 11,43% fühlten sich im Alltag durch den Nervenstimulator eingeschränkt [221].

Carius et al. [222] berichteten bei 24,19% der Patienten über eine verbesserte psychische Stimmung. Einige der Patienten, denen die iVNS keine Reduktion der Anfälle erbrachte, wünschten aufgrund des subjektiv empfundenen positiven Effekts auf ihre Stimmung keine Explantation des IPG [5]. Weitere Studien bestätigten die verbesserte Stimmungslage nach einer Therapiedauer von zum Teil nur 3 Monaten [223] [224] unabhängig von der verbesserten Anfallskontrolle/Responderrate oder von spezifischen Einstellungsparametern.

Basierend auf den standardisierten Tests POMS und QOLIE-89 untersuchten Klinkenberg et al. [225] prospektiv den Effekt der invasiven Vagusnervstimulation auf Stimmung sowie Lebensqualität in Abhängigkeit von der Anfallskontrolle. Stimmung und Lebensqualität zeigten nach sechsmonatiger Therapie signifikante Verbesserungen ebenso wie die Kognition. Auch Scherrmann et al. bestätigten in ihrer Studie bei 56% der Patienten eine subjektiv empfundene Verbesserung der Lebensqualität [226].

Dodrill et al. [227] zeigten in einer doppelblinden randomisierten Studie weniger emotionale und psychische Probleme in der Gruppe mit hohen iVNS-Parametern im Vergleich zu niedriger Stimulation. Es wird ersichtlich, dass der iVNS Stimmungslagen unabhängig von der Anfallskontrolle positiv beeinflusst. Die Lebensqualität des iVNS beim Epilepsiepatienten kann nicht alleine an der Wirkung auf die Anfallssituationen bemessen werden, auch andere Faktoren müssen berücksichtigt werden, die zu einer Verbesserung der Gesamtsituation beitragen könnten [5].

Bernstein et al. [228] sowie Alexopoulos et al. [229] beschrieben eine statistisch signifikante Reduktion in der Anzahl der Notaufnahmenbesuche, Hospitalisationen und Länge der Krankenhausaufenthalte nach iVNS-Implantation. Die durchschnittliche Zeit in der Klinik, die Patienten im Rahmen ihres epileptischen Leidens aufbrachten, war signifikant reduziert (p<0,001). Die iVNS reduziert Hospitalisation.

Eine prospektive Studie von McLachlan et al. [230] analysierte unter Nutzung des QOLIE-89 und des ELDQL, 2 standardisierten Fragenbögen zur Lebensqualität bei Epilepsiepatienten, das Outcome der iVNS-Therapie nach einem Jahr bezüglich Anfallsfrequenz, antiepileptischer Medikation und der Lebensqualität. Bei einer Responderrate von 19% ließ sich bei 43% die Anzahl der antikonvulsiven Medikamente unter Stimulation reduzieren. Signifikante Verbesserungen der Lebensqualität (signifikante Verbesserungen der Aufmerksamkeit/Konzentration, Gedächtnis sowie Sprache) sowie Verbesserung der Anfallsschwere wurden errechnet ohne Korrelation mit der Anfallsfrequenz. 84% der Untersuchten stellten eine subjektiv empfundene Verbesserung ihrer Gesamtsituation unter iVNS-Therapie fest. Im Gegensatz dazu beschrieben Chavel et al. [231] unter Auswertung der QOLIE-89, BAI, BDI-Tests keinen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich der Lebensqualität und der komorbiden Depression bei einer Responderrate von 54%. Letztere zeigten allerdings signifikant weniger Angstsymptome.

Bei Epilepsiepatienten mit der Komorbidität Depression ist die Suizidrate um 22% erhöht. Auswertungen von 636 Patienten zeigten unter iVNS-Therapie eine statistisch signifikante Reduktion der Mortalität, von Suiziden und Suizidversuchen [232].

Die iVNS-Therapie hat eine lebensqualitätsverbessernde sowie gesamtsituationsverbessernde Wirkung auf Patienten mit konservativ therapieresistenter Epilepsie, wobei sie nicht immer eine Optimierung der Anfallssituation bringt. Die Lebensqualität wird unter iVNS auch durch andere Parameter positiv beeinflusst. Cordes et al. zeigten bei nur 30% Anfallsrespondern, dass sich 60% der Untersuchten erneut für die Therapie entscheiden würden. Es scheint wichtig, Patienten, die bezüglich ihrer epileptischen Situation nicht von dem iVNS profitieren, nach Änderungen ihrer Lebensqualität seit Therapiebeginn zu fragen, bevor der IPG aufgrund mangelnden objektiven Effektes explantiert oder deaktiviert wird [5].

tVNS

Die transkutane VNS ermöglicht als nicht-invasives Therapieverfahren unter Umständen interessante Anwendungen, zum Beispiel als Alternative zur invasiven VNS oder als möglicher noninvasiver Schritt zur Prädiktion eines Erfolges einer invasiven VNS. So ließen sich z. B. präoperativ einer iVNS-Implantation Patienten detektieren, die mit Wahrscheinlichkeit Responder auf die Stimulationstherapie darstellen. Zukünftige Studien müssen eine eindeutige Wirksamkeit der transkutanen VNS nachweisen [32] [233].

Initial erfolgte 2012 in einer proof-of-concept Studie der NEMOS (Fa. Cerbomed) transkutane VNS (taVNS) der Nachweis einer Reduktion der Anfallsfrequenz allerdings ohne Erreichen der angestrebten Schwelle von 50%iger Reduktion der Anfallsfrequenz [234].

In einer randomisierten, doppelblind kontrollierten Studie in 2016 wurde die Wirksamkeit der taVNS während einer 20-wöchigen Beobachtungszeit untersucht. Die Anfallsfrequenz nahm signifikant um 34% bei den Patienten in der 25 Hz-high-Level-Gruppe ab [235].

Eine retrospektive Auswertung von Cordes 2019 [5] erkannte ein Drittel der 12 taVNS-Patienten als Responder, 20% wurden anfallsfrei in einem etwa 5jährigen Nachbeobachtungszeitraum. In der Studie von Stefan et al. 2012 zeigte sich in einer deutlich kürzeren 9-Monats-Nachbetrachtung eine Reduktion der durchschnittlichen monatlichen Anfallsfrequenz, ohne dass die 50%-Reduktion erreicht wurde [236] . Diskutiert wird dies als möglicher Hinweis, dass für die VNS-Therapie zur Steigerung des Therapieeffekts eine Langzeitbehandlung zu planen ist [237].

Positive Effekte auf die Kognition konnten Jacobs et al. in einer einfach verblindeten Studie an älteren gesunden Probanden nachweisen mit einer Verbesserung der assoziativen Gedächtnisleistung nach bereits einer Stimulationssitzung [238].

Laut Morris et al. ist die nichtinvasive tVNS mit weniger Nebenwirkungen als die iVNS auffällig, er diskutiert dadurch eine höhere Toleranz des weniger kostenintensiven und einfach handhabbaren Gerätes [239]. Zu bedenken ist aber die reduzierte Therapieadhärenz einer erforderlichen Langzeitbehandlung.

Insgesamt wurde unter der taVNS-Therapie ein Trend zur Anfallsreduktion ersichtlich mit gleichzeitig leichtem Trend zur Reduktion der durchschnittlichen monatlichen Medikamentenanzahl pro Person unter Stimulationstherapie [5].

Während sich in einzelnen Studien die Mehrheit der kognitiven Funktionen und auch die Messwerte des BDIs konstant über die Zeit unter tVNS-Therapie verhielten [240], zeigte sich in anderen eine signifikante Verbesserung von SAS, SDS und Liverpool Seizure Severity Score (LSSS) [241] bzw. Verbesserungen des LSSS, des MADRS und des CGI-S [242]. In diesen Studien zeigen sich unter tVNS neben einer Verbesserung der Anfallssituation auch positive Effekte auf die Anfallsschwere, Stimmungslage, Angststörungen. Es scheint sinnvoll, das Outcome des tVNS neben seinem Effekt auf die Anfallsfrequenzen auch auf die Reduktion der Angst, eine Verbesserung der Stimmung sowie Konzentrationsfähigkeit und v. a. auch das subjektive Gefühl des Patienten einer verbesserten Gesamtsituation die Lebensqualität zu beurteilen [5]. Der taVNS hat unabhängig von seiner Anfallskontrolle positive Effekte auf die Stimmung und auf die Lebensqualität [5] [240] [241].

7.2. Vagusnervstimulation bei chronischer Depression

iVNS

Die Ergebnisse der im Kapitel 7.1. erwähnten Studien zur Lebensqualität zeigen folglich eine Verbesserung der Stimmungslage sowie Lebensqualität unter invasiver Vagusnervstimulation bei Epilepsie unabhängig von dem Einfluss auf die Anfallskontrolle [243] und belegen den antidepressiven Effekt des iVNS. Die Depression ist hinsichtlich ihrer hohen Komorbidität von großer Bedeutung für Gemütszustandsstörungen bei Epilepsiepatienten. Die Vagusnervstimulation wird zur Depressionsbehandlung genutzt und hat sich in Studien als wirksam erwiesen [244]. Gemessen wird das z. B. mit verschiedenen Punkte-Skalen: 24-Punkte-Hamilton Depressions Rating Skala (HDRS24), Montgomery- Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), Geriatrische Depressions-Skala (GDS).

Basierend auf der beobachteten antidepressiven Wirkung der VNS bei Epilepsiepatienten wurden Studien zur Effektivität der VNS bei therapieresistenten Depressionen durchgeführt [38]. In einer 10-wöchigen Scheinstimulation-kontrollierten Studie zeigte sich zunächst kein statistischer Unterschied zwischen der Gruppe der Scheinstimulation und der therapeutischen Stimulation in Bezug auf die 24-Punkte-Hamilton Depressions Rating Skala (HDRS24). In der Open-Label Extensionsstudie über ein Jahr (n=205) wurden signifikante Besserungen des HDRS 24-Punktwertes erkennbar [245]. 2005 erfolgte so die FDA-Zulassung des VNS zur Behandlung der therapierefraktären Depression.

Aaronson et al. untersuchten im Rahmen einer prospektiven nicht randomisierten Studie insgesamt 795 Patienten mit medikamentös therapierefraktärer Depression über einen 5-Jahres-Zeitraum. Bezugnehmend auf die Montgomery- Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) zeigte die VNS-Therapie eine Responserate von 67,7% und eine signifikant hohe Remissionsrate.

Die iVNS hat Wirkung auf Affekt und Kognition [32]. Sackeim et al. [246] beobachteten kognitive Verbesserungen bei nichtepileptischen depressiven Patienten unter iVNS-Therapie.

Eine verbesserte Tages-Wachsamkeit unter VNS wird durch eine verbesserte retikuläre aktivierende Systemfunktion vermutet, obwohl dieser Mechanismus durch invasive Vagusnervstimulation unklar ist [72].

Patienten mit Depression zeigen eine gestörte Balance des autonomen Nervensystems mit erhöhtem Sympathikotonus, woraus physiologische Stressreaktionen mit Hypertonus, Tachykardie etc. resultieren. Sie besitzen ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien und plötzlichen Herztod [247] [248]. Depressionen, akuter Stress und Wut könnten Angina pectoris und Herzinfarkt auslösen [249]. Entsprechend des KORA-Herzinfarkt-Registers ist die Depression nach Rauchen und Diabetes neben der Hypertonie der drittgrößte Risikofaktor für einen Herzinfarkt [250]. Bei gleichzeitiger Depressivität haben Adipöse dafür ein dreifach erhöhtes Risiko. Bei einer Response der VNS-Therapie reduziert sich die kardiale Morbidität und Mortalität.

Die bereits unter 7.1. beschriebene erhöhte Suizidrate bei Depressiven führt unter VNS Therapy zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Mortalität, zur Reduktion von Suiziden und Suizidversuchen [251].

tVNS

Auch für die transkutane VNS werden antidepressive Effekte beschrieben. Hein et al. [252] beschrieben erstmalig in einer randomisierten kontrollierten Pilotstudie antidepressive Effekte der transkutanen aurikulären VNS. Kraus et al. [253] wiesen bei 22 gesunden Probanden mittels funktioneller MRT unter transkutaner VNS eine Abnahme des BOLD-Singals (blood oxygenation level dependent-Signal-Aktivitäten) im limbischen System und in temporalen Hirnregionen nach, erhöhte BOLD -Signale in der Insel, dem präcentralen Gyrus beidseits sowie dem rechten Thalamus. Psychometrische Tests zeigten eine signifikante Besserung des Wohlbefindens nach der Stimulation. Weitere Studien [254] [255] wiesen ebenfalls deutliche antidepressive Effekte der transaurikulären VNS nach, einzelne Patienten erreichten eine Remission [32]. Positive Effekte auf die Kognition werden für die transkutane VNS mit Verbesserung der assoziativen Gedächtnisleistung nach nur einer Stimulationssitzung beschrieben [256].

7.3. Weitere Therapiewirkungen – zukünftige Indikationen?

Epilepsiepatienten besitzen nachgewiesen ein signifikant erhöhtes Risiko für Bluthochdruck, Depressionen, Schlaganfall, gastrointestinale Störungen und Sturzverletzungen [257]. Die Auswertung der zahlreichen Studien zur VNS Therapy aus den letzten 2 Jahrzehnten zeigten vielfältige positive Effekte auf weitere Erkrankungen, so dass sich gegebenfalls zusätzliche Therapieindikationen erwarten lassen [258].

Kardiologie

In Kapitel 5.1.4.1. ist ausführlich das Auftreten der iktalen Tachykardie bei Patienten mit Epilepsie beschrieben, die Prävalenz liegt bei 82%. Durch die Integration der Cardiac-Based-Seizure-Detection (CBSD) in den implantierbaren Vagusnervstimulator reduzieren sich nicht nur generalisierte tonisch-klonische Anfälle, es verkürzt sich gleichzeitig die Dauer der iktalen Tachykardie. Dies bedeutet ein reduziertes kardiales Risiko und damit eine signifikante Reduktion des SUDEP-Risikos.

Eine Epilepsie kann zusätzlich schwerste EKG-Abnormalitäten und Herzrythmusstörungen mit signifikant erhöhtem Risiko für plötzlichen Herztod (SCD) verursachen. Ein kritischer Parameter ist dabei die T-Wellen-Alternans (TWA). Das geschätzte Risiko für lebensbedrohliche Arrhythmien durch TWA wurde in Studien an 7000 Patienten mit einer Vielzahl von Herzerkrankungen bestätigt [259]. Patienten nach Myokardinfarkt mit stabiler koronarer Herzelektrizität zeigten nach einem Jahr niedrige TWA-Werte (21,1 μV), was auf eine günstige Wiederherstellung von Herzsubstrat und Physiologie deutet [260]. Der TWA-Grenzwert wurde bei 47 μV festgelegt. Patienten mit TWA-Werten über diesem Grenzwert zeigten eine 4- bis 7-fach höhere Wahrscheinlichkeit lebensbedrohliche Arrhythmien zu erleiden [258]. Vor einer VNS Therapy zeigten 82% der dahingehend untersuchten Patienten einen TWA-Wert über dem 47 μV-Grenzwert. Durch die VNS Therapy reduzierte sich der TWA-Wert bei 70% der Patienten auf ein Niveau von 21 µV und somit die anfallsassoziierten kardialen Dysfunktionen [261] [262]. Libbius und Mitarbeiter beschreiben eine mehr als 73%ige Reduktion ventraler Tachykardien. Zudem ist dieser Effekt dosisabhängig und korreliert stark mit der verwendeten VNS Therapy-Stromintensität [263].

Bereits im Kapitel 7.2. ist entsprechend des KORA-Herzinfarkt-Registers die Bedeutung einer Depression als der drittgrößte Risikofaktor für einen Herzinfarkt beschrieben. Bei einer Response der VNS-Therapie reduziert sich die kardiale Morbidität und Mortalität.

Im Jahr 2015 erhielt die Vagusnervstimulation in Europa die Genehmigung zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz (CHF). In einer Studie mit 60 herzinsuffizienten Patienten konnte eine signifikante Verbesserung einiger Herzparameter gezeigt werden [264]. Aktuell finden in Deutschland fortfolgende Untersuchungen und Auswertungen statt im Rahmen des VITARIA Registers: Prospektive Beobachtung der Therapie der symptomatischen Herzinsuffizienz mit dem Vagusnerv-Stimulationsverfahren, angemeldet im DRKS (Deutsches Register Klinischer Studien) [265].

Schmerztherapie

Zu den häufigen Schmerzerkrankungen zählen Kopf- und Gesichtsschmerzen. Die Therapie ist medikamentös und nicht-medikamentös. Bei schwierig zu diagnostizierenden und zu therapierenden Kopf- und Gesichtsschmerzen führt eine multimodale Schmerztherapie weiter [266] [267].

Bereits in den Anfangsjahren der VNS-Therapy konnte im Jahr 2000 nachgewiesen werden, dass die Vagusnervstimulation effektiv beim Menschen Schmerz reduzieren kann [268]. Busch et al. fanden in ihrer Studie eine geringere mechanische Schmerzempfindlichkeit unter tVNS [269]. Im Jahr 2012 erhielt die transkutane Vagusstimulation (tVNS) zum Einsatz im Bereich der Ohrmuschel (Ramus auricularis) in Europa eine Zulassung zur Schmerztherapie [270]. Epilepsiepatienten mit der Komorbidität Migräne zeigten unter tVNS-Therapie reduzierte Migränesymptome [271] [269] [273].

In den aktuellen AWMF-Leitlinien (Stand September 2021) findet die VNS in folgenden Dokumenten Erwähnung:

Einsatz neuromodulierender Verfahren bei primären Kopfschmerzen (S1, Registriernummer 062–008, Stand 2011, derzeit in Überarbeitung und angemeldet zur Fertigstellung 31.08.2021)
Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne (S1, Registriernummer 030–057, Stand 31.08.2018): Die Wirksamkeit nicht medikamentöser Verfahren wurde in der Therapie von akuten Migräneattacken nicht ausreichend untersucht. Die transdermale Stimulation des N. vagus (taVNS) hat bei Cluster-Kopfschmerz in einer doppelblinden Studie einen Effekt nachgewiesen [274]. In einer Pilotstudie war die Methode zur Behandlung akuter Migräneattacken wirksam [275] [276]. Hier fehlen weitere Studien, die die Wirksamkeit bestätigen und den Langzeitverlauf untersuchen. Das in bisherigen Studien zur Anwendung gebrachte Stimulationsgerät steht in Deutschland derzeit nicht zur Verfügung.
Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen (S1, Registriernummer 030–036, Stand 2015, derzeit in Überarbeitung): In einem aktuellen Migräne-Update wird auf Grund der aktuellen Studienlage postuliert: Die Stimulation des N. vagus (tVNS) kann bei Patienten in der Migräneprophylaxe erfolgreich sein. Sie ist derzeit jedoch nicht als sicher wirksam zu bewerten [277]. In Einzelfällen stellt sie eine sinnvolle Ergänzung im Therapieregime dar [278] [276] [280].

Aktuell (Stand September 2021) sind am Deutschen Register für Studien (DRKS) 3 Forschungsvorhaben registriert zur Therapie von Schmerzsyndromen und der chronische Migräne [281].

Gastroenterologie

Gastrointestinale Erkrankungen wie das Reizdarm-Syndrom und gastrointestinale Blutungen sind beim Epilepsiepatienten häufiger als in einer gesunden Kontrollgruppe. Der Hazard Ratio für gastrointestinale Blutungen beträgt bei Patienten mit generalisierter Epilepsie 3,50 (95% CI, 2,59–4,72). Das Reizdarm-Syndrom liegt bei Epilepsiepatienten in 16% vor gegenüber der gesunden Kontrollgruppe mit 3% (p=0,04) [282] [283]. Mit VNS-Therapie und Reduktion der Anfälle ist eine Reduktion dieser Symptome zu erwarten. In einer kleinen Studie von Patienten mit Mb. Crohn zeigte sich nach 6 Monaten iVNS-Therapie eine klinische und endoskopische Remission [284] [285].

Rheumatoide Arthritis

Verschiedene beobachtete Nebeneffekte der iVNS-Therapie lassen sich erklären über den vagalen antiinflammatorischen Kreislauf [284]. Epilepsiepatienten mit comorbider Rheumatoidarthritis zeigten unter iVNS-Therapie eine Reduktion von proinflammatorischen Zytokinen (TNF, IL-1β, and IL-6) und eine Besserung der Rheumatoidarthritis. Diese Ergebnisse lassen erkennen, dass die iVNS-Therapie über immunmodulatorische Ansätze des autonomen Nervensystems entzündungshemmend wirkt [286].

Kognition bei Morbus Alzheimer

Neben der schon beschriebenen antidepressiven Wirkung der VNS Therapy bei Epilepsiepatienten [287] bestehen auch mögliche Wirkungen auf die Kognition von Alzheimerpatienten. Hier zeigen sich Hinweise für eine positive Wirkung der VNS Therapy auf die kognitiven Leistungen [288] [286] [290], diese werden jedoch kontrovers diskutiert [291].

Tinnitus

Zahlreiche Studien untersuchten die Therapieeffekte der VNS auf den Tinnitus. Die aktuelle AWMF-Leitlinie Chronischer Tinnitus (S3, Registriernummer 017–064 Stand 15.09.2021) gibt folgende evidenzbasierte Empfehlung: „ … auf eine transkutane oder invasive Vagusnervstimulation allein oder in Verbindung mit akustischer Stimulation sollte bei chronischem Tinnitus verzichtet werden. Eine transkutane Vagusnervstimulation wie auch die invasive, cervical implantierte ist sicher anzuwenden, Evidenz für eine Wirksamkeit bei chronischem Tinnitus liegt jedoch nicht vor“.

8. Gesundheitsökonomie: Kosten-Nutzen-Übersicht

Aus gesundheitsökonomischer Sicht ist die Erfassung, Aufarbeitung und Evaluation allgemeiner und krankheitsspezifischer Kosten auch für die neuromodulatorische Therapie erforderlich [292]. Zur Kostenerfassung gesundheitsökonomischer Analysen wird die Cost-of-illness-Methode (COI) verwendet, die zwischen direkten (ambulante und stationäre medizinische Versorgung, Behandlungen, Diagnostik, Therapien, Kur-/Rehabilitationsaufenthalte, Transportleistungen, Heil-/Hilfsmittel, Medikamente, Hilfs- und Pflegedienste), indirekten (Arbeitszeitreduktion, Fehltage, Frühberentung, Arbeitslosigkeit, vorzeitige Mortalität) und intangiblen (Schlafstörungen, kognitive Defizite, Depression, soziale Isolation) krankheitsspezifischen Kosten unterscheidet [293].

Hohe direkte Kosten fallen im Rahmen der Erstdiagnose einer Epilepsie, aber auch beim therapierefraktären Verlauf und beim Status epilepticus an. Als chronische Erkrankungen verursachen Epilepsien hohe Kosten mit meist langjährigem Verlauf, aufwendiger Diagnostik und der Notwendigkeit einer dauerhaften medikamentösen Therapie. Laut Statistischem Bundesamt in Deutschland summierten sich die epilepsiespezifischen Krankheitskosten im Jahr 2016 auf 17,8 Mrd. €, entsprechend 0,5% der jährlichen Gesundheitsausgaben. Speziell im Rahmen der Erstdiagnose einer Epilepsie entstehen aufgrund der ausführlichen initialen Diagnostik hohe Kosten, die in den Folgejahren kontinuierlich sinken. In Deutschland sind etwa 14% der krankheitsspezifischen Kosten auf neu diagnostizierte Epilepsien zurückzuführen [294] [297].

Für die VNS Therapy konnte eine mittel- bis langfristige Kosteneffektivität nachgewiesen werden. Eine Studie aus den USA kalkulierte die Reduktion der jährlichen Behandlungskosten nach VNS-Implantation auf 2742 € im Vergleich zu einer rein konservativen Therapie. Bei den im Vergleich zur heutigen reduzierten DRG-Erlössituation höheren Implantationskosten vor 10 Jahren zeigte sich bereits damals (2010/11) bei isolierter Betrachtung der direkten epilepsiespezifischen Kosten eine Kosteneffektivität nach elf Jahren [295]. Unter Berücksichtigung indirekter und intangibler Kosten ist laut Forbes, 2008 [296] von einer früheren Rentabilität auszugehen, seine Studie belegte eine Kostenreduktion von 5270 € pro Lebensqualität-adjustiertem Lebensjahr.

Zu einer Kosteneffektivität von transkutaner VNS bei therapierefraktärer Epilepsie kann aufgrund der begrenzten Datenlage aktuell keine eindeutige Aussage gemacht werden [297].

9. Invasive Vagusnervstimulation aus interdisziplinärer Sicht – Besonderheiten

9.1. Magnetresonanztherapie (MRT)

Die aktuellen VNS Therapy Systeme gelten gemäß Zulassung als bedingt MRT-tauglich. Das bedeutet, dass unter Einhaltung definierter Konditionen die Verwendung von 1,5 T und 3 T MRT-Scannern möglich ist. Besonderes Augenmerk ist dabei auf die verwendeten Radiofrequenz-Spulen zu legen. Wie in [Abb. 16] dargestellt, ist bei manchen VNS Therapy Modellen (Gruppe A) die Verwendung einer Körperspule als Sende-Einheit (Tx) in Verbindung mit einer lokalen Empfangsspule (Rx) möglich. Ältere Modelle (Gruppe B) dürfen nur mit einer speziellen Sende- und Empfangs-Kopfspule (Rx/Tx) verwendet werden, was die Einsatzmöglichkeiten deutlich einschränkt. Vorraussetzung bei beiden Gruppen ist, dass das VNS Therapy System regelgerecht, laut Herstellerangaben, implantiert wurde (im oberen linken Thoraxbereich, subklavikulär bzw. über der 4. Rippe).

Abb. 16 MRT-Richtlinie. Zeichnung H. Möbius, 2021 nach LivaNova, MRI with the VNS Therapy System, Guidelines, Aug. 2020. Weitere Spezifikationen sind dem LivaNova VNS Therapy Ärzte Manual, 2020 zu entnehmen.

In Vorbereitung eines MRT erfolgt vom betreuenden Zentrum das Auslesen des Generators und damit die Versicherung, dass dieser prä-MRT regelgerecht funktioniert (kein Kabelbruch). Während des MRT-Scans sollte das VNS-System ausgeschaltet sein (Stimulationsströme auf 0 mA). Bei eventuellen lokalen Schmerzen, unangenehmen Beschwerden oder Hitzegefühl muss die Untersuchung umgehend unterbrochen werden. Der VNS Therapy Patientenmagnet ist nicht MRT-sicher und darf unter keinen Umständen mit in den Untersuchungsraum gebracht werden [35].

Seit der Zulassung der VNS Therapy wurden eine Vielzahl an Studien publiziert, welche die Verträglichkeit und Sicherheit für die Patienten mit implantiertem VNS Therapy System belegen. In 2 Review-Artikeln werden die Erkenntnisse der letzten 2 Dekaden umfassend dargestellt [297] [298].

9.2. Sonstige Warnhinweise

Die Sicherheit und/oder Wirksamkeit der VNS Therapy sind entsprechend den Sicherheitsinformationen des Herstellers nicht erwiesen bei Patienten mit vorbekanntem Zustand nach therapeutischer Gehirnchirurgie beziehungsweise Gehirnverletzungen, Dysautonomien, bei obstruktiven Lungenerkrankungen einschließlich Kurzatmigkeit und Asthma bronchiale, Ulcus ventriculi und duodeni, vasovagalen Synkopen, kardialer Arrhythmie sowie bei progressiven neurologischen Erkrankungen oder bei bestehender Heiserkeit. Auch zeitgleich andere Formen der Hirnstimulation sind unzulässig [35].

Das gleichzeitige Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder kardialen Defibrillators stellt keine Kontraindikation für die VNS Therapy dar. Die verschiedenen Aggregate sollten jedoch einen vorgeschriebenen Mindestabstand zueinander haben und die Elektrodenkabel beider Systeme sollten sich nicht überkreuzen. Eine Programmierung der verschiedenen Aggregate sollte zudem zeitlich getrennt voneinander erfolgen. Die Aktivierung der Herzraten-basierten-Anfalls-Erkennung (CBSD) wird jedoch nicht empfohlen, da die technischen Signale der Schrittmacher vom CBSD Algorithmus fehlinterpretiert werden könnten und folglich eine fehlerhafte Autostimulation errechnet werden würde.

Auch bei vorbestehender Therapie mit Betablockern sollte zunächst interdisziplinär mit dem Kardiologen eine Nutzen-Risiko-Evaluation erfolgen.

Für Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSAS) ist beschrieben, dass unter VNS-Therapie eine Verstärkung der OSAS-Symptomatik beobachtet wurde. Bei VNS-Implantation in dieser Patientengruppe sollte die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem schlafmedizinischen Zentrum gewährleistet sein. Zu diskutieren ist hier die Nutzung der Tag-Nacht-Programmierung (Modell SenTiva, LivaNova Deutschland GmbH, München) oder das nächtliche Auflegen des Magneten über dem iVNS, um die Stimulationstherapie zu unterbrechen.

Bei Patienten mit implantierten VNS bestehen gegebenfalls Therapieeinschränkungen für eine erforderliche Strahlentherapie (Behandlung mit Strahlung, Kobaltgeräten und Linearbeschleunigern) im VNS-Implantationsbereich. Diese Therapien könnten zu einer Beschädigung des VNS-Generators führen. Es wurde bisher jedoch nicht systematisch untersucht, welche Wirkung diese Strahlung auf den IPG hat [291].

Kontraindiziert ist bei Patienten mit implantiertem VNS-System die Anwendung von kurzwelliger Diathermie, Mikrowellen-Diathermie und therapeutischer Ultraschall-Diathermie. Für die Nutzung diagnostischen Ultraschalls und Röntgenuntersuchungen gibt es keine Einschränkungen. Bei einer Mammographie ist möglicherweise eine besondere Position einzunehmen [291].

Auf Verwendung monopolarer Koagulation über dem Implantationsgebiet ist im Rahmen von chirurgischen Interventionen zu verzichten.

Während einer Schwangerschaft kann die VNS fortgesetzt werden [299], laut Sicherheitshinweis des Herstellers ist die Wirkung und Sicherheit bei Schwangeren jedoch nicht erwiesen [291].

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden sollte je nach Genese bedacht werden, dass die aktive Stimulation zu Verstärkung der Schluckbeschwerden führen kann, unter Umständen auch zu Aspiration führen könnte. Die Verwendung des Magneten zur vorübergehenden Unterbrechung der Stimulation während des Essens kann dann das Aspirationsrisiko mindern [300].

References

Literatur
1 Jacoby A, Snape D, Baker G. Epilepsy and social identity. The stigma of a chronic neurological disorder. The Lancet Neurology 2005; 4: 171-178
2 Pohlmann-Eden B, Beghi E, Camfield C, Camfield P. The first seizure and its management in adults and children. In BMJ (Clinical research ed.) 2006; 332: 339-342
3 Hauser WA. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children. Epilepsia 1994; 35: 1-6
4 Fisher R, Cross JH, D’Souza C, French JA, Haut SR, Higurashi N. et al. Instruction manual for the ILAE 2017 operational classification of seizure types. Epilepsia 2017; 58: 531-542
5 Cordes N. Invasive vs. transkutane Vagusnervstimulation: Ein Vergleich beider Stimulationsarten hinsichtlich Effizienz sowie lebensqualitativer Aspekte bei therapierefraktärer Epilepsie- Untersuchungen durch das Epilepsiezentrum Marburg. Dissertation Marburg 2019 http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0434/pdf/dnc.pdf
6 Schneider F. et al. S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie, Unipolare Depression, Kurzfassung, 2 Aufl. 2017, Version 1 AWMF-Register-Nr.: nvl-005
7 Bijl RV, Ravelli A, van Zessen G. Prevalence of psychiatric disorder in the general population: results of The Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998; 33: 587-595
8 Ebmeier KP, Donaghey C, Steele JD. Recent developments and current controversies in depression. Lancet 2006; 367: 153-167
9 Schneider F. et al. S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie, Unipolare Depression, Kurzfassung, 2 Aufl. 2017, Version 1 AWMF-Register-Nr.: nvl-005
10 Elger CE, Berkenfeld R. et al. S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. 2017. Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 24.08.2021) AWMF-Register-Nr.: 030-041
11 Panebianco M, Zavanone C, Dupont S, Restivo DA, Pavone A. Vagus nerve stimulation therapy in partial epilepsy. A review. Acta neurologica Belgica 2016; 116: 241-248
12 Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT. et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-1077
13 Yuen AWC, Sander JW. Can natural ways to stimulate the vagus nerve improve seizure control?. Epilepsy & behavior: E&B 2017; 67: 105-110
14 Zanchetti A, Wang SC, Moruzzi G. The effect of vagal afferent stimulation on the EEG pattern of the cat. Electroencephalography and clinical neurophysiology 1952; 4: 357-361
15 Chase MH, Nakamura Y, Clemente CD, Sterman MB. Afferent vagal stimulation: neurographic correlates of induced EEG synchronization and desynchronization. Brain Research. Elsevier; 1967. 5. 236-249
16 Lockard JS, Congdon WC, DuCharme LL. Feasibility and Safety of Vagal Stimulation In Monkey Model. Epilepsia 1990; 31: 20-26
17 Woodbury DM, Woodbury JW. Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats. Epilepsia 1990; 31: 7-19
18 McLachlan RS. Suppression of interictal spikes and seizures by stimulation of the vagus nerve. Epilepsia 1993; 34: 918-923
19 Fernandez-Guardiola A, Martinez A, Valdes-Cruz A. Vagus nerve prolonged stimulation in cats: effects on epileptogenesis (amygdala electrical kindling): behavioral and electrographic changes. Epilepsia 1999; 40: 822-829
20 Zabara J. Inhibition of experimental seizures in canines by repetitive vagal stimulation. Epilepsia. 1992; 33: 1005-1012
21 Penry JK, Dean IC. Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans: Preliminary results [abstract]. Epilepsy 1990; 31: 40-43
22 Rutecki P. Anatomical, physiological and theoretical basis for the antiepileptic effect of vagus nerve stimulation. Epilepsia. 1990; 31: 1-6
23 Uthman BM, Wilder BJ, Penry JK, Dean C, Ramsay RE, Reid S. et al. Treatment of epilepsy by stimulation of the vagus nerve. Neurology 1993; 43: 1338-1345
24 Morris GL, Mueller WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01–E05. Neurology 1999; 53: 1731-1735
25 Elger G. et al. Vagus nerve stimulation is associated with mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy Res 2000; 42: 203-210
26 Sackeim HA. et al. Vagus Nerve Stimulation (VNS™) for Treatment-Resistant Depression: Efficacy, Side Effects, and Predictors of Outcome. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 713-728
27 Rush AJ. et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry 2005; 58: 347-354
28 Bajboui M, Merkl A. et al. Two-Year Outcome of Vagus Nerve Stimulation inTreatment-Resistant Depression. Journal of Clinical Psychopharmacology 2010; 30: 273-281
29 Aaronson ST, Sears P, Ruvuna F. et al. A 5-Year Observational Study of Patients With Treatment-Resistant Depression Treated With Vagus Nerve Stimulation or Treatment as Usual: Comparison of Response, Remission, and Suicidality. American Journal of Psychiatry 2017; 174: 640-648
30 Feldman RL, Dunner DL, Muller JS, Stone DA. Medicare patient experience with vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression. J Med Econ 2013; 16: 62-74
31 Panebianco M, Zavanone C, Dupont S, Restivo DA, Pavone A. Vagus nerve stimulation therapy in partial epilepsy. A review. In: Acta neurologica Belgica 2016; 116: 241-248
32 Yuen AWC, Sander JW. Can natural ways to stimulate the vagus nerve improve seizure control?. In: Epilepsy & behavior: E&B 2017; 67: 105-110
33 Premchand RK, Sharma K, Mittal S, Monteiro R, Dixit S, Libbus I. et al. Autonomic regulation therapy via left or right cervical vagus nerve stimulation in patients with chronic heart failure. Results of the ANTHEM-HF trial. Journal of cardiac failure 2014; 20: 808-816
34 Amar AP. Vagus nerve stimulation for the treatment of intractable epilepsy. In: Expert review of neurotherapeutics 2007; 7: 1763-1773
35 PLC LivaNova, London, UK VNS Therapy System Epilepsy, Physician’s Manual (OUS), August 2020
36 Howland RH. New developments with vagus nerve stimulation therapy. Journal of psychosocial nursing and mental health services 2014; 52: 11-14
37 Bertolini R, Leutert G. Systematische Anatomie des Menschen. Verlag Volk und Gesundheit 1987; 3: 431-435
38 Hirsch M, Reinacher P, Schulze-Bonhage A. Vagusnervstimulation in der Behandlung von Epilepsiepatienten. Aktuelle Neurologie 2016; 43: 501-510
39 Pavlov VA, Tracey KJ. The vagus nerve and the inflammatory reflex – linking immunity and metabolism. Nat. Rev. Endocrinol 2012; 8: 743-754
40 Camara R, Griessenauer CJ. Anatomy of the Vagus Nerve. Nerves and Nerve Injuries 2015; 1: 385-397
41 Thompson N, Mastitskaya S, Holder D. Avoiding off-target effects in electrical stimulation of the cervical vagus nerve: neuroanatomical tracing techniques to study fascicular anatomy of the vagus nerve. Journal of Neuroscience Methods 2019; 325: 108325
42 Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. J Physiol 2016; 594: 5781-5790
43 Standring S et al. Gray´s Anatomy. The Anatomical Basis of Clinical Practice. 42. Ed. Elsevier Limited, 2021
44 Oliveira THF, Francisco AN, Demartini Z, Stebel SL. The role of vagus nerve stimulation in refractory epilepsy. Arquivos de neuro-psiquiatria 2017; 75: 657-666
45 Ekmekci H, Kaptan H. Vagus Nerve Stimulation. Open access Macedonian journal of medical sciences 2017; 5: 391-394
46 Camara R, Griessenauer CJ. Chapter 27 - Anatomy of the Vagus Nerve. Nerves and Nerve Injuries. Elsevier Ltd; 2015. Vol. 1. 385-397
47 Shiozawa P. Vagus nerve stimulation in neuropsychiatry. Targeting anatomy-based stimulation sites. Epilepsy & behavior: E&B 2015; 51: 18
48 Verlinden TJM, Rijkers K, Hoogland G, Herrler A. Morphology of the human cervical vagus nerve: implications for vagus nerve stimulation treatment. Acta Neurol. Scand 2016; 133: 173-182
49 Beckett EAH, Sanders KM, Ward SM. Inhibitory responses mediated by vagal nerve stimulation are diminished in stomachs of mice with reduced intramuscular interstitial cells of Cajal. Sci Rep 2017; 7: 44759
50 Shiozawa P. Vagus nerve stimulation in neuropsychiatry. Targeting anatomy-based stimulation sites. Epilepsy & behavior : E&B 2015; 51: 18
51 Gasser HS, Grundfest H. Axon diameters in relation to the spike dimensions and the conduction velocity in mammalian A fibers. Am J Physiol 1939; 127: 393-414
52 Krahl SE, Senanayake SS, Handforth A. Destruction of peripheral C-fibers does not alter subsequent vagus nerve stimulation-induced seizure suppression in rats. Epilepsia 2001; 42: 586-589
53 Penry JK, Dean IC. Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans: Preliminary results [abstract]. Epilepsy 1990; 31: 40-43
54 Bailey P, Bremer F. A sensory cortical representation of the vagus nerve (with a note on the effects of low blood pressure on the cortical electrograms). J Neurophysiol 1938; 1: 405-412
55 MacLean PD. The Triune Brain in Evolution: Role in Paleocerebral Functions. New York: Plenum Press; 1990.
56 Dell P, Olson R. Projections ‘secondaires’ mesencephaliques, diencephaliques et amygdaliennes des afferences viscerales vagales. C R Soc Biol 1951; 145: 1088-1091
57 Zabara J. Peripheral control of hypersynchronous discharge in epilepsy. Electroencephalogr Neu-rophysiol 1985; 61: 162
58 Hermanowicz N. Chapter 13 – cranial nerves IX (glossopharyngeal) and X (vagus). Textbook of clinical neurology 2007; 217-229
59 Monkhouse S. 15 - The vagus nerve (X). Cambridge University Press; 2006: 86-91
60 Camara R, Griessenauer CJ. Anatomy of the Vagus Nerve. Nerves and Nerve Injuries 2015; 1
61 Gilman S, Chervin RD, Koeppe RA, Consens FB, Little R, Junck L. Heumann. Obstructive sleep apnea is related to a thalamic cholinergic deficit in MSA. Neurology 2003; 61: 35-39 Neurology 2003; 61: 35–39
62 Hachem LD, Wong SM, Ibrahim GM. The vagus afferent network: emerging role in translational connectomics. Neurosurg Focus 2018; 45: 1-8
63 George MS, Sackeim HA. et al. Vagus nerve stimulation: A new tool for brain research and therapy. Biol Psychiatry 2000; 47: 287-295
64 George MS, Sackeim HA. et al. Vagus nerve stimulation. A potential therapy for resistant depression?. Psych Clin North Am 2000; 23: 757-783
65 Rush AJ, Linden M, Zobel A. Vagus Nerve Stimulation. A Potential Therapy for Chronic/Recurrent Depression?. Fortschritte der Neurologie • Psychiatrie 2002; 70: 297-302
66 Van Bockstaele EJ, Peoples J. et al. Anatomic basis for differential regulation of the rostrolateral pen-locus coeruleus region by limbic afferents. Biol Psychiatry 1999; 46: 1352-1363
67 Ricardo JA, Koh ET. Anatomical evidence of direct projections from the nucleus of the solitary tract to the hypothalamus, amygdala, and other forebrain structures. Brain Res 1978; 152: 1-10
68 Otterson OP. Afferent connection to the amygdaloin complex of the rat with some observations in the cat. III. Afferents from lower brainstem. J Comp Neurol 1981; 202: 335
69 Zardetto-Smith AM, Gray TS. Organization of peptidergic and catecholaminergic efferents from the nucleus of the solitary tract to the rat amygdala. Brain Res Bull 1990; 25: 875
70 Van der Kooy D, Koda LY, McGinty JF, Gerfen CR, Bloom FE. The organization of projections from the cortex, amygdala, and hypothalamus to the nucleus of the solitary tract in the rat. J Comp Neurol 1984; 224: 1-20
71 Krahl SE, Clark KB, Smith DC, Browning RA. Locus coeruleus lesions suppress the seizure attenuating effects of vagus nerve stimulation. Epilepsia 1998; 39: 709-714
72 Henry TR. Therapeutic mechanisms of vagus nerve stimulation. In: Neurology 2002; 59: 3-14
73 Ng GA, Brack KE, Coote JH. Effects of direct sympathetic and vagus nerve stimulation on the physiology of the whole heart – a novel model of isolated langendorff perfused rabbit heart with intact dual autonomic innervation. Exp. Physiol 2001; 86: 319-329
74 Yoo PB, Liu H, Hincapie JG, Ruble SB, Hamann JJ, Grill WM. Modulation of heart rate by temporally patterned vagus nerve stimulation in the anesthetized dog. Physiol. Rep 2016; 4: 12689
75 Tekdemir I, Aslan A, Elhan A. A clinico-anatomic study of the auricular branch of the vagus nerve and Arnold’s ear-cough reflex. Surg Radiol Anat 1998; 20: 253-257
76 Leblanc A. Anatomy and Imaging of the Cranial Nerves, A Neuroanatomic Method of Investigation Using Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Computed Tomography (CT). Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 1992;
77 Reidler PL. Einfluss der transkutanen Vagusnervstimulation auf die funktionelle Konnektivität bei chronischen Schmerzpatienten: Eine fMRT-basierte Pilotstudie. Dissertation München 2019; https://edoc.ub.unimuenchen.de/24617/1/Reidler_Paul.pdf
78 Nomura S, Mizuno N. Central distribution of primary afferent fibers in the Arnold’s nerve (the auricular branch of the vagus nerve): A transganglionic HRP study in the cat. Brain Res 1984; 292: 199-205
79 Walker BR, Easton A, Gale K. Regulation of limbic motor seizures by GABA and glutamate transmission in nucleus tractus solitarius. Epilepsia 1999; 40: 1051-1057
80 Raedt R, Clinckers R, Mollet L. et al. Increased hippocampal noradrenaline is a biomarker for efficacy of vagus nerve stimulation in a limbic seizure model. J Neurochem 2011; 117: 461-469
81 Nahas Z, Teneback C, Chae JH, Mu Q, Molnar C, Kozel FA, Walker J, Anderson B, Koola J, Kose S, Lomarev M, Bohning DE, George MS. Serial vagus nerve stimulation functional MRI in treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacol 2007; 32: 1649-1660
82 Zhu J, Xu C, Zhang X, Qiao L, Wang X, Zhang X, Yan X, Ni D, Yu T, Zhang G, Li Y. A resting-state functional MRI study on the effect of vagal nerve stimulation on spontaneous regional brain activity in drug-resistant epilepsy patients. Behav Brain Res 2020; 392: 112709
83 Nemeroff CB, Mayberg HS, Krahl SE, McNamara J, Frazer A, Henry TR, George MS, Charney DS, Brannan SK. VNS therapy in treatment-resistant depression: clinical evidence and putative neurobiological mechanisms. Neuropsychopharmacol 2006; 31: 1345-1355
84 Mu Q, Bohning DE, Nahas Z, Walker J, Anderson B, Johnson KA, Denslow S, Lomarev M, Moghadam P, Chae JH, George MS. Acute vagus nerve stimulation using different pulse widths produces varying brain effects. Biol Psychiatry 2004; 55: 816-825
85 Lomarev M, Denslow S, Nahas Z, Chae JH, George MS, Bohning DE. () Vagus nerve stimulation (VNS) synchronized BOLD fMRI suggests that VNS in depressed adults has frequency/dose dependent effects. J Psychiatr Res 2002; 36: 219-227
86 Smith LJ, Rosen CA, Niyonkuru C, Munin MC. Quantitative electromyography improves prediction in vocal fold paralysis. The Laryngoscope 2012; 122: 854-859
87 Koopman FA, Tang MW, Vermeij J, de Hair MJ, Choi IY, Vervoordeldonk MJ. et al. Autonomic dysfunction precedes development of rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. EBioMedicine 2016; 6: 231-237
88 Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. J Physiol 2016; 594: 5781-5790
89 Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. Vagus nerve stimulation: a new promising therapeutic tool in inflammatory bowel disease. J Intern Med 2017; 282: 46-63
90 Fisher RS, Eggleston KS, Wright CW. Vagus nerve stimulation magnet activation for seizures: A critical review. Acta Neurol Scand 2014; 131(1)
91 Ben-Menachem E. Vagus-nerve stimulation for the treatment of epilepsy. Lancet Neurol 2002; 1: 477-482
92 Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC. et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial-onset seizures: a randomized active-control trial. Neurology 1998; 51: 48-55
93 Kahlow H, Olivecrona M. Complications of vagal nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: a single center longitudinal study of 143 patients. Seizure 2013; 22: 827-833
94 Tatum WO, Moore DB, Stecker MM. et al. Ventricular asystole during vagus nerve stimulation for epilepsy in humans. Neurology 1999; 52: 1267-1269
95 Ardesch JJ, Buschman HPJ, van der Burgh PH. et al. Cardiac responses of vagus nerve stimulation: intraoperative bradycardia and subsequent chronic stimulation. Clin Neurol Neurosurg 2007; 109: 849-852
96 Ben-Menachem E. Vagus nerve stimulation, side effects, and long-term safety. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society 2001; 18: 415-418
97 Gandhi H, Ippoliti M, Iqbal F, Shah A. Bradyarrhythmia secondary to vagus nerve stimulator 7 years after placement. BMJ Case Rep 2020; 13: e235514
98 Spuck S, Tronnier V, Orosz I, Schönweiler R. et al. Operative and technical complications of vagus nerve stimulator implantation. Neurosurgery. 2010; 67: 489-494
99 Revesz D, Rydenhag B, Ben-Menachem E. Complications and safety of vagus nerve stimulation: 25 years of experience at a single center. J Neurosurg Pediatr 2016;
100 Morris GL, Mueller WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01–E05. Neurology 1999; 53: 1731-1735
101 Morris GL, Gloss D, Buchhalter J. et al. Evidence-based guideline update: Vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2013;
102 Elliott RE, Morsi A, Kalhorn SP, Marcus J. et al. Vagus nerve stimulation in 436 consecutive patients with treatment-resistant epilepsy: Long-term outcomes and predictors of response. Epilepsy & Behavior 2011; 20: 57-63
103 Englot DJ, Hassnain KH, Rolston JD, Harward SC, Sinha SR, Haglund MM. Quality-of-life metrics with vagus nerve stimulation for epilepsy from provider survey data. Epilepsy & Behavior 2017; 66: 4-9
104 Orosz I, McCormick D, Zamponi N, Varadkar S. et al. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: A European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia 2014; 55: 1576-1584
105 Ben-Menachem E. Vagus nerve stimulation, side effects, and long-term safety. J Clin Neurophysiol 2001; 18: 415-418
106 Parhizgar F, Nugent K, Raj R. Obstructive sleep apnea and respiratory complications associated with vagus nerve stimulators. J Clin Sleep Med 2011; 7: 401-407
107 Hsieh T, Chen M, McAfee A. et al. Sleep-related breathing disorder in children with vagal nerve stimulators. Pediatr Neurol 2008; 38: 99-103
108 Grigg-Damberger M, Foldvary-Schaefer N. Bidirectional relationships of sleep and epilepsy in adults with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2021; 116: 107735
109 Malow BA, Edwards J, Marzec M. et al. Effects of vagus nerve stimulation on respiration during sleep: a pilot study. Neurology 2000; 55: 1450-1454
110 Marzec M, Edwards J, Sagher O. et al. Effects of vagus nerve stimulation on sleep-related breath-ing in epilepsy patients. Epilepsia 2003; 44: 930-935
111 Gschliesser V, Högl B, Frauscher B. et al. Mode of vagus nerve stimulation differentially affects sleep related breathing in patients with epilepsy. Seizure 2009; 18: 339-342
112 Beekwilder JP, Beems T. Overview of the clinical applications of vagus nerve stimulation. J Clin Neurophysiol 2010; 27: 130-138
113 Helmers SL. et al. Acta Neurol. Scand 2012; Heck C et al. Neurology 2002; 59: 31-37
114 Thompson SL, O´Leary G, Austelle CW. et al. A Review of Parameter Settings for Invasive and Non-invasive Vagus Nerve Stimulation (VNS) Applied in Neurological and Psychiatric Disorders. Front. Neurosci 2021; 15: 1-14
115 Smith CD, Geddes LA, Bourland JD, Foster KS, Schoenlein WE. The chronaxie and propagation velocity of canine cervical vagus nerve fibers in vivo. Cardiovasc Eng 2001; 1: 77-84
116 Helmers SL, Begnaud J, Cowley AW, Corwin HM, Edwards JC, Holder DL. et al. Application of a computational model of vagus nerve stimulation. Acta Neurol Scand 2012; 126: 336-343
117 Castoro MA, Yoo PB, Hincapie JG. et al. Excitation properties of the right cervical vagus nerve in adult dogs. Exp Neurol 2011; 227: 62-8.19
118 El Tahry R, Mollet L, Raedt R. et al. Repeated assessment of larynx compound muscle action potentials using a self-sizing cuff electrode around the vagus nerve in experimental rats. J Neurosci Methods 2011; 198: 287-293
119 Koo B, Ham SD, Sood S. et al. Human vagus nerve electrophysiology: a guide to vagus nerve stimulation parameters. J Clin Neurophysiol 2001; 18: 429-433
120 Evans MS, Verma-Ahuja S, Naritoku DK. et al. Intraoperative human vagus nerve compound action potentials. Acta Neurol Scand 2004; 110: 232-238
121 Woodbury JW, Woodbury DM. Vagal stimulationreduces the severity of maximal electroshock seizures in intact rats: use of a cuff electrode for stimulating and recording. Pace 1991; 14: 94-107 1991
122 Krahl SE, Senanayake SS, Handforth A. Destruction of peripheral c-fibers does not alter subse-quent vagus nerve stimulation-induced seizure suppression in rats. Epilepsia 2001; 42: 586-589
123 Koo B, Ham SD, Sood S, Tarver B. Human Vagus Nerve Electrophysiology A Guide to Vagus Nerve Stimulation Parameters. Journal of Clinical Neurophysiology 2001; 18: 429-433
124 Helmers SL, Begnaud J, Cowley AW, Corwin HM, Edwards JC, Holder DL. et al. Application of a computational model of vagus nerve stimulation. Acta Neurol Scand 2012; 126: 336-343
125 Fisher B, DesMarteau J, Koontz E, Wilks S, Melamed S. Responsive Vagus Nerve Stimulation for Drug Resistant Epilepsy: A Review of New Features and Practical Guidance for Advanced Practice Providers. Frontiers in Neurology 2021; 11: 1-10
126 Gurbani SG, Mittal M, Gurbani N. et al. Efficacy of rapid cycling vagus nerve stimulation in pharmaco-resistant epilepsy. Neurology Asia 2004; 9: 131
127 Kayyali H. et al. The Efficacy and Safety of Rapid Cycling Vagus Nerve Stimulation in Children with Intractable Epilepsy. Pediatric Neurology 2020; 109: 35-38
128 O´Reardon JP. et al. A case study of refractory major depression with a delayed response to vagus nerve stimulation (vns): optimizing the duty cycle to improve efficacy. Depression: Mind and Body 2006; 3: 32-34
129 Larsen LE, Wadman WJ, Marinazzo D, van Mierlo P. et al. Vagus Nerve Stimulation applied with a rapid cycle has more profound influence on hippocampal electrophysiology than a standard cycle. Neurotherapeutics 2016; 13: 592-602
130 Gurbani SG, Mittal M, Gurbani N. et al. Efficacy of rapid cycling vagus nerve stimulation in pharmaco-resistant epilepsy. Neurology Asia 2004; 9: 131
131 Panebianco M, Zavanone C, Dupont S, Restivo DA, Pavone A. Vagus nerve stimulation therapy in partial epilepsy. A review. Acta neurologica Belgica 2016; 116: 241-248
132 Mu Q, Bohning DE, Nahas Z, Walker J, Anderson B. et al. Acute Vagus Nerve Stimulation Using Different Pulse Widths Produces Varying Brain Effects. BIOL PSYCHIATRY 2004; 55: 816-825
133 Boon P, Vonck K, van Walleghem P. et al. Programmed and magnet-induced vagus nerve stimulation for refractory epilepsy. J Clin Neurophysiol 2001; 18: 402-407
134 Morris GL. A retrospective analysis of the effects of magnet-activated stimulation in conjunction with vagus nerve stimulation therapy. Epilepsy Behav 2003; 4: 740-745
135 Chouchou F, Bouet R, Pichot V. et al. The neural bases of ictal tachycardia in temporal lobe seizures. Clin Neurophysiol 2017; 128: 1810-1819
136 Eggleston KS, Olin DO, Fisher RS. Ictal tachycardia: the head-heart connection. Seizure 2014; 23: 496-505
137 Hirsch M, Altenmüller DM, Schulze-Bonhage A. Latencies from intracranial seizure onset to ictal tachycardia: A comparison to surface EEG patterns and other clinical signs. Epilepsia 2015; 56: 1639-1647
138 Leutmezer F, Schernthaner C, Lurger S, Pötzelberger K, Baumgartner C. Electrocardiographic changes at the onset of epileptic seizures. Epilepsia 2003; 44: 348-354
139 Boon P, Vonck K, van Rijckevorsel K. et al. A prospective, multicenter study of cardiac-based seizure detection to activate vagus nerve stimulation. Seizure 2015; 32: 52-61
140 El Tahry R, Hirsch M, Van Rijckevorsel K. et al. Early experiences with tachycardia-triggered vagus nerve stimulation using the AspireSR stimulator. Epileptic Disord 2016; 18: 155-162
141 Bialer M. et al. Seizure detection and neuromodulation: A summary of data presented at the XIII conference on new antiepileptic drug and devices (EILAT XIII). Epilepsy Research 2017; 130: 27-36
142 Hampel KG, Vatter H, Elger CE. et al. Cardiac-based vagus nerve stimulation reduced seizure duration in a patient with refractory epilepsy. Seizure 2015; 26: 81-85
143 Ravan M, Sabesan S. et al. On Quantitative Biomarkers of VNS Therapy Using EEG and ECG Signals. Transactions on Biomedical Engineerig 2017; 64: 419-428
144 Page T, Fergus J, Rugg-Gunn FJ. Bitemporal seizure spread and its effect on autonomic dysfunction. Epilepsy & Behavior 2018; 84: 166-172
145 Ryvlin P, So EL, Gordon CM, Hesdorffer DC. et al. Long-term surveillance of SUDEP in drug-resistant epilepsy patients treated with VNS therapy. Epilepsia 2018; 59: 562-572
146 Ventureyra EC. Transcutaneous vagus nerve stimulation for partial onset seizure therapy. A new concept. In: Child’s nervous system : ChNS : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery 2000; 16: 101-102
147 Stefan H, Kreiselmeyer G, Kerling F, Kurzbuch K. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS) in pharmacoresistant epilepsies: A proof of concept trial. Epilepsia 2012; 53: 115-118
148 Peuker ET, Filler TJ. The nerve supply of the human auricle. Clin. Anat. 2002; 15: 35-37
149 Hecker H, Steveling A, Peuker E. Lehrbuch und Repititorium Ohr-, Schädel-, Mund- Hand-Akupunktur. 3. Aufl. 2002. Hippokrates Verlag Stuttgart. S.7
150 Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a Comprehensive Review. Part II. Headache 2016; 56: 259-266
151 Bauer S, Baier H, Baumgartner C. et al. Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (tVNS) for Treatment of Drug-Resistant Epilepsy: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial (cMPsE02). Brain Stimulation 2016; 9: 356-363
152 Rong PJ, Liu AH. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation for refractory epilepsy: a random-ized controlled trial. Portland Press 2014 Clin Sci (Lond) 2014; CS20130518. 10.1042/CS20130518
153 Fallgatter AJ, Neuhauser B, Herrmann MJ. et al. Far field potentials from the brain stem after transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm 2003; 110: 1437-1443
154 Kraus T, Hosl K, Kiess O, Schanze A, Kornhuber J, Forster C. BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm 2007; 114: 1485-1493
155 Dietrich S, Smith J, Scherzinger C. et al. A novel transcutaneous vagus nerve stimulation leads to brainstem and cerebral activations measured by functional MRI. Biomed Tech (Berl) 2008; 53: 104-111
156 Howland RobertH. New developments with vagus nerve stimulation therapy. Journal of psychosocial nursing and mental health services 52: 11-14
157 Farmer AD, Strzelczyk A, Finiguerra A. et al. International Consensus Based Review and Recom-mendations for Minimum Reporting Standards in Research on Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (Version 2020). Front Hum Neurosci 2021; 14: 1-47
158 Clancy JA, Deuchars SA, Deuchars J. The wonders of the Wanderer. Exp. Physiol 2013; 98: 38-45
159 Chakravarthy K, Chaudhry H, Williams K, Christo PJ. Review of the Uses of Vagal Nerve Stimulation in Chronic Pain Management. Curr. Pain Headache Rep 2015; 19: 54
160 Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a Comprehensive Review: Part II. Headache 2016; 56: 259-266
161 Kreuzer PM, Landgrebe M. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation: retrospective assessment of cardiac safety in a pilot study. Front Psychiatry 2012; 3: 70
162 Stefan H, Kreiselmeyer G, Kerling F, Kurzbuch K, Rauch C, Heers M. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS) in pharmacoresistant epilepsies. A proof of concept trial. Epilepsia 2012; 53: 115-118
163 Bauer S, Baier H, Baumgartner C, Bohlmann K, Fauser S, Graf W. et al. Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (tVNS) for Treatment of Drug- Resistant Epilepsy. A Randomized, Double-Blind Clinical Trial (cMPsE02). Brain stimulation 2016; 9: 356-363
164 Schulze-Bonhage A. Brain stimulation as a neuromodulatory epilepsy therapy. Seizure 2017; 44: 169-175
165 Mertens A, Raedt R, Gadeyne S, Carrette E, Boon P, Vonck K. Recent advances in devices for vagus nerve stimulation. Expert Rev Med Devices 2018; 15: 527-539
166 De Couck M, Cserjesi R, Caers R, Zijlstra WP, Widjaja D, Wolf N. et al. Effects of short and pro-longed transcutaneous vagus nerve stimulation on heart rate variability in healthy subjects. Auton Neurosci 2017; 203: 88-96
167 Premchand RK, Sharma K, Mittal S, Monteiro R, Dixit S, Libbus I. et al. Autonomic regulation therapy via left or right cervical vagus nerve stimulation in patients with chronic heart failure: results of the ANTHEM-HF trial. J. Cardiac Failure 2014; 20: 808-816
168 Wang Z, Zhou X, Sheng X, Yu L, Jiang H. Noninvasive vagal nerve stimulation for heart failure: was it practical or just a stunt. Int J Cardiol 2015; 187: 637-638
169 www.bundesanzeiger.de/pub/de/amtlicher-teil?0&year=2017&edition=BAnz+AT+16.10.2017
170 Yap JYY. et al. Critical Review of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation: Challenges for Translation to Clinical Practice. Front Neurosci 2020; 14: 284
171 www.gammacore.com/wp-content/uploads/2021/02/gammaCore-Sapphire-IFU.pdf
172 Goadsby PJ, Grosberg BM, Mauskop A, Cady R, Simmons KA. Effect of noninvasive vagus nerve stimulation on acute migraine: an open-label pilot study. Cephalalgia 2014; 34: 986-993
173 Nesbitt AD, Marin JCA, Tompkins E, Ruttledge MH, Goadsby PJ. Initial use of a novel noninvasive vagus nerve stimulator for cluster headache treatment. Neurology 2015; 84: 1249-1253
174 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/24617/1/Reidler_Paul.pdf
175 Farmer AD, Strzelczyk A, Finiguerra A. et al. International Consensus Based Review and Recom-mendations for Minimum Reporting Standards in Research on Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (Version 2020). Front. Hum. Neurosci. 2021; 14: 1-47
176 Kampusch S, Kaniusas E, Széles JC. 2013. “New approaches in multi-punctual percutaneous stimulation of the auricular vagus nerve,” in 2013 6th International IEEE/EMBS Conference on Neural Engineering (NER). San Diego, CA: 263-266
177 Englot DJ, Rolston JD. et al. Rates and Predictors of Seizure Freedom With Vagus Nerve Stimulation for Intractable Epilepsy. Neurosurgery 2016; 79: 345-353
178 Renfroe J, Wheless JW. Earlier use of adjunctive vagus nerve stimulation Therapy for refractory epilepsy. Neurology 2002; 59: 26-30
179 Brazdil M, Dolezalova I. et al. EEG Reactivity Predicts Individual Efficacy of Vagal Nerve Stimulation in Intractable Epileptics. Frontiers in Neurology 2019; 10: 392
180 Babajani-Feremia A, Noorizadeh N. et al. Predicting seizure outcome of vagus nerve stimulation using MEG-based network topology. NeuroImage 2018; 19: 990-999
181 Xiong J, Cao Y. et al. Can we predict response to vagus nerve stimulation in intractable epilepsy. Int J Neurosience 2020; 130: 1063-1070
182 Lagae L, Verstrepen A, Nada A. et al. Vagus nerve stimulation in children with drug-resistant epi-lepsy: age at implantation and shorter durationof epilepsy as predictors of better efficacy?. Epileptic Disorders 2015; 17: 308-314
183 Mithani K, Mikhail M, Morgan BR. et al. Connectomic Profiling Identifies Responders to Vagus Nerve Stimulation. Annals Neurol 2019; 743-753
184 Ghaemi K, Elsharkawy AE, Schulz R, Hoppe M, Polster T, Pannek H, Ebner A. Vagus nerve stimulation: outcome and predictors of seizure freedom in long-term follow-up. Seizure 2010; 19: 264-268
185 Janszky J, Hoppe M, Behne F, Tuxhorn I, Pannek HW, Ebner A. Vagus nerve stimulation: predictors of seizure freedom. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 384-389
186 Bodin C. et al. Responders to Vagus Nerve Stimulation (VNS) in refractory epilepsy have reduced interictal cortical synchronicity on scalp EEG. Epilepsy Res 2015; 113: 98-103
187 Schulze-Bonhage A, Hamer HM, Hirsch M. et al. Invasive Stimulationsverfahren und EEG-Diagnostik bei Epilepsien. Nervenarzt 2016; 87: 829-837
188 Möddel G, Coenen VA, Elger CE. Invasive Neurostimulation in der Epilepsietherapie. Der Nervenarzt 2012; 83: 1001-1005
189 The Vagus Nerve Stimulation Study Group A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures. The Vagus Nerve Stimulation Study Group. Neurology 1995; 45: 224-230
190 Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC. et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial-onset seizures: a randomized active-control trial. Neurology 1998; 51: 48-55
191 Fisher RS, Handforth A. Reassessment: vagus nerve stimulation for epilepsy: a report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1999; 53: 666-669
192 Klinkenberg S, Aalbers MW. Vles et al. Vagus nerve stimulation in children with intractable epilepsy: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol 2012; 54: 855-861
193 Morris GL, Mueller WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. The Vagus Nerve Stimulation Study Group E01–E05. Neurology 1999; 53: 1731-1735
194 Tatum WO, Johnson KD, Goff S. et al. Vagus nerve stimulation and drug reduction. Neurology 2001; 56: 561-563
195 McHugh JC, Singh HW, Phillips J. et al. Outcome measurement after vagal nerve stimulation therapy: proposal of a new classification. Epilepsia 2007; 48: 375-378
196 Orosz I, McCormick D, Zamponi N. et al. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: a European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia 2014; 55: 1576-1584
197 Englot DJ, Rolston JD, Wright CW. et al. Rates and predictors of seizure freedom with vagus nerve stimulation for intractable Epilepsy. Neurosurgery 2015; 79: 345-353
198 Montavont A, Demarquay G, Ryvlin P. et al. Efficacité de la stimulation intermittente du nerf vague dans les épilepsies pharmaco-résistantes non chirurgicales de l’adolescent et de l’adulte. Revue neurologique 2007; 163: 1169-1177
199 Alexopoulos AV, Kotagal P, Loddenkemper T. et al. Long-term results with vagus nerve stimulation in children with pharmacoresistant epilepsy. Seizure 2006; 15: 491-503
200 Ardesch JJ, Buschman HPJ, Wagener-Schimmel LJJC, van der Aa HE, Hageman G. Vagus nerve stimulation for medically refractory epilepsy. A long-term follow-up study. Seizure 2007; 16: 579-585
201 Hamilton P. et al. Clinical outcomes of VNS therapy with AspireSR (including cardiac-based seizure detection) at a large complex epilepsy and surgery centre. Seizure 2018; 58: 120-126
202 Data P, Galla K, Sajja K, Wichman C, Wang H, Madhavan D. Vagus nerve stimulation with tachycardia detection provides additional seizure reduction compared to traditional vagus nerve stimulation. Epilepsy & Behavior 2020; 111: 107280
203 Dibue M, Greco T, Spoor JKH, Tahir Z, Specchio N, Hänggi D, Steiger H, Kamp M. Vagus nerve stimulation in patients with Lennox-Gastaut syndrome: A meta-analysis. Acta Neurol Scand 2020; 143: 497-508
204 Annegers JF, Coan SP, Hauser WA, Leestma J, Duffell W, Tarver B. Epilepsy, vagal nerve stimulation by the NCP system, mortality, and sudden, unexpected, unexplained death. Epilepsia 1998; 39: 206-212
205 Tatum WO, Vale FL. Vagus nerve stimulation and cardiac asystole. Epilepsia 2009; 50: 2671-2672
206 Logroscino G, Hesdorffer DC, Cascino G, Annegers JF, Hauser WA. Time trends in incidence, mortality, and case-fatality after first episode of status epilepticus. Epilepsia 2001; 42: 1031-1035
207 Stelzer FG, Bustamante G, Sander H. et al. Short-term mortality and prognostic factors related to status epilepticus.
208 Helmers SL, Duh MS, Guerin A. et al. Clinical outcomes, quality of life, and costs associated with implantation of vagus nerve stimulation therapy in pediatric patients with drug-resistant epilepsy. Eur J Paedriatr Neurol 2012; 16: 449-458
209 Dibue-Adjei M, Brigo F, Yamamoto T, Vonck K, Trinka E. Vagus nerve stimulation in refractory and super-refractory status epilepticus e A systematic review. 2019. Brain Stimulation. 2019. 12. 1101-1110 Elsevier Inc;
210 Ryvlin P, Gilliam FG, Nguyen DK. et al. The long-term effect of vagus nerve stimulation on quality of life in patients with pharmacoresistant focal epilepsy: the PuLsE (Open Prospective Randomized Long-term Effectiveness) trial. Epilepsia 2014; 55: 893-900
211 Schulze-Bonhage A, Hamer HM, Hirsch M. et al. Invasive Stimulationsverfahren und EEG-Diagnostik bei Epilepsien. Nervenarzt 2016; 87: 829-837
212 Baumgartner C. Eine kritische BilanzNeurostimulation in epilepsy treatmentA critical review Nervenheilkunde. 2007. Schattauer GmbH; 26. 999-1005
213 Ben-Menachem E. Vagus nerve stimulation, side effects, and long-term safety. J Clin Neurophysiol 2001; 18: 415-418
214 Ekmekci H, Kaptan H. Vagus Nerve Stimulation. Open access Macedonian journal of medical sciences 2017; 5: 391-394
215 Panebianco M, Zavanone C, Dupont S, Restivo DA, Pavone A. Vagus nerve stimulation therapy in partial epilepsy. A review. Acta neurologica Belgica 2016; 116: 241-248
216 Amar AP. Vagus nerve stimulation for the treatment of intractable epilepsy. Expert review of neurotherapeutics 2007; 7: 1763-1773
217 Chavel SM, Westerveld M, Spencer S. Long-term outcome of vagus nerve stimulation for refractory partial epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B 2003; 4: 302-309
218 Morris GL, Mueller WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. Neurology 1999; 53: 1731
219 Hermann BP, Trenerry MR, Colligan RC. Learned helplessness, attributional style, and depression in epilepsy. Bozeman Epilepsy Surgery Consortium. Epilepsia 1996; 37: 680-686
220 Huf RL, Mamelak A, Kneedy-Cayem K. Vagus nerve stimulation therapy. 2-year prospective open-label study of 40 subjects with refractory epilepsy and low IQ who are living in long-term care facilities. Epilepsy & behavior : E&B 2005; 6: 417-423
221 Wasade VS, Schultz L, Mohanarangan K, Gaddam A, Schwalb JM, Spanaki-Varelas M. Long-term seizure and psychosocial outcomes of vagus nerve stimulation for intractable epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B 2015; 53: 31-36
222 Carius A, Wintermantel A. Vagusnervstimulationstherapie bei Epilepsiepatienten. Langzeitoutcome und Nebenwirkungen: eine retrospektive Analyse. In: Der Nervenarzt 2013; 84: 1473-1485
223 Scherrmann J, Hoppe C, Kral T, Schramm J, Elger CE. Vagus nerve stimulation. Clinical experience in a large patient series. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society 2001; 18: 408-414
224 Elger G, Hoppe C, Falkai P, Rush AJ, Elger CE. Vagus nerve stimulation is associated with mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy research 2000; 42: 203-210
225 Klinkenberg S, Majoie HJM, van der Heijden MM, Rijkers K, Leenen L, Aldenkamp AP. Vagus nerve stimulation has a positive effect on mood in patients with refractory epilepsy. Clinical neurology and neurosurgery 2012; 114: 336-340
226 Scherrmann J, Hoppe C, Kral T, Schramm J, Elger CE. Vagus nerve stimulation. Clinical experience in a large patient series. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society 2001; 18: 408-414
227 Dodrill CB, Morris GL. Effects of Vagal Nerve Stimulation on Cognition and Quality of Life in Epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B 2001; 2: 46-53
228 Bernstein AL, Hess T. Vagus nerve stimulation therapy for pharmacoresistant epilepsy. Effect on health care utilization. Epilepsy & behavior : E&B 2007; 10: 134-137
229 Alexopoulos AV, Kotagal P, Loddenkemper T, Hammel J, Bingaman WE. Long-term results with vagus nerve stimulation in children with pharmacoresistant epilepsy. Seizure 2006; 15: 491-503
230 McLachlan RS, Sadler M, Pillay N, Guberman A, Jones M. et al. Quality of life after vagus nerve stimulation for intractable epilepsy. Is seizure control the only contributing factor? European neurology 2003; 50: 16-19
231 Chavel SM, Westerveld M, Spencer S. Long-term outcome of vagus nerve stimulation for refractory partial epilepsy. In: Epilepsy & behavior: E&B 2003; 4: 302-309
232 Olin B, Javewardene A, Bunker M, Moreno F. Mortality and Suicide Risk in Treatment-Resistant Depression: An Observational Study of the Long-Term Impact of Intervention. plos one 2012; 7: 48002
233 Schulze-Bonhage A, Hamer HM, Hirsch M. et al. Invasive Stimulationsverfahren und EEG-Diagnostik bei Epilepsien. Nervenarzt 2016; 87: 829-837
234 Stefan H, Kreiselmeyer G, Kerling F. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS) in pharmacoresistant epilepsies: a proof of concept trial. Epilepsia 2012; 53: 115-118
235 Bauer S, Baier H, Baumgartner C. et al. Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (tVNS) for Treatment of Drug-Resistant Epilepsy: A Randomized, Double-Blind Clinical Trial (cMPsE02). Brain Stimulation 2016; 9: 356-363
236 Hermann S, Kreiselmeyer G, Kerling F, Kurzbuch K, Rauch C, Heers M. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS) in pharmacoresistant epilepsies. A proof of concept trial. In: Epilepsia 2012; 53: 115-118
237 Aihua L, Lu S, Liping L, Xiuru W, Hua L, Yuping W. (): A controlled trial of transcutaneous vagus nerve stimulation for the treatment of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy & behavior: E&B 2014; 39: 105-110
238 Jacobs HIL, Riphagen JM, Razat CM. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation boosts asso-ciative memory in older individuals. Neurobiol Aging 2015; 36: 1860-1867
239 Morris GL. A retrospective analysis of the effects of magnet-activated stimulation in conjunction with vagus nerve stimulation therapy. Epilepsy&behavior 2003; 4: 740-745
240 Hermann S, Kreiselmeyer G, Kerling F, Kurzbuch K, Rauch C, Heers M. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (t-VNS) in pharmacoresistant epilepsies. A proof of concept trial. In: Epilepsia 2012; 53: 115-118
241 Aihua L, Lu S, Liping L, Xiuru W, Hua L, Yuping W. A controlled trial of transcutaneous vagus nerve stimulation for the treatment of pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B 2014; 39: 105-110
242 Bauer S, Baier H, Baumgartner C, Bohlmann K, Fauser S, Graf W. et al. Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (tVNS) for Treatment of Drug-Resistant Epilepsy. A Randomized, Double-Blind Clinical Trial (cMPsE02). Brain stimulation 2016; 9: 356-363
243 Elger G, Hoppe C, Falkai P, Rush AJ, Elger CE. Vagus nerve stimulation is associated with mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy Res 2000; 42: 203-210
244 Panebianco M, Zavanone C, Dupont S, Restivo DA, Pavone A. Vagus nerve stimulation therapy in partial epilepsy. A review. Acta neurologica Belgica 2016; 116: 241-248
245 Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA. et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry 2005; 58: 347-354
246 Sackeim HA. et al. Vagus Nerve Stimulation (VNS™) for Treatment-Resistant Depression: Efficacy, Side Effects, and Predictors of Outcome. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 713-728
247 Barth J, Schuhmacher M. et al. Depression as a risk factor for mortality in patients with coronary heart desease. Psychosomatic med 2004; 66: 802-813
248 Ladwig KH. et al. Depression: Ein nach wie vor unterschätztes Risiko für die Entwicklung und Progressionder koronaren Herzerkrankung. Bundesgesundheitsblatt 2011; 54: 59-65
249 Rosengren A, Hawken S, Ounpuu S, Sliwa K. et al. Association of psychosocial risk factors with risk of acute myocardial infarction in 11119 cases and 13648 controls from 52 countries (the INTER-HEART study): case-control study. The INTERHEART study. Lancet 2004; 364: 953-962
250 Mende A. Das Herz leidet mit Pharmazeutische Zeitung. 2011: 39 https://www.gbe-bund.de/gbe/abrechnung.prc_abr_test_logon?p_uid=gast&p_aid=0&p_knoten=FID&p_sprache=E&p_suchstring=701411
251 Olin B, Javewardene A, Bunker M, Moreno F. (): Mortality and Suicide Risk in Treatment-Resistant Depression: An Observational Study of the Long-Term Impact of Intervention. PLOS ONE 2012; 7: e48002
252 Hein E, Nowak M, Kiess O. et al. Auricular transcutaneous electrical nerve stimulation in depressed patients: a randomized controlled pilot study. J Neural Transmission (Vienna) 2013; 120: 821-827
253 Kraus T, Hösl K, Kiess O. et al. BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transmission (Vienna) 2007; 114: 1485-1493
254 Rong P, Liu J, Wang L. et al. Effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on major depressive disorder: A nonrandomized controlled pilot study. J Affect Disord 2016; 195: 172-179
255 Trevizol AP, Shiozawa P, Taiar I. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation (taVNS) for major depressive disorder: an open label proof-of-concept trial. Brain Stimul 2016; 9: 453-454
256 Jacobs HIL, Riphagen JM, Razat CM. et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation boosts associative memory in older individuals. Neurobiol Aging 2015; 36: 1860-1867
257 Strzelczyk A, Griebel C, Lux W. et al. The Burden of Severely Drug-Refractory Epilepsy: A Comparative Longitudinal Evaluation of Mortality, Morbidity, Resource Use, and Cost Using German Health Insurance Data. Front Neurol 2017; 8: 712
258 Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a Comprehensive Review: Part I. Headache 2016; 56: 71-78
259 errier RL, Ikeda T. Ambulatory ECG-based T-wave alternans monitoring for risk assessment and guiding medical therapy: mechanisms and clinical applications. Prog Cardiovasc Dis 2013; 56: 172-185
260 Zanobetti A, Stone PH, Speizer FE. et al. T-wave alternans, air pollution and traffic in high-risk subjects. Am J Cardiol 2009; 104: 665-670
261 Verrier RL, Nearing BD. et al. Baseline elevation and reduction in cardiac electrical instability assessed by quantitative T-wave alternans in patients with drug-resistant epilepsy treated with vagus nerve stimulation in the AspireSR E-36 trial. Epilepsy & Behavior 2016; 62: 85-89
262 Strzelczyck A, Adjei P, Scott CA. et al. Postictal increase in T-wave alternans after generalized tonic-clonic seizures. Epilepsia 2011; 52: 2112-2117
263 Libbus I, Nearing BD, Amurthur B. et al. Autonomic regulation therapy suppresses quantitative T-wave alternans and improves baroreflex sensitivity in patients with heart failure enrolled in the AN-THEM-HF study. Heart Rhythm 2016; 13: 721-728
264 Premchand RK, Sharma K, Mittal S, Monteiro R, Dixit S, Libbus I. et al. Autonomic regulation therapy via left or right cervical vagus nerve stimulation in patients with chronic heart failure. Results of the ANTHEM-HF trial. Journal of cardiac failure 2014; 20: 808-816
265 https://www.drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00009292
266 Benrath J, Hatzenbühler M, Fresenius M, Heck M. Kopf- und Gesichtsschmerz. Repetitorium Schmerztherapie. Springer; Berlin, Heidelberg: 2020. 1. 191-225
267 Diener HC, Gaul C, Kropp P. et al. (2018) Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne, S1-Leitlinie. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. https://dgn.org/leitlinien/3583-ll-030-057-2018-therapie-der-migraeneattacke-und-prophylaxe-der-migraene. Zugegriffen: 22. Juni 2020
268 Kirchner A, Birklein F, Stefan H, Handwerker HO. Left vagus nerve stimulation suppresses experimentally induced pain. Neurology 2000; 55: 1167-1171
269 Busch V, Zeman F, Heckel A, Menne F, Ellrich J, Eichhammer P. The effect of transcutaneous vagus nerve stimulation on pain perception – an experimental study. Brain Stimul 2013; 6: 202-209
270 Howland RobertH.. New developments with vagus nerve stimulation therapy. Journal of psychosocial nursing and mental health services 2014; 52: S. 11-14
271 Hord E, Evans M, Mueed S. The effect of vagus nerve stimulation on migraines. J Pain 2003; 4: 530-534
272 Lenaerts M, Oommen K, Couch J. Can vagus nerve stimulation help mi-graine?. Cephalalgia 2008; 28: 392-395
273 Magis D, Gerard P, Schoenen J. Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation (tVNS) for headache prophylaxis: initial experience. J Headache Pain 2013; 14: 198
274 Gaul C, Diener HC, Silver N, Magis D, Reuter U, Andersson A. et al. Non-invasive vagus nerve stimulation for PREVention and Acute treatment of chronic cluster headache (PREVA): A randomised controlled study. Cephalalgia 2016; 36: 534-546
275 Goadsby PJ, Grosberg BM, Mauskop A, Cady R, Simmons KA. Effect of noninvasive vagus nerve stimulation on acute migraine: an open-label pilot study. Cephalalgia 2014; 34: 986-993
276 Straube A, Ellrich J, Eren O, Blum B, Ruscheweyh R. Treatment of chronic migraine with transcutaneous stimulation of the auricular branch of the vagal nerve (auricular t- VNS): a randomized, monocentric clinical trial. J Headache Pain 2015; 16: 543
277 Diener H, Brössner G, Frank F, Holle D, Nägel S, Reuter U. Neues bei Migräne – Update 2021 Neurologie up2date 2021; 4: 195-214
278 Diener HC, Goadsby PJ, Ashina M. et al. Non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS) for the preventive treatment of episodic migraine: The multicentre, double-blind, randomised, sham-controlled PREMIUM trial. Cephalalgia 2019; 39: 1475-1487
279 Martelletti P, Jensen RH, Antal A. et al. Neuromodulation of chronic headaches: position statement from the European Headache Federation. J Headache Pain 2013; 14: 86
280 Goadsby PJ, Grosberg BM, Mauskop A, Cady R, Simmons KA. Effect of noninvasive vagus nerve stimulation on acute migraine: an open-label pilot study. Cephalalgia. 2014; 34: 986-993
281 Deutsches Register Klinischer Studien: Transkutane Vagusnervstimulation zur Therapie der chronischen Migräne https://drks-neu.uniklinik- frei-burg.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00003681 2012
282 Chun Chieh Y, Wang HH, Chun Cho Y. et al. High risk of gastrointestinal hemorrhage in patients with Epilepsy: A nationwide cohort study. Mayo Clin Proceedings 2013; 88: 1091-1098
283 Camara-Lemarroy C, Escobedo-Zuniga N, Ortiz-Zacarias D. et al. Prevalence and impact of irritable bowel syndrome in people with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2016; 63: 29-33
284 Bonaz B, Sinniger V. et al. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. J Physiol 2016; 594: 5781-5790
285 Yuan H, Silberstein S. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a Comprehensive Review: Part II. Headache 2016; 56: 259-266 Epub 2015 Sep 18
286 Bonaz B, Picq C, Sinniger V, Mayolá JF, Clarencon D. Vagus nerve stimulation: from epilepsy to the cholinergic anti-inflammatory pathway. Neurogastroenterol Motil 2013; 25: 208-221
287 Elger G, Hoppe C, Falkai P. et al. Vagus nerve stimulation is associated with mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy Res 2000; 42: 203-210
288 Sackeim HA, Keilp JG, Rush AJ. et al. The effects of vagus nerve stimulation on cognitive performance in patients with treatment-resistant depression. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001; 14: 53-62
289 Beekwilder JP, Beems T. Overview of the clinical applications of vagus nerve stimulation. J Clin Neurophysiol 2010; 27: 130-138
290 Sjögren MJC, Hellström PTO, Jonsson MAG. et al. Cognition-enhancing effect of vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer’s disease: a pilot study. J Clin Psychiatry 2002; 63: 972-980
291 Vonck K, Raedt R, Naulaerts J. et al. Vagus nerve stimulation…25 years later! What do we know about the effects on cognition?. Neurosci Biobehav Rev 2014; 45: 63-71
292 Strzelczyk A, Willems LM. Gesundheitsökonomie. In: Schmitt F, Stefan H, Holtkamp M eds. Epileptische Anfälle und Epilepsien im Erwachsenenalter. Springer; Berlin, Heidelberg: 2020.
293 Strzelczyk A. et al. Cost of epilepsy: a systematic review. PharmacoEconomics 2008; 26: 463-476
294 Strzelczyk A. et al. Evaluation of health-care utilization among adult patients with epilepsy in Ger-many. Epilepsy Behav 2012; 23: 451-457
295 Helmers SL. et al. Clinical and economic impact of vagus nerve stimulation therapy in patients with drug-resistant epilepsy. Epilepsy Behav 2011; 22: 370-375
296 Forbes R. Cost-utility of vagus nerve stimulation (VNS) therapy for medically refractory epilepsy – an update. Seizure 2008; 17: 387-388
297 Benbadis SR. et al. MRI of the brain is safe in patients implanted with the vagus nerve stimulator. Seizure 2001; 10: 512-515
298 Fetzer S. et al. A systematic review of magnetic resonance imaging in patients with an implanted vagus nerve stimulation system. Neuroradiology 2021; 63: 1407-1417
299 Ding J, Wang L, Wang C, Gao C, Sun T. Is vagal-nerve stimulation safe during pregnancy? A mini review. Epilepsy Research 2021; 174: 106671
300 https://vnstherapy.de/safety-information

Figures

Abb. 1 Anatomische Verbindungen des Nervus vagus 1: Mit freundlicher Genehmigung von S. Fetzer, LivaNova 2021, modifiziert nach Hachem et al. 2018 [62].

Abb. 2 Anatomische Verbindungen des Nervus vagus 2, Zeichnung Möbius 2021 nach Rush et al. 2002 [65].

Abb. 3 Wirkmodell der Vagusstimulation, Zeichnung Möbius 2021.

Abb. 4 Wand Model 2000.

Abb. 5 Programmer Model 3000.

Abb. 6 Magnet zur VNS Therapy ([Abb. 4] [5] [6]: privat. H. Möbius, 2021).

Abb. 7 Hautinzisionen (Abb.: privat. H. Möbius, 2021).

Abb. 8 Anordnung der Elektroden um den Vagusnerv. (mit freundlicher Genehmigung: Fa. LivaNova PLC, 2021).

Abb. 9 N. vagus mit Stimulationselektrode (Abb.: .privat. H. Möbius, 2021).

Abb. 10 Schematische Illustration des VNS Therapy Systems in situ (mit freundlicher Genehmigung: Fa. LivaNova PLC, München, 2021).

Abb. 11 Implantate in situ (Abb.: privat. H. Möbius, 2021).

Abb. 12 postoperatives Röntgen (Abb.: privat. H. Möbius, 2021).

Abb. 13 Schematische Darstellung der VNS Therapy Stimulationsparameter (mit freundlicher Genehmigung: Fa. LivaNova PLC, 2021).

Abb. 14 Schematische Darstellung der Aufdosierung bei der VNS Therapy. Zeichnung: H. Möbius nach LivaNova Dosierungs- Richtlinien, 2021.

Abb. 15 Relief der Ohrmuschel. Rotes Oval: Cymba conchae=Stimulationsort der taVNS. (Abb.: privat, H. Möbius, 2021).

Abb. 16 MRT-Richtlinie. Zeichnung H. Möbius, 2021 nach LivaNova, MRI with the VNS Therapy System, Guidelines, Aug. 2020. Weitere Spezifikationen sind dem LivaNova VNS Therapy Ärzte Manual, 2020 zu entnehmen.

Fig. 1 Anatomical connections of the vagus nerve 1: Courtesy of S. Fetzer, LivaNova 2021, modified according to Hachem et al. 2018 [62].

Fig. 2 Anatomical connections of the vagus nerve 2. Drawn by Möbius in 2021 according to Rush et al. 2002 [65].

Fig. 3 Effect model of vagus nerve stimulation. Drawing: Möbius 2021.

Fig. 4 Wand model 2000.

Fig. 5 Programmer model 3000.

Fig. 6 Magnet for VNS Therapy. (Fig. 4–6 privat. H. Möbius 2021)

Fig. 7 Skin incisions. Private picture (H. Möbius, 2021).

Fig. 8 Alignment of the electrodes around the vagus nerve (courtesy of LivaNova PLC Company, 2021).

Fig. 9 Vagus nerve with stimulation electrode (private picture, H. Möbius, 2021).

Fig. 10 Schematic illustration of the VNS Therapy System in situ (courtesy of LivaNova PLC Company, Munich, Germany, 2021).

Fig. 11 Implants in situ (private picture, H. Möbius, 2021).

Fig. 12 Postoperative radiography (private picture, H. Möbius, 2021).

Fig. 13 Schematic description of VNS Therapy stimulation parameters (courtesy of LivaNova PLC company, 2021).

Fig. 14 Schematic description of the dose-increase in VNS Therapy. Drawing: H. Möbius according to LivaNova dosage guidelines, 2021.

Fig. 15 Model of the auricle. Red: cymba conchae=stimulation site of taVNS (private picture; H. Möbius, 2021).

Fig. 16 MRI guideline. Drawing by H. Möbius, 2021, according to LivaNova, MRI with the VNS Therapy System, Guidelines, August 2020. Further specifications can be retrieved from the LivaNova VNS Therapy Manual of 2020.