Management der atopischen Dermatitis im Kindes- und Jugendalter

Die vorliegende Übersichtsarbeit stellt unter inhaltlicher Berücksichtigung deutscher und europäischen Leitlinien das aktuelle Vorgehen bei der Behandlung der atopischen Dermatitis im Kindes- und Jugendalter vor. Ziel der Therapie ist die Vermeidung von Exazerbationen einerseits und im Falle ihres Auftretens das Erzielen einer raschen und möglichst nebenwirkungsarmen Abheilung der Entzündungsreaktion.

Abstract

The review outlines the actual approach for the management of atopic dermatitis (AD) in childhood an adolescence considering national and European medical guidelines. Therapy aims to prevent disease exacerbations on one hand and on the other to achieve a fast healing with few side effects. in the majority of children and adolescents with AD, this goal can be reached by the temporary use of effective antiinflammatory topicals; additional therapeutics, including a systemic treatemt approach are required in severe cases of AD. The therapeutics and their optimal use are presented in this article.

Schlüsselwörter

atopische Dermatitis - topische Glukokortikoide - topische Calcineurin-Inhibitoren - Staphylococcus aureus - Systemtherapie

Keywords

atopic dermatitis - topical glucocorticoids - topical calcineurin-inhibitors - Staphylococcus aureus - systemic therapy

Während sich dieses Ziel für die überwiegende Zahl der kindlichen Verläufe der AD durch den temporären Einsatz von antiinflammatorisch wirksamen Topika erreichen lässt, bedarf es bei schweren Verläufen der AD weiterer zusätzlicher Therapeutika und häufig auch einer Systemtherapie. Die im Kindesalter Verwendung findenden Therapeutika und ihr optimierter Einsatz werden dargelegt.

Abkürzungen

AD: atopische Dermatitis

ATP: Adenosintriphosphat

CK: Creatinkinase

EADV: European Academy of Dermatology and Venereology

EASI: Eczema Area and Severity Index

ETFAD: European Task Force Atopic dermatitis

IgE: Immunglobulin E

IL: Interleukin

JAK: Januskinase

LE: Lungenembolie

MACE: Major adverse cardiac Event

MOAH: mineral oil aromatic hydrocarbons

MOSH: mineral oil saturated hydrocarbons

O/W-Emulsion: Öl/Wasser-Emulsion

SCORAD: Scoring Atopic Dermatitis

TB: Tuberkulose

TEWL: transepidermal Water Loss

TIX: therapeutischer Index

TVT: tiefe Venenthrombose

TYK: Tyrosinkinase

UVA/UVB: ultraviolette Strahlung Typ A/Typ B

Einleitung

Die AD (atopisches Ekzem, Neurodermitis) ist die häufigste chronische Hauterkrankung im Kindes- und Jugendalter. In Deutschland liegt die Lebenszeitprävalenz nach Angaben des Robert Koch-Instituts in dieser Altersgruppe bei 14,3 % und weist keine Geschlechtsunterschiede auf [1]. Die 12-Monats-Prävalenz beträgt 6 % und ist somit signifikant um 1,3 % niedriger als bei der ersten Befragung 6 Jahre zuvor. Es bestehen aber signifikante Unterschiede in den verschiedenen Altersgruppen mit den höchsten Prävalenzraten im Säuglings- und Kleinkindalter und den niedrigsten in der Altersgruppe der 14- bis 17-Jährigen. Eine Internet-basierte Untersuchung zur Schwere der AD in den ersten 18 Lebensjahren zeigte für Deutschland altersabhängig unterschiedliche Häufigkeiten [2] ([Tab. 1]).

Tab. 1 Altersabhängige Darstellung des Schweregradverteilung der atopischen Dermatitis in den ersten 17 Lebensjahren in Deutschland.

Alter	Mild	Mittelschwer	Schwer
0 bis < 6 Jahre	69,2	21,5	9,3
6 bis < 12 Jahre	55,5	42,9	1,6
12 bis < 18 Jahre	55,6	36,7	7,7
alle Altersgruppen	57,9	36,7	5,4

Das klinische Bild der atopischen Dermatitis (AD) zeigt im Kindes- und Jugendalter große altersabhängige Unterschiede wie auch eine breite Variante klinischer Manifestationsformen ([Abb. 1], [Abb. 2], [Abb. 3], [Abb. 4]). Die exakte Charakterisierung dieser Phänotypen hat das Potenzial einer zukünftigen personalisierten zielgerichteten Therapie der AD [3].

Abb. 1 Ellenbeugenekzeme bei atopischer Dermatitis. Ausgeprägte Kratzexkoriationen auf unscharf begrenzten, mäßig infiltrierten Erythemen.

Abb. 2 Isoliertes Nackenekzem bei atopischer Dermatitis. Über die Haargrenze reichend zeigen sich auf einem unscharf begrenztem Erythem Kratzexkoriationen und Papeln.

Abb. 3 Nummuläre Variante der atopischen Dermatitis. Anuläre infiltrierte Erytheme mit gelblichen Schuppenkrusten.

Abb. 4 Generalisierte atopische Dermatitis: flächige, teils auch papulöse Erytheme im Bereich der Unterschenkel.

Leichte Verläufe der AD können i. d. R. topisch suffizient behandelt werden. Für die mittelschweren und schweren Verläufe sind zusätzliche Therapiemaßnahmen erforderlich, die insbesondere auch Systemtherapien beinhalten. Insbesondere in diesem Bereich haben sich die Behandlungsmöglichkeiten seit der Einführung des ersten Biologikums im November 2018 dramatisch verbessert.

Therapeutische Angriffspunkte

Auf Grundlage einer polygenetisch bedingten Suszeptibilität sind es die für die Entstehung der AD pathogenetisch wichtigen Faktoren, dysfunktionale Hautbarriere (erhöhter transepidermaler Wasserverlust, durch Staphylococcus aureus dominiertes Mikrobiom) und immunologische Veränderungen im Sinne einer Typ-2-dominanten Immunreaktion, die heute therapeutisch beeinflusst werden können [4].

Bedeutung der topischen Basistherapie

Charakteristisch für die AD ist eine Störung der Hautbarriere, die mit einem erhöhten transepidermalen Wasserverlust sowohl in befallener als auch nicht befallener Haut korreliert. Die Verbesserung der gestörten Hautbarriere ist das Ziel der Basistherapie.

Eine schwedische Untersuchung konnte für 3 Basistherapeutika, die als Feuchthaltefaktoren Glycerol (20 %), Propylenglykol (20 %) und Harnstoff (5 %) sowie unterschiedliche Lipidgehalte von 23 %, 9 % bzw. 22 % aufwiesen, in einem 4-wöchigen Anwendungstest zeigen, dass sich bei allen Patienten der Wasserverlust über die Oberhaut verringerte und die Hauttrockenheit durch die Anwendung der drei verschiedenen Feuchtigkeitspflegecremes reduziert wurde, was zu einer Verbesserung des transepidermalen Wasserverlusts (TEWL) führte [5]. Anders als erwartet beeinflusste die Behandlung allerdings Biomarker für die Funktionalität der Hautbarriere wie Entzündungswerte oder die Bildung von Lipiden kaum.

Die verwendeten Zubereitungen beheben also lediglich die Symptome der gestörten Hautbarriere, können diese aber nicht grundsätzlich wiederherstellen.

Gleichzeitig zeigte sich aber auch, dass der Körper als Reaktion auf die äußere Zufuhr von Lipiden durch die Basistherapeutika nicht die eigene Produktion an Lipiden reduziert. Wäre dies der Fall, würde die Verwendung der Feuchtigkeitspflege langfristig die Hauttrockenheit noch verstärken. Da dies ausgeschlossen werden konnte, eignet sich die dauerhafte Verwendung von Basistherapeutika zur Linderung von Hauttrockenheit bei AD.

Eine aktuelle Übersichtsarbeit zur klinischen Evidenz der Basistherapie bei der AD konnte den Nachweis einer Verringerung der Rezidive durch regelmäßige Basistherapie belegen [6]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass die Anwendung von Basistherapeutika auch zu einer Beeinflussung der mikrobiotischen Dysbakteriose führt [7].

Optimierte Basistherapeutika

Basistherapeutika, die die 3 Stratum-corneum-Lipidklassen Cholesterol, freie Fettsäuren und Ceramide enthalten, sind für eine suffiziente Barrierereparatur essenziell [8]. In einer doppelblinden, randomisierten Halbseitenstudie zeigte ein Ceramid-haltiges Basistherapeutikum eine im Vergleich zur Behandlung mit Unguentum leniens signifikante Verbesserung des SCORAD [9].

Aktuell wird eine regelmäßige Basistherapie mit Beginn in den 1. Lebenswochen nicht als primärpräventive Maßnahme empfohlen, wobei die Autoren darauf hinweisen, dass diese Fragestellung noch nicht für die Verwendung von Basistherapeutika mit verstärkter Hautbarrierereparatur bearbeitet wurde [10].

Kinder mit AD haben im Vergleich zu Kindern ohne AD insgesamt zwar seltener Kontaktallergien, jedoch spielen Kontaktallergien v. a. bei Kindern mit therapierefraktärer AD eine Rolle und sollten durch entsprechende Testungen (Epikutantestung) abgeklärt werden. Eine entsprechende Übersichtsarbeit zu diesem Thema ergab, dass insbesondere Duftstoffe und Amerchol L101 (Lanolin Al) in Basistherapeutika signifikant häufiger bei Kindern mit AD Auslöser von Kontaktallergien sind [11].

Neben potenziellen Kontaktallergenen gibt es immer mehr Eltern, die bestimmte Inhaltsstoffe in Basistherapeutika ablehnen, die mögliche Langzeitschäden hervorrufen können. Hierzu zählen

• Mineralöle, die zwar über eine gute Okklusionswirkung verfügen, aber bei denen chargenabhängig kanzerogene aromatische Kohlenwasserstoffe (MOSH und MOAH) nachgewiesen wurden,

• Parabene, die als Konservierungsstoffe weite Verwendung finden, die aber über schwache Östrogeneffekte verfügen könnten,

• Polyethylenglykole, die als Emulgatoren eingesetzt werden, aber aus Erdöl gewonnen werden mit dem als krebserregend geltenden Ausgangsstoff Ethylendioxid.

Auch Mikroplastik, bei dem es sich gemeinhin um Plastikpartikel handelt, die kleiner als 5 mm sind, ist immer noch in einigen Hautpflegeprodukten enthalten und wird wegen seiner umweltschädigenden Wirkung zunehmend abgelehnt Während Großbritannien und Schweden bereits Plastikpartikel in Kosmetika verboten haben, besteht in Deutschland bislang lediglich eine Entschließung des Bundesrates zur Einschränkung von Mikroplastikeinträgen und zum Verbot von Mikroplastik in Kosmetika (https://www.bundesrat.de/SharedDocs/drucksachen/2019/0001-0100/22-19(B).pdf?__blob=publicationFile&v=1).

Inzwischen gibt jedoch einige Basistherapeutika, die sowohl die Anforderungen an die optimale Zusammensetzung der Hautlipide erfüllen als auch frei sind von potenziell allergen und sonstigen problematischen Inhaltsstoffen.

Topische antientzündliche Behandlung

Durch Studien gut belegt ist die antientzündliche Wirkung von Glukokortikoiden unterschiedlicher Wirkstärke und den Calcineurin-Inhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus.

Topische Glukokortikoide

Da antientzündliche Therapiemaßnahmen in vielen Fällen intermittierend monate- oder sogar jahrelang durchgeführt werden, sind bei der Verwendung von Glukokortikoiden v. a. die Substanzen mit dem höchsten TIX von 2,0 zu bevorzugen [13]. Mit Ausnahme von Mometasonfuroat, das unter Zugrundelegung der Einteilung von Niedner ein stark wirksames Glukokortikoid der Klasse III ist, handelt es sich bei den weiteren Substanzen mit dem höchsten TIX Hydrokortisonbutyrat, Methylprednisolonaceponat und Prednicarbat um mittelstark wirksame Substanzen der Klasse II [14].

Merke

Die genannten topischen Glukokortikoide sind einmal täglich anzuwenden, eine Frequenzverdoppelung führt nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit.

Topische Glukokortikoide werden bis zur vollständigen Abheilung verwendet. Die Abheilung betrifft sowohl die klinische Erscheinungsfreiheit als auch das Sistieren des Juckreizes, der gelegentlich noch vorhanden ist, obwohl die klinische Abheilung bereits vorliegt. Ist dieses Ziel erreicht, dürfen die Präparate nicht abrupt abgesetzt werden, sondern müssen ausgeschlichen werden, wobei publizierte Daten zur Frage des optimalen praktischen Vorgehens beim Ausschleichen fehlen.

Merke

Der große Vorteil der topischen Glukokortikoide ist ihre breite galenische Vielfalt.

Die genannte breite galenische Vielfalt der Glukokortikoide ermöglicht eine passgenaue Applikation in bestimmten Lokalisationen wie behaarten Arealen (z. B. als Milch (Methylprednisolonaceponat) oder als CreLo (Hydrokortisonbutyrat) oder sebostatisch-irritablen Arealen wie den Oberschenkelinnenseiten als CreSa- (Hydrokortisonbutyrat)-Galenik.

Positive Beeinflussung des Mikrobioms durch topische Glukokortikoide

In Abhängigkeit von ihrer zeitlichen Anwendung können topische Glukokortikoide die bakterielle Diversität und Zahl erhöhen, wobei hierfür jedoch ein längerfristiger Einsatz über 4–6 Wochen benötigt wird, während die häufig übliche 7– bis 10-tägige Therapie trotz klinischer Besserung keine Änderung des Mikrobioms zeigt, wobei dieser Effekt auf einer direkten Hemmung von S. aureus oder auf eine Verbesserung der Hautzustandes als Folge der antientzündlichen Behandlung zurückzuführen sein könnte [15].

Verwendung von topischen Glukokortikoiden mit feuchten Verbänden im Fall von Exazerbationen

Insbesondere für die Akutbehandlung im Rahmen von Exazerbationen mit nässenden Ekzemen lässt sich mit feuchten Verbänden innerhalb weniger Tage eine rasche Verbesserung erzielen. Obwohl sich auch eine Verbesserung der AD mit feuchten Verbänden unter ausschließlicher Verwendung von Basistherapeutika erreichen lässt, zeigt die Verwendung von topischen Glukokortikoiden demgegenüber eine signifikante Verbesserung [16]. Der Einsatz der feuchten Verbände richtet sich nach dem klinischen Ansprechen und kann wenige Tage bis zu 2 Wochen dauern. Die Verbände werden üblicherweise mit Viskose-haltigen Textilien, die verordnungs- und erstattungsfähig sind, durchgeführt, wobei eine aktuelle Untersuchung auch für maßgeschneiderte Nanopolyester-Verbände eine Gleichwertigkeit zeigen konnte [17].

Topische Calcineurin-Inhibitoren

Die topischen Calcineurin-Inhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus können aufgrund ihrer fehlenden Interaktion mit Fibroblasten keine kutane Atrophie induzieren ([Tab. 2]) [18].

Tab. 2 Interaktion der epidermalen Zellpopulationen mit den topischen Calcineurin-Inhibitoren Pimecrolimus und Tacrolimus sowie topischen Glukokortikoiden) [18].

Hemmung auf	Pimecrolimus (Pim)	Tacrolimus (Tac)	Glukokortikoide (GK)
T-Zellen	+	+	+
Monozyten/Basophile	+	+	+
Langerhans-Zellen	–	–	+
Keratinozyt	–	+	+
Fibroblast	–	–	+
Endothelzellen	–	–	+

Sie werden aus diesem Grund als Erstlinientherapeutika bei der Behandlung von Ekzemen in steroidsensiblen Arealen wie dem Gesicht, den Hautfalten und der Genitoanalregion eingesetzt. Ihre Applikationsfrequenz ist im Gegensatz zu den topischen Glukokortikoiden 2 × täglich. Die Wirkstärke von Pimecrolimus ist schwächer als die von Tacrolimus und entspricht in etwa einem Klasse-I-Steroid im Vergleich zu einem Klasse-II-Steroid im Falle von Tacrolimus.

Die topischen Calcineurin-Inhibitoren sind für Kinder ab dem 2. Lebensjahr zugelassen, werden jedoch sehr häufig schon off-label sehr viel früher eingesetzt, was im Positionspapier der ETFAD/EADV Ekzem-Task Force explizit empfohlen wird [19].

Die Kombination mit topischen Glukokortikoiden bei schweren Verläufen ist möglich, wobei die Gabe getrennt an unterschiedlichen Tagen erfolgt, z. B. Mometasonfuroat am Montag und Donnerstagabend und an allen übrigen Wochentagen morgens und abends Tacrolimus.

Einsatz der antiinflammatorischen Topika im Rahmen der proaktiven Behandlung

Sowohl für topische Glukokortikoide als auch für die Calcineurin-Inhibitoren ist bei rezidivierenden Ekzemen ein kontinuierlicher Einsatz im Rahmen einer Erhaltungstherapie (proaktive Therapie) möglich, in der nach Erscheinungsfreiheit die Substanz 2 × wöchentlich appliziert wird. Kontrollierte Studien liegen für Methylprednisolonaceponat und das derzeit in Deutschland nicht erhältliche Fluticason (über 3 Monate) sowie für Tacrolimus (über 1 Jahr) vor. Prinzipiell eignen sich für diesen Einsatz auch die weiteren topischen Glukokortikoide mit dem TIX von 2, nicht dagegen Pimecrolimus oder Klasse-I-Glukokortikoide nach Niedner wie Hydrokortison oder Prednisolon [19].

Antistaphylogene Therapie

Der grampositive Erreger S. aureus kolonisiert bevorzugt atopische Haut und moduliert das Ekzem durch sein breites Repertoire an immun- und entzündungsrelevanten Faktoren. Seine klinische Bedeutung beinhaltet die mikrobiell beladene AD sowie die lokalisierte und generalisierte impetiginisierte AD.

Die Verwendung topischer Antibiotika oder Antiseptika oder der über einige Jahre propagierte Zusatz eines gegen S. aureus gerichteten Antiseptikums zum Basistherapeutikum wird heute bei einer klinisch nicht superinfizierten AD nicht mehr empfohlen [19]. Dies gilt insbesondere für die Fusidinsäure, ein Schmalspektrumantibiotikum mit guter Wirksamkeit gegen S. aureus. Unter seiner Anwendung kommt es neben einer erhöhten Resistenzentwicklung von S. aureus auf der Haut und in den Nasenvorhöfen [20] auch zur Suppression zahlreicher anderer häufiger Bakterienspezies auf der Haut wie auch der koagulasenegativen Staphylokokken wie S. epidermidis und S. hominis [21].

Im Fall lokalisierter klinisch superinfizierter Ekzemareale ist die Kombination eines topischen Antiseptikums zusätzlich zum TIX-2-Glukokortikoid oder auch topischem Calcineurin-Inhibitor sinnvoll, wobei das topische Antiseptikum für etwa 14 Tage eingesetzt wird.

Triclosan sollte wegen seiner gesundheits- und umweltschädigenden Wirkung [22] durch Octenidindihydrochlorid ersetzt werden, das für die Behandlung größerer Hautareale vorzugsweise rezeptiert wird (z. B. Octenidindihydrochlorid 0,1 % in Basiscreme DAC). Wie bei Triclosan ist auch bei Octenidin ein Allergierisiko gegeben – es ist jedoch selten.

Im Fall einer superinfizierten disseminierten oder generalisierten AD ist zusätzlich zur topischen antientzündlichen Therapie der Einsatz oraler Antibiotika, vorzugsweise aus der Gruppe der Erstgenerationscephalosporine wie Cephalexin oder Cefaclor, über einen Zeitraum von 7–10 Tage zu empfehlen. Clindamycin oder Trimethoprim sind mögliche Alternativen bei Vorliegen einer Allergie.

Phototherapie

Phototherapeutische Verfahren wie die UVA1- oder die Schmalspektrum-UVB-Behandlung spielen therapeutisch im Kindes- und Jugendalter keine wesentliche Rolle, was auch in der aktuellen Sk2-Leitlinie mit der Aussage: „… und können auch bei Jugendlichen ≥ 12 Jahren erwogen werden …“ zum Ausdruck kommt [23].

Antihistaminika

Die modernen nicht-sedierenden H₁-Antihistaminika haben in der empfohlenen Dosierung keinen therapeutischen Effekt. Die sedierenden H₁-Antihistaminika wie Dimetidenmaleat, Clomastinfumarat, Doxylamin sowie Hydroxyzin (bei Kindern mit einem Körpergewicht < 40 kg maximale Gabe von 2 mg/kgKG/Tag) können im Rahmen von Exazerbationen als unterstützende Therapiemaßnahme über einen definierten Zeitraum von etwa 14 Tagen zum Einsatz kommen. Eine Verwendung von topischen Antihistaminika zur Reduktion des Juckreizes wird aufgrund fehlender Wirkung nicht empfohlen [24].

Weitere topische Wirkstoffe

Leider fehlen weitere zugelassene Wirkstoffe, deren antientzündliche Wirkung mit denen von Glukokortikoiden und Calcineurin-Inhibitoren vergleichbar ist. Dies gilt für gerbstoff-, phytopharmaka- oder für schieferölhaltige Externa. Der Vertrieb Bufexamac-haltiger Präparate ist in Deutschland seit Mai 2010 nicht mehr erlaubt. Für die kutane Anwendung des Mastzellstabilisators Cromoglicinsäure fehlen bis heute valide Studiendaten [25].

Provokationsfaktoren

Eine Reihe von Provokationsfaktoren können die AD verschlechtern. Ein Teil dieser Faktoren betrifft alle Betroffenen, ein Teil nur bestimmte Personengruppen (s. Übersicht).

Diese Faktoren müssen im Rahmen der ärztlichen Vorstellungen diskutiert oder entsprechend allergologisch und mikrobiologisch abgeklärt werden. Ebenfalls geeignet hierfür kann ein stationärer Aufenthalt in einer spezialisierten Klinik sein oder die Teilnahme an einer Patientenschulung.

Es besteht bspw. eine positive Assoziation zwischen Gebieten mit hartem Wasser (Werte zwischen 76 und > 350 mg/l CaCO₃) und AD bei Kindern, wobei aktuell eine Beeinflussung inflammatorischer Hautprozesse im frühen Lebensalter durch hartes Wasser diskutiert wird [26]. Für eine Verbesserung der AD durch Einbau von Enthärtungsanlagen gibt es hingegen keine Evidenz.

Die Durchführung einer spezifischen Immuntherapie mit Birken- oder Gräserpollen oder Hausstaubmilben ist keine generelle Therapiemaßnahme bei Vorliegen einer AD, kann aber für eine spezielle Patientengruppe in Frage kommen, wenn ein eindeutiger klinischer Zusammenhang zwischen Exposition gegenüber dem betreffenden Allergen und der Verschlechterung der AD besteht [19].

Systemtherapie

Die heute für die Systemtherapie im Kindes- und Jugendalter zugelassenen Wirkstoffe sind

• die oralen Glukokortikoide,

• das Immunsuppressivum Ciclosporin (ab dem 12. Lebensjahr zugelassen),

• das Biologikum Dupilumab (ab dem 6. Lebensjahr zugelassen) und

• der Januskinase-Inhibitor Upadacitinib (ab dem 12. Lebensjahr zugelassen).

Orale Glukokortikoide

Die Behandlung mit oralen Glukokortikoiden führt zwar zu einer raschen Verbesserung der AD, birgt jedoch ein hohes Risiko für Rebound-Effekte. Aufgrund der starken Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung ist ihr Einsatz im Kindesalter (Dosis ≤ 0,5 mg/kgKG Prednisolon-Äquivalent) bei akuten Exazerbationen lediglich über einen kurzen Zeitraum von 1–2 Wochen in Ausnahmefällen möglich und muss mit einer adäquaten Weiterbehandlung von topischen antiinflammatorischen Wirkstoffen begleitet werden.

Ciclosporin

Das Immunsuppressivum Ciclosporin ist für Jugendliche ab dem 16. Lebensjahr zugelassen, wird jedoch seit Jahren off-label auch bereits im Kindesalter eingesetzt. Die Substanz ist nephro- und neurotoxisch, kann einen Hypertonus auslösen, induziert häufig eine fibröse Gingivahyperplasie und verfügt über eine diabetogene Wirkung. Weitere wichtige Nebenwirkungen sind die Zunahme von Malignomen und Infektionserkrankungen. Aus diesem Grund wird der Einsatz der Substanz in Form der Kurzzeit-Intervalltherapie (4–6 Monate) empfohlen und nicht als Dauergabe, die maximal über einen Zeitraum von 2 Jahren erfolgen sollte [19]. Eine Kombination von Ciclosporin mit topischen Glukokortikoiden ist möglich.

Dupilumab

Dupilumab ist das erste in Deutschland zugelassene Biologikum für die Systemtherapie der mittelschweren und schweren AD. Nach seiner Erstzulassung im 2. Halbjahr 2018 für die Altersgruppe der Erwachsenen erfolgte die Zulassungserweiterung für die Behandlung der 12- bis 17-Jährigen im 2. Halbjahr 2019 und 2021 die für die 6- bis 11-Jährigen. Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner monoklonalen Antikörper und blockiert die α-Untereinheit des Interleukin (IL)-4-Rezeptors, die sowohl Teil des IL-4- als auch des IL-13-Rezeptors ist, und hemmt hierdurch den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg, wobei diese beiden Zytokine eine Vielzahl essenzieller pathophysiologischer Mechanismen bei der AD beeinflussen ([Abb. 5]) [27].

Abb. 5 Die Beeinflussung wichtiger pathopysiologischer Mechanismen durch die Zytokine 4 und 13 bei der atopischen Dermatitis [27]. IgE = Immunglobulin E, IL 4 /IL 13 = Interleukin 4 /13, TH2 = T-Helfer-2-Zelle

Die Applikation erfolgt subkutan und gewichtsadaptiert mit einem Injektionsintervall von 14 Tagen.

In der Zulassungsstudie der 6- bis 11-jährigen Kinder ergab sich in der Dupilumab-Gruppe bei etwa 30 % der Kinder nach 16-wöchiger Behandlung für den Parameter Untersuchergesamtbewertung ein Wert von 0 oder 1 und bei fast 70 % eine Verbesserung von 75 % oder mehr des Eczema Area and Severity Index (EASI). Beeindruckend war auch die starke Juckreizreduktion [28].

In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass es unter einer 16-wöchigen Dupilumab-Behandlung zu einer Zunahme der bakteriellen Diversität mit einer relativen und absoluten Abnahme von S. aureus kam, was für erkrankte wie auch nicht erkrankte Haut gezeigt wurde [29]. Die Unterbrechung des TH2-Signals durch Inhibierung von IL-4 und IL-13 scheint die S.-aureus-Besiedelung zu beeinflussen.

Das Nebenwirkungsprofil der Substanz ist exzellent. Die einzig nennenswerte Nebenwirkung ist die Konjunktivitis, die auch schwer verlaufen kann und für deren Therapie ein symptomadaptiertes standardisiertes interdisziplinäres Behandlungsschema vorliegt [30]: Neben einer Lidrandpflege und Einsatz von Tränenersatzmitteln wie Hyaluronsäure oder semifluorierten Alkanen bei unspezifischen Minimalsymptomen werden bei stärkeren Entzündungen am Auge Glukokortikoid-haltige Augentropfen mit dem Wirkstoff Fluorometholon aufgrund der günstigen Benefit-Risk-Ratio empfohlen und bei weiterhin nicht ausreichendem Ansprechen Ciclosporin-haltige Augentropfen eingesetzt, wobei bei Verwendung der Glukokortikoid-haltigen Augentropfen ein Augenarzt hinzugezogen werden kann, der bei Verordnung der Ciclosporin-haltigen Augentropfen obligatorisch konsultiert werden muss.

Als weiterer Vorteil von Dupilumab ist die positive Wirkung der Substanz auf das allergische Asthma und die allergische Rhinokonjunktivitis zu sehen, die häufige Komorbiditäten bei einer schweren AD sind [31]. Eine Zulassung besteht für das allergische Asthma.

Es ist davon auszugehen, dass in Kürze der Behandlung mit Dupilumab eine Zulassung für noch jüngere Kinder erteilt werden wird, nachdem eine Phase-II-Studie die sehr gute Wirksamkeit und Sicherheit auch für Kinder in der Altersgruppe zwischen 6 Monaten und 6 Jahren zeigen konnte [32].

Upadacitinib

Als erster Januskinase-Inhibitor erhielt Upadacitinib die Zulassung für die Indikation AD Ende August 2021. Er blockiert die ATP-Bindungsstelle der Januskinase (JAK) mit einer höheren Selektivität für JAK1 im Vergleich zu JAK2, JAK3 und TYK2, wobei die JAK1 mehrere Zytokinsignalwege vermittelt, die von Symptomen bei AD von zentraler Bedeutung sind. Das Präparat wird oral eingenommen.

Das Nebenwirkungspotenzial der Substanz ist höher als bei Dupilumab und beinhaltet Risiken wie schwere und opportunistische Infektionen, einschließlich Tuberkulose (TB) und Herpes zoster. Zudem gibt es einen Rote-Hand-Brief zur Nebenwirkung einer Myokarditis bei JAK-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis. Aus diesem Grund ist ein ausführliches serologisches Monitoring vor Beginn und während der Behandlung erforderlich. Es besteht Teratogenität bei Anwendung während der Schwangerschaft. Da schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) eine mögliche Nebenwirkung darstellen, sind vor Therapiestart thromboembolische Ereignisse anamnestisch auszuschließen [4].

Cave

Die häufigsten Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien zur AD waren Akne, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, erhöhte CK-Werte und oraler Herpes.

In einer 24-wöchigen Vergleichsstudie von Upadacitinib und Dupilumab mit über 300 erwachsenen Patienten in jedem Studienarm wurde ein EASI > 75 bzw. EASI 100 (vollständige Abheilung) bei 71 % bzw. 27,9 % der mit Upadacitinib behandelten gegenüber 61,1 % bzw. 7,6 % der mit Dupilumab- bzw. Placebo behandelten Patienten erzielt (p = 0,06 bzw. p < 0,01) [33]. Auch die initiale Juckreizlinderung zeigte für den Januskinase-Inhibitor eine Überlegenheit. Wie erwartet waren ernsthafte Infektionen, Eczema herpeticatum, Zoster und Laborauffälligkeiten in der Upadacitinib-Gruppe höher, während Konjunktivitis und Reaktionen an der Injektionsstelle bei den mit Dupilumab behandelten Patienten häufiger auftraten.

[Abb. 6] fasst das Therapiekonzept zur Behandlung der AD im Kindes- und Jugendalter zusammen.

Abb. 6 Management der atopischen Dermatitis im Kindes- und Jugendalter.

Kernaussagen

• Durch eine individuell angepasste Basistherapie kann die Häufigkeit der Exazerbationen der atopischen Dermatitis verringert werden.

• Der Zusatz von Antiseptika zum Basistherapeutikum wird heute bei Fehlen klinischer Zeichen einer bakteriellen Superinfektion nicht empfohlen.

• Topische Glukokortikoide mit einem therapeutischen Index von 2 sind mit Ausnahme des Gesichtes, des Genitalbereichs und der Hautfalten die antiinflammatorischen Substanzen der 1. Wahl.

• Bei lokalisierten Ekzemen mit hoher Rezidivhäufigkeit an Stamm und Extremitäten ist der proaktive Einsatz des Calcineurin-Inhibitors Tacrolimus oder der topischen Glukokortikoide Methylprednisolonaceponat und Prednicarbat möglich.

• Die modernen, nicht-sedierenden H₁-Antihistaminika sind zur Behandlung des Juckreizes bei der atopischen Dermatitis nicht geeignet.

• Die Abklärung der individuellen Provokationsfaktoren ist ein wichtiger Baustein im Management der atopischen Dermatitis.

• Wir sind seit der Einführung des ersten Biologikums zum ersten Mal in der Lage, auch schwere Verläufe der atopischen Dermatitis wirksam zu behandeln.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Dr. med. Vera Baur, Nürnberg.

Autorinnen/Autoren

Dietrich Abeck

Prof. Dr. med. Nach seiner universitären Tätigkeit an den beiden Münchner Universitätskliniken und dem Universitätskrankenhaus Eppendorf arbeitet der Autor seit Jahren klinisch (niedergelassen in eigener Praxis und konsiliarärztlich u.a. in einer großen Münchner Kinderklinik tätig) und wissenschaftlich (zahlreiche Publikationen, Bücher und Vorträge zum Thema) im Bereich der Kinderdermatologie und hier speziell auf dem Gebiet der atopischen Dermatitis.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: nein; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nicht-finanziellen Interessen

Prof. Abeck erhielt Honorare für Referententätigkeit von folgenden Firmen: Allergika, dermapharm, Infectopharm, Leo Pharma, Lilly Pharma, Novartis Pharma, Sanofi-Aventis.

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Publication History

Article published online:
19 May 2022