Update Mammakarzinom 2021 Teil 4 – Prävention und frühe Krankheitsstadien

Schlüsselwörter

BRCA (breast cancer associated gene) - Brust - Mamma - Genetik - Her-2/neu (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) - Hormonrezeptor - Mammakarzinom

Einleitung

Die schrittweise Verbesserung der adjuvanten Therapie hat zu einer erheblichen Verbesserung der Heilungschancen bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom geführt. In den letzten Jahren kamen die dosisdichte Chemotherapie, Pertuzumab und T-DM1 beim HER2-positiven Karzinom, GnRH-Agonisten bei prämenopausal hormonrezeptorpositiver Erkrankung sowie Carboplatin zur Optimierung der Chemotherapie bei triple-negativem Karzinom als wichtige Maßnahmen hinzu. Im Fokus stehen neue zielgerichtete Medikamente zur weiteren Optimierung der adjuvanten Therapie sowie eine Deeskalation der therapeutischen Maßnahmen durch bessere Identifizierung der Risikopatientinnen, Reduktion der Medikamente und verbesserte supportive Therapie. Dies waren auch wichtige Themen der jüngsten Kongresse wie ASCO 2021 und ESMO 2021, die in dieser Übersichtsarbeit zusammengefasst dargestellt werden sollen.

Zehn Risikogene sollte man kennen

Die Genotypisierung von BRCA1 und BRCA2 ist seit den 1990er-Jahren Teil der Beratung von gesunden Frauen, die eine Beratung für erblichen Brust- und Eierstockkrebs suchen. Nach den groß angelegten Studien, die Anfang 2021 veröffentlicht worden sind, verdichten sich die Anhaltspunkte, welche Gene bei einer Paneltestung genotypisiert werden sollten. In einem Kommentar wurden 10 Risikogene herausgearbeitet [1]. BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM und CHEK2 sind klar definierte und validierte Brustkrebsrisikogene [2], [3]. Die Datenlage für TP53 weist ebenfalls eindeutig darauf hin, dass es sich um ein Brustkrebsrisikogen handelt [1], jedoch waren die groß angelegten Untersuchungen wegen der geringen Prävalenz nicht in der Lage, ein entsprechendes Risiko zu berechnen [2], [3]. Drei weitere Gene (BARD1, RAD51C und RAD51D) erhöhen hauptsächlich das Risiko für ein hormonrezeptornegatives Mammakarzinom [2], [3]. Auch wenn sie deswegen das Lebenszeitrisiko nicht deutlich erhöhen, ist eine Erkrankung mit einem hormonrezeptornegativen Mammakarzinom von großer Relevanz. Die Identifikation von Mutationsträgern ist nicht alleinig zur Prävention von Mammakarzinomerkrankungen von Bedeutung, sondern auch um Frauen zu identifizieren, die ein deutlich erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko haben. In Bezug auf die genannten Risikogene gibt es mit BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C und RAD51D eine große Überlappung [4]. Zusätzlich sollte eine Genotypisierung von BRIP1 erfolgen, welches zwar nicht klar mit Brustkrebsrisiko assoziiert werden konnte [5], jedoch der Identifikation von Frauen mit einem hohen Ovarialkarzinomrisiko dienlich ist [4]. Somit könnten diese 10 Gene als ein Gen-Panel betrachtet werden, welches im Fokus der Testung und Beratung stehen sollte.

• ATM

• BARD1

• BRCA1

• BRCA2

• BRIP1

• CHEK2

• PALB2

• RAD51C

• RAD51D

• TP53

Die Funktion dieser Gene ist in [Tab. 1] zusammengefasst. Mit dem wachsenden Wissen, welche Gene validierte Risikofaktoren für das Entstehen von Brustkrebs sind, wird auch potenziell versucht, dieses Wissen für die Behandlung von Brustkrebspatientinnen zu verwenden. Bereits aus vergangenen Studien sind die Effekte von BRCA1/2-Mutationen in der neoadjuvanten und adjuvanten Situation beschrieben. Während Chemotherapien in der neoadjuvanten Situation eine höhere Wirksamkeit zu haben scheinen [6], [7], [8], ist der Effekt auf die Prognose uneinheitlich beschrieben [9]. Ähnliche Studien gibt es auch für andere Gene wie PALB2 oder CHEK2, die den Effekt auf die Prognose von Brustkrebspatientinnen beschreiben, jedoch keine Effekte, die klinische Implikationen zur Folge hätten [10], [11], [12]. Gegebenenfalls sind Mutationen in PALB2 jedoch ein Indikator für ein Therapieansprechen auf Olaparib, da die meisten TNBC-Patientinnen mit einer PALB2-Mutation in einer kleinen Studie auf eine Therapie mit Olaparib angesprochen hatten [13].

Tab. 1 Funktionelle Einordnung der validierten Brustkrebsrisikogene.

Genname	beteiligt an homologer Rekombination	beteiligt an anderen DNA-Reparatur-Mechanismen	validiertes Brustkrebsrisikogen
ATM	X		X
BARD1	X		X
BRCA1	X		X
BRCA2	X		X
BRIP1		X
CHEK2		X	X
PALB2	X		X
RAD51C	X		X
RAD51D	X		X
TP53		X	X

Daten aus der metastasierten Situation fehlten jedoch bislang. In einer kürzlich publizierten Registerstudie (PRAEGNANT) konnte die Mutationsfrequenz von BRCA1/2-Mutationen mit 5% bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom angegeben werden [14]. Ungefähr weitere 5% der Patientinnen trugen eine Mutation in einem der anderen bekannten Brustkrebsrisikogene [14].

In Bezug auf das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben gab es in dieser Studie keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen mit oder ohne Keimbahnmutation in einem der Brustkrebsrisikogene [14].

Nicht endokrin basierte Therapie zur Behandlung früher Krankheitsstadien

Mit der Olympia-Studie und den Überlebensdaten der KEYNOTE-522-Studie sind kürzlich 2 bedeutende Studien veröffentlicht worden [15], [16]. Beide zeigen klinisch relevante Fortschritte für die Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) und die Olympia-Studie zusätzlich für Patientinnen mit HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom.

Eventfreies Überleben statistisch signifikant besser mit Pembrolizumab bei TNBC-Patientinnen

Die KEYNOTE-522-Studie wurde bereits in Bezug auf eines ihrer Studienziele veröffentlicht. In der KEYNOTE-522-Studie wurden Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom im Stadium 2 und 3 neoadjuvant mit einer Standardchemotherapie inklusive Carboplatin behandelt und mit Patientinnen verglichen, die zusätzlich Pembrolizumab erhielten. Die Pembrolizumab-Therapie wurde im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm nach der Operation für ein halbes Jahr fortgesetzt [17]. Bei der abschließenden Analyse aller 1174 Patientinnen, die an den Überlebensanalysen teilnahmen, lag die pCR-Rate im Chemotherapie-Arm bei 55,6% und im Pembrolizumab-plus-Chemotherpapie-Arm bei 63,0%. Somit ergab sich eine Zunahme von 7,5% zugunsten des Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arms [18]. Mit der 4. Interimsanalyse wurden belastbare Daten zur Wahrscheinlichkiet des ereignisfreien Überlebens vorgestellt. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,1 Monaten konnte gezeigt werden, dass das Risiko für einen Rückfall oder Tod durch die Hinzunahme von Pembrolizumab um 37% gesenkt werden konnte (Hazard Ratio: 0,63; 95%-KI: 0,48 – 0,82) [15]. Dieser Effekt ist statistisch signifikant (p = 0,00 031). Die Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens beträgt nach 36 Monaten 76,8% im Chemotherapie-Arm und 84,5% im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm. Interessanterweise war der relative Benefit sowohl bei Patientinnen mit einer pCR als auch bei Patientinnen ohne eine pCR vorhanden und ähnlich ([Abb. 1]). Auch wenn das Gesamtüberleben wohl aufgrund der noch kurzen Nachbeobachtungszeit formell nicht statistisch signifikant unterschiedlich war, betrug der Unterschied nach 3 Jahren numerisch 2,8% (89,7% im Pembrolizumab-Arm und 86,9% im Chemotherapie-Arm). Die Hazard Ratio (HR) lag bei 0,72 (95%-KI: 0,51 – 1,02) [15]. Weitere Analysen mit längerer Nachbeobachtungszeit werden erwartet.

Abb. 1 Ereignisfreies Überleben in der KEYNOTE-522-Studie nach Randomisationsarm und pCR-Gruppe (Daten aus [15]).

Neoadjuvante Daten mit Durvalumab unterstützen die Integration von PD-1/PD-L1-Inhibitoren in die Behandlung früher Krankheitsstadien

Zwar ist die Phase-II-GeparNuevo-Studie mit einer Fallzahl von 174 deutlich kleiner als die KEYNOTE-522-Studie, trotzdem unterstützen die kürzlich vorgestellten Ergebnisse den Stellenwert von immunonkologischen Therapien bei Patientinnen mit TNBC im Stadium 2 und 3 [19]. Das invasive rückfallfreie Überleben (iDFS), das fernmetastasenfreie Überleben (dDFS) und das Gesamtüberleben waren sekundäre Studienziele. Die Hazard Ratios waren 0,48 (95%-KI: 0,24 – 0,97; p = 0,0398) für das iDFS, 0,31 (95%-KI: 0,13 – 0,74, p = 0,0078) für das dDFS und 0,24 (95%-KI: 0,08 – 0,72; p = 0,0108) für das Gesamtüberleben. Es gab keine Hinweise, dass dieser Effekt auf die Gruppe der Patientinnen mit oder ohne pCR beschränkt war bzw. dass der Effekt des Checkpoint-Inhibitors sich allein schon im Erreichen einer pCR abbildet, auch wenn die Studie für solche Aussagen nicht ausgelegt war.

Olaparib in der adjuvanten Situation

Nachdem die PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib in der metastasierten Situation für HER2-negative Patientinnen mit einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 bereits zugelassen sind, ist in der Olympia-Studie für Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko in frühen Krankheitsstadien getestet worden, ob eine 12-monatige adjuvante Therapie mit Olaparib das iDFS verbessern kann. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren und 1836 randomisierten Patientinnen konnte gezeigt werden, dass das iDFS mit einer HR von 0,58 (95%-KI: 0,41 – 0,82) verbessert werden konnte. Die Wahrscheinlichkeiten der Rückfallfreiheit (iDFS) nach 36 Monaten waren 77,1% für den Placeboarm und 85,9% für den Olaparib-Arm [16]. Auch wenn der Vergleich in Bezug auf das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zeigte, konnte die Rate an Todesfällen um 32% (HR: 0,68; 95%-KI: 0,44 – 1,05; p = 0,02) gesenkt werden [16]. 18% der eingeschlossenen Patientinnen hatten ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom. Wenngleich der Therapieeffekt in dieser Gruppe numerisch kleiner war (HR: 0,70; 95%-KI: 0,49 – 1,21) als in der TNBC-Kohorte (HR: 0,52; 95%-KI: 0,39 – 0,69), konnte in Bezug auf die Subgruppen keine Heterogenität nachgewiesen werden. Dies ist gegebenenfalls auf die geringe Fallzahl zurückzuführen.

Sowohl die Olympia-Studie als auch die KEYNOTE-522-Studie sind wegweisend, weil sie die Therapielandschaft der Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom und HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom verändern.

Talazoparib in der neoadjuvanten Situation

Nachdem in einer kleinen, neoadjuvanten Studie (n = 13) bei Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation unter einer Talazoparib-Monotherapie eine mediane Reduktion des Tumorvolumens um 88% erreicht werden konnte [20], stellte sich die Frage, wie sich diese Therapie bei einer größeren Patientinnengruppe verhalten würde. Diese Fragestellung wurde in der NeoTALA-Studie überprüft [21]. In dieser Studie wurden 48 auswertbare HER2-negative Patientinnen mit einer Keimbahn-BCRA1/2-Mutation 24 Wochen lang mit 0,75 mg Talazoparib pro Tag als Monotherapie neoadjuvant behandelt. In dieser Population erreichten 45,8% eine pCR. Insbesondere vor dem Hintergrund der deutlich besseren Verträglichkeit verglichen mit einer Chemotherapie [22], ist diese Information hilfreich, um entsprechende Therapiekonzepte weiterzuentwickeln.

Rolle von Carboplatin in der Behandlung von TNBC-Patientinnen

Aus den beiden Studien GeparSixto und CALBG 40603 war bereits bekannt, dass durch die Hinzunahme von Carboplatin zu einer anthrazyklin- und taxanhaltigen neoadjuvanten Chemotherapie die pCR-Raten von 37 – 46% auf 53 – 60% gesteigert werden konnten [23], [24]. In der GeparSixto-Studie zeigte sich in der TNBC-Population eine Verbesserung des rückfallfreien Überlebens durch die Hinzunahme von Carboplatin zu einer anthrazyklin- und taxanhaltigen intensiven neoadjuvanten Chemotherapie mit einer HR von 0,54 (95%-KI: 0,34 – 0,93). Das Gesamtüberleben wurde mit einer HR von 0,60 (95%-KI: 0,32 – 1,12) verbessert [25]. In der CALGB-40603-Studie zeigte sich kein Unterschied im Überleben beim Vergleich platinfreier Chemotherapie mit platinhaltiger neoadjuvanter Chemotherapie [26]. In diesem Kontext sind nun die Überlebensdaten der BrighTNess-Studie veröffentlicht worden [27]. In der BrighTNess-Studie erfolgte die Randomisation der Patientinnen in 3 Behandlungsarme. Es wurden Patientinnen mit frühem TNBC unabhängig vom BRCA1/2-Mutationsstatus eingebracht. Die Patientinnen erhielten zunächst entweder eine Paclitaxel-Monotherapie, eine Therapie mit Paclitaxel und Carboplatin oder eine Therapie mit Paclitaxel, Carboplatin und Veliparib. Im Anschluss folgte für alle eine Therapie mit 4 Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid. Das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben war mit 78,2% im Paclitaxel-Carboplatin-Veliparib-Arm vergleichbar mit dem Überleben im Paclitaxel-Carboplatin-Arm mit 79,3%. Der Paclitaxel-mono-Arm lag mit 68,5% deutlich darunter [27]. Insgesamt bestätigt die BrighTNess-Studie daher die Effektivität einer platinhaltigen Chemotherapie in der neoadjuvanten Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom. Die Interpretation der Daten wird allerdings durch die Tatsache erschwert, dass die gewonnene Risikoreduktion bezogen auf das erste Ereignis vor allem lokoregionäre Rezidive betraf, weniger die Fernmetastasen.

Therapie für Patientinnen mit HER2-positivem Tumor in frühen Krankheitsstadien

Deeskalation der Anti-HER2-Therapie

Die Dauer einer adjuvanten Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab wird seit Längerem diskutiert. Etabliert hat sich eine Therapie mit Trastuzumab in der (neo-)adjuvanten Situation über ein Jahr [28], [29], [30]. Die Frage, ob eine 2-jährige Therapie besser sei, konnte klar verneint werden [31]. Es sind jedoch einige weitere Studien durchgeführt worden, die eine 1-jährige Therapie mit Trastuzumab mit einer kürzeren Therapiedauer verglichen haben [32], [33], [34], [35], [36], [37]. Die Studien PERSEPHONE, HORG und PHARE verglichen 1 Jahr Trastuzumab mit einer Therapiedauer von 6 Monaten. Die SOLD und Short-HER-Studie verkürzten die adjuvante Therapie sogar noch weiter und verglichen einen Zeitraum von einem Jahr Trastuzumab mit einer Therapie von 9 Wochen.

Nun ist eine Metaanalyse dieser Daten (12 Monate vs. kürzere Therapie) in einem Nichtunterlegenheits-Design vorgestellt worden. In diese Analysen wurden mehr als 11 300 Patientinnen eingeschlossen [38] und 3 Vergleiche durchgeführt: alle Studien, die 6 Monate mit 12 Monaten verglichen hatten, und Studien, die 9 Wochen mit 12 Monaten verglichen hatten. Die Grenze für eine Nichtunterlegenheit wurde hierbei bei einer Hazard Ratio von 1,19 bis 1,25 gesehen in Abhängigkeit davon, welche der 3 Analysen durchgeführt wurde. Dies entsprach einem absoluten Unterschied von 2% beim invasiven rückfallfreien Überleben.

In dieser Metaanalyse konnte die Nichtunterlegenheit von 6 Monaten vs. 12 Monaten bestätigt werden. Die Nichtunterlegenheit von 9 Wochen vs. 12 Monaten konnte jedoch nicht bestätigt werden [38]. Die sehr umfangreiche Datenlage zu 12 Monaten Trastuzumab bei Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien lässt jedoch abschließend daran zweifeln, dass eine adjuvante Trastuzumab-Therapie von 6 Monaten ein neuer Therapiestandard bei HER2-positiven Patientinnen werden könnte. Die Autoren regten an, dass in der individuellen Therapiesituation – wenn notwendig – zusammen mit den Patientinnen entschieden werden könnte, ob eine Therapie nach einer Dauer von 6 Monaten fortgeführt werden muss, da diese nur einen marginalen zusätzlichen Benefit durch die Verlängerung auf 12 Monate von 0,7% hatten. Allerdings ist auch zu berücksichtigen, dass die Therapiekonstellation der Studien der Metaanalyse heutzutage selten ist. Viele Patientinnen erhalten die duale Therapie (Trastuzumab und Pertuzumab) in der Neoadjuvanz und ggf. T-DM1 in der postneoadjuvanten Therapie bei fehlender Komplrettremission. Bei Patientinnen mit Trastuzumab mono erfolgt oftmals eine Deeskalation der Chemotherapie mit 12 Zyklen Paclitaxel entsprechend der APT-Studie. Ob in der Situation der Deeskalation der Chemotherapie auch eine weitere Deeskalation durch Verkürzung der Trastuzumablänge durchgeführt werden kann, ist aktuell unklar.

Deeskalation der Chemotherapie

Eine weitere Studie, die sich mit der Deeskalation der Anti-HER2-Therapie beschäftigt, ist die ADAPT-HER2+HR−-Studie [39]. Im Rahmen dieser Studie wurde eine chemotherapiefreie, neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab (T+P) mit einer Therapie mit Paclitaxel, Trastuzumab und Pertuzumab (T + P + Pac) verglichen. Dementsprechend verfolgte man in beiden Armen eine gegenüber der Standardtherapie deeskalierende Strategie. Im T + P-Arm wurde eine pCR-Rate (ypT0/is ypN0) von 34,4% erreicht, verglichen mit einer pCR-Rate von 90,5% im T + P + Pac-Arm [39]. Trotz der deutlich geringen pCR-Rate im T + P-Arm ist es von großem Interesse, bei welchen Patientinnen ohne Hinzunahme einer Chemotherapie eine pCR erreicht werden konnte. Aus diesem Grund sind trotz der relativ geringen Fallzahl von insgesamt 134 Patientinnen translationale Analysen durchgeführt worden.

Dadurch konnten Patientinnen mit stark HER2-exprimierenden Tumoren, mit Non-basal-like Tumoren, mit frühem Therapieansprechen und Patientinnen mit spezifischen Genexpressionsprofilen als aussichtsreich für ein chemotherapiefreies Therapieregime identifiziert werden [39]. Trotzdem reichen diese Studienergebnisse und andere Deeskalationsstudien nicht aus, um den derzeitigen Standard zu ersetzen.

Endokrin basierte Therapien bei frühen Krankheitsstadien

CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Therapie

Nachdem in der monarchE-Studie mit einem relativ kurzen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 15,5 Monaten positive Daten in Bezug auf das invasive rückfallfreie Überleben (HR: 0,72; 95%-KI: 0,56 – 0,92; zugunsten der Abemaciclib-Kombinationstherapie) veröffentlicht worden waren [40], wurde die Therapie zwar als eine mögliche Option für Patientinnen mit einem HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom erachtet, jedoch schien die Beobachtungszeit zu kurz, um fundierte Aussagen zum nachhaltigen Stellenwert der Therapie zu machen. In San Antonio wurden 2020 Daten mit einem längeren Follow-up von im Median 19,1 Monaten veröffentlicht (HR: 0,713; 95%-KI: 0,583 – 0,871). Nun wurde eine weitere Analyse mit einem medianen Follow-up (FU) von 27,1 Monaten vorgestellt [41]. Die HR lag bei dieser Analyse bei 0,70 (95%-KI: 0,59 – 0,82). Die rückfallfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug im endokrinen Standardtherapiearm 83,4% und im Kombinationsarm mit Abemaciclib 88,8%. Dies entspricht einem Unterschied von absolut 5,4% ([Abb. 2]). Insgesamt bleibt festzuhalten, dass sich die relative Verbesserung der Prognose von Analyse zu Analyse nicht viel verändert, was für die Stabilität dieser Ergebnisse spricht. Zum Zeitpunkt der 27-Monats-Nachbeobachtungsanalyse waren bereits 90% der Patientinnen nicht mehr unter Therapie, sodass der Erhalt des Unterschiedes zwischen den beiden Randomisationsarmen wahrscheinlicher wird. Mit Kenntnis dieser aktuellen Daten hat die amerikanische Zulassungsbehörde am 13. Oktober 2021 in den USA die Zulassung für Abemaciclib für Patientinnen mit HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom und positiven Lymphknoten und einem Ki-67 ≥ 20% genehmigt (bestimmt mittels durch die FDA zugelassenen Tests „MIB-1 pharmDx [Dako Omnis]“). Es bleibt abzuwarten, welche Kriterien von der europäischen Zulassungsbehörde gewählt werden, da diese Definition nicht die komplette Studienpopulation der monarchE-Studie abdeckt. Auch wenn Ki-67 ein hervorragender prognostischer Parameter ist und auch das Ansprechen auf eine Chemotherapie vorhersagen kann, ist dieser Marker bislang nicht in der Routine in allen Behandlungszentren etabliert [42], [43], [44], [45].

Abb. 2 Invasives rückfallfreies Überleben bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten (Daten aus [41]).

Nach den negativen Ergebnissen der PenelopeB- und PALLAS-Studien mit Palbociclib ist die monarchE-Studie mit Abemaciclib die erste adjuvante Studie, die den adjuvanten Nutzen einer CDK4/6-Inhibitor-basierten Therapie gezeigt hat. Die NATALEE-Studie (TRIO033) ist eine weitere Studie, die 5000 Patientinnen rekrutiert hat und die Frage beantworten wird, ob die Hinzunahme des 3. CDK4/6-Inhibitors Ribociclib in der adjuvanten Situation einen positiven Einfluss auf das rückfallfreie Überleben haben wird.

Selektive Östrogenrezeptor-Degradierer (SERD) in frühen Krankheitsstadien

Die ersten klinische Erfahrungen mit SERDs wurden in Studien für fortgeschrittene Krankheitsstadien gesammelt [46] – [51]. Deswegen verweisen wir für eine generelle Einführung in das Thema „orale SERDs“ auf Lüftner D, Schütz F, Stickeler E et al. Update Breast Cancer 2021 Part 5 – Advanced Breast Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022; 82: 215–225. doi:10.1055/a-1724-9569.

Aktuell wurden Daten einer Interimsanalyse der neoadjuvanten coopERA-Studie vorgestellt. Die coopERA-Studie verglich die 14-tägige neoadjuvante Induktionstherapie mit dem peroral einzunehmenden SERD Giredestrant mit Anastrozol in Bezug auf die Reduktion der Proliferation, gemessen anhand des Ki-67-Wertes. Nach diesen ersten 14 Tagen wurde die jeweilige antihormonelle Therapie zusammen mit Palbociclib für eine Dauer von 16 Wochen fortgesetzt. In der Kohorte unter Therapie mit Giredestrant konnte der Proliferationsfaktor Ki-67 um 80% reduziert werden, im Vergleich zu 67% in der Kohorte mit Anastrozol. Mit einem p-Wert von 0,0222 erreichte die Studie nicht den für eine formelle statistische Signifikanz benötigten p-Wert von 0,01029. Nichtsdestotrotz sind diese Ergebnisse vielversprechend und unterstützen die Rationale, diese Substanz in weiteren Therapiesituationen zu untersuchen. Die lidERA-Studie, in welcher die adjuvante Therapie mit Giredestrant über 5 Jahre mit einer leitliniengerechten adjuvanten endokrinen Therapie nach Wahl des Arztes für 5 Jahre verglichen wird [52], wird momentan international initiiert. In Kürze wird die AMEERA-6-Studie mit dem oralen SERD Amcenestrant, welches in adjuvanten Indikationen in einer Studienpopulation getestet wird, die vorzeitig eine adjuvante endokrine Therapie beendet hat und daher ein hohes Rückfallrisiko hat, beginnen [53].

Im Bereich der oralen SERDs gibt es einige Neuentwicklungen, wie z. B. die Nutzung der PROTAC-(Proteolysis-Targeting-Chimera-)Technologie [54]. Diese hetero-bifunktionalen Moleküle binden auf der einen Seite einen Liganden für ein Protein von Interesse (in diesem Fall den Östrogenrezeptor) und auf der anderen Seite den E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex. Dies triggert den Östrogenrezeptor-Abbau. Mit dieser Substanz ist nun auch eine neoadjuvante Studie geplant [55].

Ausblick

Die Herausforderungen liegen in der Therapieoptimierung bei Risikodiagnosen wie dem triple-negativen Mammakarzinom, welches trotz aller Maßnahmen früh Rezidive entwickelt, oder den luminalen Karzinomen, bei denen wir auch spät noch Rückfälle beobachten. Entwicklungen, wie die der Immuncheckpoint-Inhibitoren und der PARP-Inhibitoren, eröffnen neue und effektive Wege der Therapie bei biologisch definierten Subgruppen. Bei luminalen Karzinomen verspricht die Weiterentwicklung der endokrin basierten Therapie mit oralen, den Östrogenrezeptor degradierenden Substanzen (orale SERDs) und CDK4/6-Inhibitoren höhere Heilungschancen. Auf der anderen Seite wissen wir, dass die Prognoseverbesserung beim frühen Mammakarzinom auf Kosten einer massiven Überbehandlung zustande gekommen ist. Es gilt also auch zu deeskalieren, wo es möglich ist. Ansätze dazu sind die Entwicklung weniger neurotoxischer Taxane, der Verzicht auf Anthrazykline in vielen Indikationen, die alleinige Antikörpertherapie mit Verzicht auf Chemotherapie bei manchen der HER2-positiven Karzinome, die Reduktion der Toxizität durch Einsatz von Antikörper-Substanz-Konjugaten beim HER2-positiven Karzinom und beim triple-negativen Karzinom und auch die Identifikation der Patientinnen mit luminalen Karzinome (ER-pos./HER2-neg.), die mit einer alleinigen adjuvanten endokrinen Therapie ausreichend behandelt sind.

Das Mammakarzinom bleibt auch in der frühen Erkrankungssituation eine Herausforderung. Die Heterogenität der Erkrankung erfordert individuelle Therapieakonzepte mit Eskalation, wenn nötig, und Deeskalation, wo möglich.

• References/Literatur

• 1 Foulkes WD. The ten genes for breast (and ovarian) cancer susceptibility. Nat Rev Clin Oncol 2021; 18: 259-260
• 2 Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R. et al. A Population-Based Study of Genes Previously Implicated in Breast Cancer. N Engl J Med 2021; 384: 440-451
• 3 Breast Cancer Association Consortium. Dorling L, Carvalho S, Allen J. et al. Breast Cancer Risk Genes – Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021; 384: 428-439
• 4 Ramus SJ, Song H, Dicks E. et al. Germline Mutations in the BRIP1, BARD1, PALB2, and NBN Genes in Women With Ovarian Cancer. J Natl Cancer Inst 2015; 107: djv214
• 5 Easton DF, Lesueur F, Decker B. et al. No evidence that protein truncating variants in BRIP1 are associated with breast cancer risk: implications for gene panel testing. J Med Genet 2016; 53: 298-309
• 6 Hahnen E, Lederer B, Hauke J. et al. Germline Mutation Status, Pathological Complete Response, and Disease-Free Survival in Triple-Negative Breast Cancer: Secondary Analysis of the GeparSixto Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2017; 3: 1378-1385
• 7 Wunderle M, Gass P, Häberle L. et al. BRCA mutations and their influence on pathological complete response and prognosis in a clinical cohort of neoadjuvantly treated breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2018; 171: 85-94
• 8 Fasching PA, Loibl S, Hu C. et al. BRCA1/2 Mutations and Bevacizumab in the Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer: Response and Prognosis Results in Patients With Triple-Negative Breast Cancer From the GeparQuinto Study. J Clin Oncol 2018; 36: 2281-2287
• 9 Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ. et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol 2018; 19: 169-180
• 10 Schmidt MK, Hogervorst F, van Hien R. et al. Age- and Tumor Subtype-Specific Breast Cancer Risk Estimates for CHEK2*1100delC Carriers. J Clin Oncol 2016; 34: 2750-2760
• 11 Weischer M, Nordestgaard BG, Pharoah P. et al. CHEK2*1100delC heterozygosity in women with breast cancer associated with early death, breast cancer-specific death, and increased risk of a second breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 4308-4316
• 12 Cybulski C, Kluźniak W, Huzarski T. et al. Clinical outcomes in women with breast cancer and a PALB2 mutation: a prospective cohort analysis. Lancet Oncol 2015; 16: 638-644
• 13 Tung NM, Robson ME, Ventz S. et al. TBCRC048: Phase II Study of Olaparib for Metastatic Breast Cancer and Mutations in Homologous Recombination-Related Genes. J Clin Oncol 2020; 38: 4274-4282
• 14 Fasching PA, Yadav S, Hu C. et al. Mutations in BRCA1/2 and Other Panel Genes in Patients With Metastatic Breast Cancer-Association With Patient and Disease Characteristics and Effect on Prognosis. J Clin Oncol 2021; 39: 1619-1630
• 15 Schmid P, Cortes J, Dent R. et al. KEYNOTE-522: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs. placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs. placebo for early-stage TNBC. Ann Oncol 2021; 32: 1198-1200
• 16 Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B. et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med 2021; 384: 2394-2405
• 17 Schmid P, Cortes J, Pusztai L. et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382: 810-821
• 18 Merck Sharp & Dohme Corp, FDA. Pembrolizumab: Combined FDA and Applicant ODAC Briefing Document for the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting on February 9, 2021. Accessed February 20, 2021 at: https://www.fda.gov/media/145654/download
• 19 Loibl S, Schneeweiss A, Huober JB. et al. Durvalumab improves long-term outcome in TNBC: results from the phase II randomized GeparNUEVO study investigating neodjuvant durvalumab in addition to an anthracycline/taxane based neoadjuvant chemotherapy in early triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl): 506
• 20 Litton JK, Scoggins M, Ramirez DL. et al. A feasibility study of neoadjuvant talazoparib for operable breast cancer patients with a germline BRCA mutation demonstrates marked activity. NPJ Breast Cancer 2017; 3: 49
• 21 Litton JK, Beck JT, Jones JM. et al. Neoadjuvant talazoparib in patients with germline BRCA1/2 (gBRCA1/2) mutation-positive, early HER2-negative breast cancer (BC): Results of a phase 2 study. J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl): 505
• 22 Ettl J, Quek RGW, Lee KH. et al. Quality of life with talazoparib versus physicianʼs choice of chemotherapy in patients with advanced breast cancer and germline BRCA1/2 mutation: patient-reported outcomes from the EMBRACA phase III trial. Ann Oncol 2018; 29: 1939-1947
• 23 von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S. et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 747-756
• 24 Sikov WM, Berry DA, Perou CM. et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015; 33: 13-21
• 25 Loibl S, Weber KE, Timms KM. et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response – final results from GeparSixto. Ann Oncol 2018; 29: 2341-2347
• 26 Sikov WM, Polley MY, Twohy E. et al. CALGB (Alliance) 40603: Long-term outcomes (LTOs) after neoadjuvant chemotherapy (NACT) ± carboplatin (Cb) and bevacizumab (Bev) in triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 2019; 37(15_suppl): 591
• 27 Loibl S, Sikov W, Huober J. et al. Event-free survival (EFS), overall survival (OS), and safety of adding veliparib (V) plus carboplatin (Cb) or carboplatin alone to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (TNBC) after ≥ 4 years of follow-up: BrighTNess, a randomized phase III trial. Ann Oncol 2021; 32(suppl_5): S407-S446
• 28 Slamon D, Eiermann W, Robert N. et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365: 1273-1283
• 29 Perez EA, Romond EH, Suman VJ. et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol 2011; 29: 3366-3373
• 30 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659-1672
• 31 Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ. et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013; 382: 1021-1028
• 32 Conte P, Frassoldati A, Bisagni G. et al. Nine weeks versus 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy: final results of the phase III randomized Short-HER study‡. Ann Oncol 2018; 29: 2328-2333
• 33 Joensuu H, Fraser J, Wildiers H. et al. Effect of Adjuvant Trastuzumab for a Duration of 9 Weeks vs. 1 Year With Concomitant Chemotherapy for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: The SOLD Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2018; 4: 1199-1206
• 34 Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N. et al. Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 2015; 26: 1333-1340
• 35 Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N. et al. Corrigendum to Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG): Annals of Oncology, Volume 26, Issue 7, July 2015, Pages 1333–1340. Ann Oncol 2020; 31: 444-445
• 36 Pivot X, Romieu G, Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab in early breast cancer (PHARE): final analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. Lancet 2019; 393: 2591-2598
• 37 Earl HM, Hiller L, Vallier AL. et al. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (m) of adjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2 positive (+) early breast cancer (EBC): Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year (yr) disease-free survival (DFS) results. J Clin Oncol 2018; 36(15_suppl): 506
• 38 Earl HM, Hiller L, Dunn JA. et al. LBA11 – Individual patient data meta-analysis of 5 non-inferiority RCTs of reduced duration single agent adjuvant trastuzumab in the treatment of HER2 positive early breast cancer. Ann Oncol 2021; 32 (Suppl. 05) S1283
• 39 Harbeck N, Gluz O, Christgen M. et al. De-escalated neoadjuvant pertuzumab+trastuzumab with or without paclitaxel weekly in HR-/HER2+ early breast cancer: ADAPT-HR-/HER2+ biomarker and survival results. J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl): 503
• 40 Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R. et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol 2020; 38: 3987-3998
• 41 Harbeck N, Rastogi P, Martin M. et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol 2021; 32: 1571-1581
• 42 Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM. et al. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol 2010; 11: 174-183
• 43 Fasching PA, Gass P, Häberle L. et al. Prognostic effect of Ki-67 in common clinical subgroups of patients with HER2-negative, hormone receptor-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2019; 175: 617-625
• 44 Fasching PA, Heusinger K, Haeberle L. et al. Ki67, chemotherapy response, and prognosis in breast cancer patients receiving neoadjuvant treatment. BMC Cancer 2011; 11: 486
• 45 Nielsen TO, Leung SCY, Rimm DL. et al. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Updated Recommendations From the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. J Natl Cancer Inst 2021; 113: 808-819
• 46 Bardia A, Kaklamani V, Wilks S. et al. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2021; 39: 1360-1370
• 47 Lim E, Beeram M, Prawira A. et al. EMBER: A phase 1a/b trial of LY3484356, a novel, oral selective estrogen-receptor degrader (SERD), in advanced ER plus breast cancer and endometroid endometrial cancer. Cancer Res 2021;
• 48 Linden HM, Campone M, Bardia A. et al. Abstract PD8-08: A phase 1/2 study of SAR439859, an oral selective estrogen receptor (ER) degrader (SERD), as monotherapy and in combination with other anti-cancer therapies in postmenopausal women with ER-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) metastatic breast cancer (mBC): AMEERA-1. Proceedings of the 2020 San Antonio Breast Cancer Virtual Symposium, San Antonio, TX, USA. December 8–11, 2020.
• 49 Baird R, Oliveira M, Ciruelos Gil EM. et al. Abstract PS11-05: Updated data from SERENA-1: A Phase 1 dose escalation and expansion study of the next generation oral SERD AZD9833 as a monotherapy and in combination with palbociclib, in women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Cancer Res 2021; 81 (4 Supplement): PS11-05
• 50 Jhaveri KL, Lim E, Hamilton EP. et al. A first-in-human phase 1a/b trial of LY3484356, an oral selective estrogen receptor (ER) degrader (SERD) in ER+ advanced breast cancer (aBC) and endometrial endometrioid cancer (EEC): Results from the EMBER study. J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl): 1050
• 51 Hamilton EP, Wang JS, Pluard T. et al. Abstract PD8-06: Phase I/II trial of H3B-6545, a novel selective estrogen receptor covalent antagonist (SERCA), in estrogen receptor positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) advanced breast cancer. Proceedings of the 2020 San Antonio Breast Cancer Virtual Symposium, San Antonio, TX, USA. December 8–11, 2020.
• 52 ClinicalTrials.gov. NCT04961996, A Study Evaluating the Efficacy and Safety of Adjuvant Giredestrant Compared With Physicianʼs Choice of Adjuvant Endocrine Monotherapy in Participants With Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Early Breast Cancer (lidERA Breast Cancer). Accessed October 17, 2021 at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04961996
• 53 Sanofi Aventis Groupe. Sanofi partnering with leading academic cooperative groups to study amcenestrant in the adjuvant setting for patients with estrogen receptor positive breast cancer. Accessed October 16, 2021 at: https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-06-04-07-00-00-2241809
• 54 Snyder LB, Flanagan JJ, Qian Y. et al. Abstract 44: The discovery of ARV-471, an orally bioavailable estrogen receptor degrading PROTAC for the treatment of patients with breast cancer. Cancer Res 2021; 81 (13 Supplement): 44
• 55 Arvinas. Arvinas and Pfizer Announce Global Collaboration to Develop and Commercialize PROTAC® Protein Degrader ARV-471. Accessed October 16, 2021 at: https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-global-collaboration-develop-and