Juvenile Dermatomyositis

Schlüsselwörter

Juvenile Dermatomyositis - Entzündliche Myopathie - Myositisspezifische Antikörper

Key words

juvenile dermatomyositis - inflammatory myopathy - myositis-specific antibodies

Definition

Die juvenile Dermatomyositis (JDM) ist eine entzündliche Myopathie und wird zu den Kollagenosen gezählt [1]. Im Vordergrund stehen entzündliche Haut- und Muskelveränderungen und eine Vaskulopathie. Daneben kann sich die Erkrankung akut auch am Skelettsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz und Lunge manifestieren.

Epidemiologie

Die jährliche Inzidenz liegt bei den unter 18-jährigen zwischen 2–4 Fällen/Million und die Prävalenz bei ca. 2,5/100.000 [2]. Mädchen sind 2–5-mal häufiger betroffen als Jungen [3] [4]. Die Erstmanifestation liegt zumeist zwischen dem 5. und 14. Lebensjahr.

Klinische Manifestationen

Leitsymptome bei Erstmanifestation sind im Bereich der Muskulatur (a) die symmetrische, proximal und axial betonte Muskelschwäche, (b) eventuell Myalgien/Arthralgien, sowie seltener (c) Schluckbeschwerden. An der Haut findet sich typischerweise (a) Erytheme der Streckseiten von Interphalangeal- und Metacarpophalangealgelenken, manchmal auch die Ellenbogen-, Knie- und Sprunggelenke betreffend (Gottron-Zeichen) ([Abb. 1]) oder pathognomonische papulöse Veränderungen in dieser Lokalisation (Gottron-Papeln), (b) ein Schmetterlingserythem, das im Gegensatz zum SLE auch die Nasolabialfalten mit einbezieht, (c) eine periorbitale rötlich-violette Hautfärbung (Heliotrop), teils verbunden mit Schwellung und Teleangiektasien der Oberlider und (d) periunguale Erytheme sowie Nagelfalzkapillarveränderungen ([Abb. 2]). Initial ist ein amyopathischer Beginn möglich, d. h. die Hautmanifestationen können der klinischen Myositis vorausgehen, aber auch erst nachfolgen. Die Erkrankung geht meist mit einem deutlichen Erkrankungsgefühl, Fatigue und Belastungsintoleranz einher.

Abb. 1 Ausgeprägte Gottron-Papeln und -Zeichen und periunguales Erythem bei einer Patientin mit hochaktiver juveniler Dermatomyositis.

Abb. 2 10jährige Patientin mit hochaktiver juveniler Dermatomyositis. Makroskopisch liegen bereits vor: Hyperämie des Nagelbetts, Gottronsche Papeln, sichtbare Kapillaren. Mikroskopisch liegen folgende Befunde vor: Reduzierte Kapillardichte (3–5/mm) mit Ödem, mehrere Typ B Blutungen, viele Megakapillaren, Ektasien, Elongationen sowie vereinzelte Torquierungen und Verzweigungen. Einzelne Büschel. Sludge, bzw. Stase bei vermehrter Füllung.

Assoziation klinischer Phänotypen mit Myositis-spezifischen Antikörpern

Zunehmend an Bedeutung gewinnt die Bestimmung von myositisspezifischen Antikörpern (MSA). Diese liegen bei ca. 60–90% der Patienten mit JDM vor und sind hochspezifisch [5] [6] [7]. Es existieren klare Assoziationen der verschiedenen MSA mit klinischen Manifestationen ([Tab. 1]). So weisen z. B. Patienten mit anti-TIF-1γ-Antikörpern (18–35% der Patienten mit JDM) häufig sehr ausgeprägte kutane und vaskulopathische Manifestationen auf, Patienten mit anti-NXP2-Antikörpern (15–22% der Patienten) häufig Kalzinosen und einen chronischen Verlauf, Patienten mit Anti-Mi-2-Antikörpern (3–4% der Patienten) häufig eine schwere Initialmanifestation, aber gleichzeitig ein sehr gutes Therapieansprechen und Patienten mit anti-MDA5-Antikörpern (ca. 5% der Patienten, jedoch deutlich häufiger bei Patienten asiatischer Abstammung) ein höheres Risiko für Arthritis und interstitielle Lungenerkrankung [5] [7] [8] [9].

Tab. 1 Assoziationen von myositis-spezifischen Antikörpern und klinischen Manifestationen bei entzündlichen Myopathien.

Zielantigen	TIF-1γ	NXP2	tRNA-Synthetasen (z. B. Jo-1, OJ, EJ, PL-7, PL-12, KS, Zo, Ha)	MDA5	Mi-2	HMG-CoA-Reductase	SRP
Häufigkeit des Antikörpers	18–35%	15–22%	3–4%	6%	3–4%	1%	2%
Klassisches Exanthem	+++	+++	++	+++	+++	(+)	-
Vaskulopathie	+++	+++	++	++	++	(+)	++
Photosensitivitität	++	++	(+)	++	++	-	-
Mechanikerhände	(+)	(+)	+	N/A	-	-	-
Muskelschwäche	+++	+++	+++	++	+++		+++
Amyopathischer Verlauf	+	-	-	+	-	-	-
Nekrotisierende Myopathie	-	-	-	-	-	+++	+++
Arthritis	+	+	++	+++	+	-	++
Kontrakturen	++	++	+	N/A	++	N/A	++
Kalzinosen	+	+	(+)	(+)	+	-	-
Interstitielle Lungenerkrankung	(+)	(+)	++	++	-	-	-
Weitere Besonderheiten			Häufiger Antikörper bei Erwachsenen	Deutlich häufiger bei Asiaten	Sehr gutes Ansprechen auf die Therapie	Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie	Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie

+++, ≥75% der Patienten; ++, ≥50% und<75% der Patienten; +, ≥25% und<50% der Patienten; (+),<25% der Patienten; -, nicht berichtet; N/A, Daten nicht verfügbar; Referenzen [8] [9] [40].

Immunvermittelte nekrotisierende Myopathien

Ein seltene Subgruppe der entzündlichen Myopathien (1–2%) ist die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy [IMNM]), die bei Patienten mit anti-SRP- oder anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörpern auftritt [10]. Diese Patienten haben i.d.R. keine klassische Dermatomyositis, sondern vorrangig eine ausgeprägte Muskelschwäche und stark erhöhte Muskelenzyme, basierend auf ausgeprägter Muskelfasernekrose. Aufgrund der fehlenden Hautmanifestationen ist hier die Differenzierung von Muskeldystrophien besonders wichtig.

Unterschiede der Dermatomyositis zwischen Kindes- und Erwachsenenalter

Die Pathogenese der JDM unterscheidet sich von der DM bei Erwachsenen [9]. So besteht im Gegensatz zum Erwachsenenalter bei Kindern und Jugendlichen keine Assoziation zu malignen Erkrankungen. Im Kindes- und Jugendalter ist die JDM mit Abstand die häufigste inflammatorische Myopathie, während bei Erwachsenen häufiger eine Polymyositis vorkommt. Während bei Erwachsenen eine anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper assoziierte IMNM meistens in Zusammenhang mit einer Statin (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)-Behandlung auftritt [11], entsteht diese bei Kindern und Jugendlichen spontan.

Ätiopathogenese der Erkrankung

Als mögliche Ursachen oder Auslöser der JDM werden insbesondere genetische Faktoren, UV-Strahlung und Infektionen betrachtet [1]. Es kommt bei der JDM zu einer spezifischen immunologischen Aktivierung, u. a. mit Typ 1-Interferon-induzierten Genexpressionsmustern in den betroffenen Geweben und im peripheren Blut, vermehrter Freisetzung von Autoantigenen, Aktivierung von B- und T-Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen, Immunkomplexbildung, Deposition von Membrane Attack-Komplex und Bildung von myositisspezifischen Antikörpern. Eine besonders wichtige Rolle kommt offensichtlich den Typ 1 Interferonen zu [12]. So ist das Ausmaß der systemischen Typ 1 IFN-Aktivierung bei JDM (gemessen im peripheren Blut) vergleichbar mit jener von Patienten mit schwerwiegenden monogenetischen Typ 1 Interferono-pathien, wie z. B. Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Elevated Temperatures (CANDLE)- und STING-Associated Vasculopathy of Infancy (SAVI)-Syndrom [13]. Zudem korreliert die systemische Typ 1 IFN-Aktivierung gut mit der JDM-Krankheitsaktivität [13] [14]. Leider ist eine Typ 1 IFN-getriebene immunologische Aktivierung nicht mittels konventioneller diagnostischer Verfahren zu erfassen, sodass aktuell nur forschungsbasierte Verfahren zum Einsatz kommen, wie z. B. die Messung der Typ 1 IFN-stimulierten Genexpression im peripheren Blut.

Diagnostik bei möglicher juveniler Dermatomyositis

Diagnosestellung und Klassifikation

Es existieren keine diagnostischen Kriterien für die JDM im engeren Sinne. Die Klassifikationskriterien von Bohan und Peter aus dem Jahr 1975 werden nur noch mit Einschränkungen angewendet [15] [16]. So werden EMG-Untersuchungen und Muskelbiopsien nicht mehr regelhaft durchgeführt, da die Diagnose auch mittels anderer Untersuchungen gesichert werden kann. Insbesondere das Vorhandensein von typischen MRT-Befunden in fettunterdrückten T2- oder short tau inversion recovery (STIR)-Sequenzen wird von Experten als ausreichender Nachweis für das Vorliegen entzündlicher Muskelveränderungen erachtet, sodass hierdurch die Durchführung einer EMG oder einer Muskelbiopsie „ersetzt“ werden kann [16] [17]. Der MRT-Befund stellt dann ein Bohan und Peter-äquivalentes Kriterium dar.

Lundberg et al. haben neue Klassifikationskriterien für Kinder und Erwachsene mit entzündlichen Myopathien (inkl. JDM) entwickelt, insbesondere um eine bessere Differenzierung von imitierenden Erkrankungen, wie z. B. Muskeldystrophien, zu erreichen [18]. Mittels eines komplex ermittelten Scores und einer sich daraus ergebenden berechneten Wahrscheinlichkeit lässt sich, analog zu den Bohan und Peter-Kriterien, eine Erkrankung als definitive, wahrscheinliche oder mögliche entzündliche Myopathie klassifizieren, bzw. diese ausschließen. Ein Online-Rechner steht zur Verfügung (http://www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim/). Auch in diese neue Klassifikation fließen jedoch keine moderneren Parameter, wie z. B. myositisspezifische Antikörper, Marker der Typ 1-Interferon-Aktivierung oder MRT-Befunde ein.

Diagnostische Verfahren

Neben Anamnese und klinischer Untersuchung kommen bei der JDM verschiedene diagnostische Verfahren zum Einsatz ([Tab. 3]). Sie dienen: (a) der Diagnosesicherung und der Erfassung einer möglichen Organbeteiligung, (b) dem Ausschluss wichtiger Differentialdiagnosen, (c) der Abschätzung der Erkrankungsaktivität, (d) dem Erkennen erkrankungs- oder therapiebedingter Komplikationen. Diese Verfahren sollten in Bezug zu den klinischen Manifestationen und der konkreten Fragestellung abgewogen werden. Bei Verdacht auf eine JDM sollten daher zunächst vorrangig Verfahren zum Einsatz kommen, die helfen können, die Diagnose zu sichern, während bei bereits gesicherter Diagnose auch Verfahren zum Einsatz kommen sollten, die auch das Ausmaß der Organbeteiligung erfassen können. Zusätzliche Verfahren, wie z. B. die Messung von Typ 1 IFN-Scores im peripheren Blut, kommen bis dato nur auf Forschungsbasis zur Anwendung.

Tab. 3 Mögliche diagnostische Parameter bei V.a. oder Vorliegen einer juvenilen Dermatomyositis.

Art der Untersuchung	Parameter		Fragestellung
	Notwendig	Fakultativ
JDM-„gerichtete“ Labordiagnostik	Muskelspezifische Enzyme AST, CK, LDH, Troponin	Aldolase	Ausmaß der Muskelbeteiligung
		Von Willebrand Faktor-Antigen	Endothelaktivierung
		Serum-Neopterin	Interferon-γ-Aktivierung
	Myositis-assoziierte/-spezifische Antikörper: anti-Pm/Scl, anti-U1-RNP, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-Sm, anti-TIF1γ, anti-NXP2, anti-MDA5, anti-SRP, Mi2, anti-Synthetasen, anti-HMG-CoA-Reduktase		Spezifische Autoimmunität
Andere Labordiagnostik	Blutbild, ALT, γGT, Harnstoff, Kreatinin, TSH, 25-OH-Vitamin D3,	NT-pro BNP, Urin-Status	Organbeteiligung, Komorbiditäten
	CRP, Blutsenkungsgeschwindigkeit, IgG, IgM, IgA,	Komplement C3 und C4, löslicher IL-2-Rezeptor	Immunologische Aktivierung
	ANA		Autoimmunität
Bildgebung der Muskulatur	MRT (insbesondere fettunterdrückte T2 Sequenzen und short tau inversion recovery [STIR] Sequenzen)		Nachweis entzündlicher Muskel- und Weichteilveränderungen
		Konventionelle Röntgenaufnahmen	Nachweis von Kalzinosen
		Ultraschall	Nachweis von entzündlichen Muskelveränderungen und Kalzinosen
Histopathologie		Lichtmikroskopische Diagnostik, Immunhistochemie (u. a. MHC-Klasse I/II, C5b-9, CD3, CD31, CD68, neonatales Myosin), Elektronenmikroskopie	Bei unklaren Fällen zur Diagnosestellung Erhebung von prognostischen Parametern
Organdiagnostik	Kapillarmikroskopie		Nachweis und Ausmaß typischer Nagelfalzkapillarveränderungen (Ektasien, Blutungen, Kapillarverlust [verminderte Kapillardichte])
	Bodyplethysmographie	CO-Diffusionskapazität	Vorliegen einer Ventilationsstörung und/oder eine Diffusionseinschränkung Atemmuskelkraft (MIP/MEP)
		Röntgen-Thorax, CT Thorax	V.a. auf Vorliegen einer Lungenparenchymbeteiligung
	Sonographie Abdomen		Darmwandbeteiligung, Heptosplenomegalie
		Fiberoptische Endoskopische Evaluation des Schluckens	Vorliegen/Ausmaß einer bulbären Beteiligung
Elektrophysiologie		EMG (heute meistens obsolet)	Vorliegen einer Myopathie
ALT, Alaninaminotransferase; ANA, antinukleäre Antikörper; AST, Aspartataminotransferase; CK, Creatinkinase; CRP, C-reaktives Protein; CT, Computertomographie; EMG, Elektromyographie; Ig, Immunglobulin; MIP/MEP, maximum inspiratory/expiratory pressure; MRT, Magnetresonanztomographie

Rolle der Muskelbiopsie

Die Durchführung einer Muskelbiopsie ist essenziell in Situationen, in denen diagnostische Unsicherheit besteht. Zusätzlich erlaubt die histopathologische Untersuchung die Feststellung bestimmter prognostischer Parameter ([Tab. 2]).

Tab. 2 Parameter mit möglicher prognostischer Bedeutung bei der JDM.

Methoden	Assoziationen		Quelle
	Befunde	Outcome
Körperliche Untersuchung	Gottron-Papeln nach drei Monaten Behandlung (RR 1,82); Kapillarveränderungen und Gottron-Papeln nach sechs Monaten Behandlung (RR 2,86)	Längere Zeit bis zur klinischen Remission	Einzelcenter-Studie (n=84), Stringer E et al. [22]
Initiale Muskelbiopsie	ausgedehnte aktive myopathische Veränderungen (OR 9,0); zentrale Nuklei ohne Basophilie (OR 3,9)	Chronischer Verlauf	Einzelcenter-Studie (n=29), Miles L et al. [41]
	schwere arteriopathische Veränderungen (OR 9,0); positive arterielle direkte Immunfluoreszenz (OR 7,7); schwerwiegender Kapillarverlust (OR 3,7); Muskelinfarkte (OR 4,3)	Chronischer Verlauf mit Ulzeration
Kombination von Muskelbiopsie und Myositis-spezifischen Antikörpern	histopathologische Gesamtbewertung (hVAS) schwerwiegend (OR 1,48); hoher Gesamt-Biopsie-Score (OR 1,1); Anti-Mi-2-Antikörper (OR 0,14 [protektiv]); Anti-NXP-2/-TIF-1γ-positiv oder MSA-negativ+hVAS schwerwiegend (OR 1,61); Anti-NXP-2/-TIF-1γ-positiv oder MSA-negativ+hoher Gesamt-Biopsie-Score: OR 1,13	Chronischer Verlauf	Nationale Kohorte, n=101, Deakin CT et al. [42]
Magnetresonanztomographie zum Diagnosezeitpunkt	subkutanes Fett signalauffällig (OR 9,0) Ausmaß der Muskel- und Faszienbeteiligung nicht assoziiert mit chronischem Verlauf	Chronischer Verlauf	Einzelcenter-Studie (n=45), Ladd PE et al. [43]

hVAS, histologische visuelle Analogskala; MSA, myositis-spezifische Antikörper; OR, odds ratio; RR, relative risk.

Differenzialdiagnostik

Beim Fehlen typischer Hautbefunde sind alternative Diagnosen insbesondere Gliedergürteldystrophien (LGMD) oder eine andere rheumatische Systemerkrankung, wie z. B. Mischkollagenose oder Overlap-Syndrome gründlich abzuklären. Ein klinisch ähnliches Bild kann sich auch bei Autoimmunerkrankungen wie der Autoimmunthyreoiditis, der Myasthenia gravis und vor allem Mischkollagenosen oder Overlap-Syndromen finden. Eine Polymyositis und eine paraneoplastische JDM sind im Kindesalter Raritäten [19]. Differentialdiagnostisch müssen vor allem bei sehr jungen Kindern auch Interferonopathien, wie z. B. CANDLE- oder SAVI-Syndrom in Betracht gezogen werden. Muskeldystrophien (z. B. Duchenne-, Gliedergürtelmuskeldystrophien LGMD2A, LGMD2B u. a.) und medikamentenbedingte Myopathien sind immer auszuschließen. Aus infektiologischer Sicht können unter Umständen Coxsackie B-, Entero- und Parvo B19-Virus- oder Toxoplasma gondii-Infektionen erwogen werden [1]. Je nach Klinik sind umfassende Stoffwechseluntersuchungen und auch die Muskelbiopsie sowie das Hinzuziehen entsprechender Experten erforderlich.

Ausprägung/Schweregrade

Die JDM zeigt sowohl bezüglich der Ausprägung der Symptome und Krankheitszeichen bei Erstmanifestation, als auch im Verlauf der Erkrankung eine große Variationsbreite. Die Erkrankung kann akut, mit erheblicher Muskelschwäche und Krankheitsgefühl innerhalb weniger Tage bis Wochen beginnen und foudroyant mit progredienter Muskelschwäche bis zur Ateminsuffizienz verlaufen. Am anderen Ende des Krankheitsspektrums finden sich langsam progrediente Verläufe, die eine mehrjährige Latenz bis zur klinischen Erfassbarkeit der Myositis zeigen. Komplikationen wie lokale, z.T. ulzerierende aber auch tiefe myofasziale Kalzifikationen ([Abb. 3] [4]) können auch bei initial guter klinischer Entwicklung später im Verlauf auftreten. Daher ist die individuelle Prognoseabschätzung äußerst schwierig.

Abb. 3 Ulzerierte subkutane Kalzinose im Bereich des rechten Ellenbogens.

Abb. 4 13-jährige Patientin mit ausgedehnten soliden myofaszialen Kalzinosen im Bereich des linken Oberschenkels.

Eine Beurteilung des Schweregrads (leicht, mittel, schwer) kann z. B. erfolgen mittels den von der Childhood Arthritis & Rheumatology Research Alliance (CARRA) entwickelten Kriterien [20]. Von einer komplizierten oder schweren JDM ist auszugehen, wenn folgende Befunde vorliegen:

• schwere Beeinträchtigung (bettlägerig, CMAS-Punktzahl<15 [von max. 52] oder MMT8-Punktzahl<30 [von max. 80])

• interstitielle Lungenerkrankung

• gastrointestinale Vaskulitis (z. B. anhand von Bildgebung oder Blut im Stuhl)

• zusätzlich andere Autoimmun-Erkrankungen

• Intensivtherapiepflichtigkeit

• ausgeprägte Dysphagie oder Aspiration

• Beteiligung des ZNS (z. B. Krampfanfälle oder beeinträchtigtes Bewusstsein

• Hautulzeration

• Kontraindikation gegen Medikamente

• Myokarditis

• Schwangerschaft

• ausgeprägte Kalzinosen

• ein Alter<1 Jahr.

Messung der Krankheitsaktivität

Es existieren mehrere klinische Instrumente, die eine Beurteilung einzelner Charakteristika der Krankheitsaktivität erlauben, u. a. die folgenden [21]:

• Ärztliche Globale Einschätzung (Phy-GLOVAS; visuelle analog Skala [VAS] von 0–10)

• Elterliche oder Patienten-Einschätzung (Pat-GLOVAS; VAS von 0–10)

• Childhood myositis assessment scale (CMAS), eine Testbatterie von 14 Manövern, mit denen Muskelkraft und -funktion getestet wird

• Manuelle Muskeltestung (Manual muscle testing) von 8 Muskelgruppen (MMT-8)

• Myositis disease activity assessment tool (MDAAT), bestehend aus:

  • Myositis disease activity assessment visual analogue scale (MYOACT)

  • Myositis intention to treat activity index (MITAX)

• Disease activity score (DAS)

• Cutaneous assessment tool (CAT)

• Childhood Health Assessment Questionnaire (C-HAQ)

• Childhood Health Questionnaire (CHQ)

Erkennen erkrankungs- oder therapiebedingter Komplikationen

Für die Dokumentation von Komplikationen empfiehlt sich die Verwendung von validierten „Damage“-Scores an, so z. B. der Myositis Damage Index (MDI), der Komplikationen in den verschiedenen Organsystemen erfassen kann [21].

Prognose

Historisch betrachtet, durchlaufen etwa 40% der Patienten eine monophasische Erkrankung und 60% haben einen chronischen Erkrankungsverlauf [22]. Etwa 60% der Patienten sprechen gut auf eine Therapie mit hochdosierten Glukokortikoiden und MTX an, während die übrigen 40% einen glukokortikoidrefraktären oder –abhängigen Verlauf haben [23].

Komplikationen

Als spezifische Komplikationen treten im Langzeitverlauf häufig Kalzinosen (bei ca. 40% der Patienten) ([Abb. 3] [4]) und Kontrakturen und gelegentlich eine Lipodystrophie mit schweren Stoffwechselveränderungen (bei ca. 8% der Patienten) auf [24] [25]. Diese Komplikationen können zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Ein wesentlicher Risikofaktor für das Auftreten dieser Komplikationen ist die Dauer aktiver JDM [25]. Des weiteren besteht langfristig ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und pulmonale Einschränkungen [26] [27]. Da die Behandlungsmöglichkeiten für diese Komplikationen sehr eingeschränkt sind, ist ein wichtiges Ziel die Vermeidung dieser Komplikationen. Verschiedene Parameter können nützlich sein für die Einschätzung der Prognose. Hierzu zählen u. a. das Vorhandensein bestimmter MSA, Merkmale in der Muskelbiopsie, MRT-Befunde und das Ansprechen auf die initiale Therapie ([Tab. 2]).

Therapie

Betreuung der Patienten

Aufgrund der Seltenheit und des erheblichen Komplikationsrisikos erfordert die Diagnostik und Planung der Therapie erfordern besondere kinderrheumatologische und neuropädiatrische Kenntnisse. Daher sollen die Diagnostik und Therapieeinleitung an einem Zentrum mit entsprechender Expertise erfolgen spezieller Erfahrung empfohlen. In Zusammenarbeit mit dem wohnortnahen Kinderarzt kann so eine effektive und sichere Betreuung gewährleistet werden [16] [28]. Zudem sollte angestrebt werden, Patienten in verfügbaren nationalen und/oder internationale Registern zu erfassen, um so langfristig die Krankheitsverläufe zu erfassen und die Versorgung zu optimieren.

Therapiekonzepte

Leider existieren nach wie vor nur in sehr eingeschränkter Form Daten aus kontrollierten klinischen Studien für die JDM. Die Behandlung erfolgt daher zum großen Teil basierend auf Expertenkonsens in Form von Konsensustherapieplänen, die sowohl von Expertengruppen in Nordamerika, Europa und auch in Deutschland entwickelt wurden [16] [20] [28].

Pro-KIND-Konsensustherapiestrategien

Für Deutschland erfolgte die Entwicklung der Konsensustherapiepläne mittels des durch die Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) initiierten Pro-KIND-Projektes [16]. Ziel ist die Harmonisierung und nachfolgend Optimierung existierender Therapieansätze. Ein wichtiges Konzept, das sich auch für die JDM herauskristallisiert, ist die Anwendung einer Remissions-Induktions-Therapie in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie („Treat-to-Target“), im Gegensatz zu einer reinen „Step-Up“-Therapie oder einer „Kochbuch“-Strategie.

Therapieziele

Ziele der Therapie sind kurzfristig die Kontrolle der Inflammation, die Wiederherstellung der Muskelkraft (z. B. Gehfähigkeit), langfristig eine klinische Remission und das Vermeiden von Spätfolgen und Komplikationen [16]. Von Pro-KIND wird insbesondere angestrebt eine mittelgradige Verbesserung innerhalb von 6 Wochen nach Beginn/Umstellung einer Therapie, eine deutliche Verbesserung innerhalb von 3 Monaten und eine glukokortikoidfreie inaktive Erkrankung innerhalb von 12 Monaten.

Messung von Veränderung/Verbesserung unter Therapie

Im Hinblick auf die Entwicklung von „Treat-to-Target“-Strategien ist die Verfügbarkeit von validierten Instrumenten für die Bewertung einer Therapieantwort essenziell. In einem gemeinsamen Projekt von EULAR und ACR wurden Kriterien zur Bewertung einer Therapieantwort bei JDM entwickelt [29]. Mittels dieses Scoring-Tools ist die Bewertung der Therapieantwort im Vergleich zu einem Vorbefund möglich (keine, geringe, moderate oder starke Verbesserung).

Pharmakotherapien

Bei den zugelassenen Medikamenten für die Indikation JDM (Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Dexamethason, Triamcinolon, Azathioprin) handelt es sich größtenteils um historische Zulassungen ohne regelrechte Zulassungsstudien nach heutigem Verständnis. Randomisierte kontrollierte Studien sind aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sehr schwer durchzuführen. Eine randomisierte Studie zur JDM verglich den Effekt einer alleinigen Glukokortikoidtherapie mit Glukokortikoiden in Kombination mit Ciclosporin A (CSA) oder Methotrexat (MTX) und wies die glukokortikoidsparende Effektivität dieser beiden Medikamente nach; aufgrund des besseren Sicherheitsprofils wird MTX jedoch CSA vorgezogen [30]. Evidenzgrad und Stärke der Therapieempfehlung zu den gebräuchlichen Medikamenten sind in [Tab. 4] dargestellt.

Tab. 4 Medikamentöse Therapie in Anwendung bei der juvenilen Dermatomyositis.

Medikament	Gebräuchliche Anwendung	Zulassung JDM	Evidenzgrad	Stärke der Empfehlung	Referenz
Orale Glukokortikoid-Therapie	2 mg/kg/d für 4 Wochen, dann wenn möglich Dosisreduktion über 12 Monate	Ja	1c	A	[30]
i. v. Methylprednisolon-Pulstherapie	Einmalig 30 mg/kg an 3 aufeinanderfolgenden Tagen	Ja	1b	B	[30]
	Alleinige Therapie wiederkehrend 30 mg/kg an 3 aufeinanderfolgenden Tagen	Ja	4	D	[44] [45]
	Wiederkehrende Therapie in Kombination mit oralen Glukokortikoiden	Ja	3b	B	[46]
Methotrexat	15–20 mg/m²/Wo. (sc, oral)	Nein	1c	A	[30]
Cyclosporin A	3–5 mg/kg/d in 2 ED	Nein	1c	B	[30]
Mycophenolatmofetil	1200 mg/m²/Tag in zwei Einzeldosen	Nein	4	C	[47]
Azathioprin	2–3 mg/kg/d in ein bis zwei Einzeldosen	Ja	4	C	[48]
Cyclophosphamid	0,5–1 g/m² alle 4 Wochen	Nein	4	C	[49]
Intravenöse Immunglobuline	2 g/kg alle 4 Wochen (initial alle 2 Wochen)	Nein	2b	B	[23] [50]
Subkutane Immunglobuline	2 g/kg alle 4 Wochen auf zwei Einzeldosen verteilt	Nein	4	C	[51]
Rituximab	Körperoberfläche≤1,5 m²: 575 mg/m² x 2 im Abstand von 2 Wochen Körperoberfläche>1,5 m²: 750 mg/m² x 2 im Abstand von 2 Wochen	Nein	1b	B	[32] [33]
Etanercept	0,4 mg/kg 2x wchtl. sc	Nein	4 Fallstudie zeigte keinen Effekt	D	[52]
TNF-Antikörper (Adalimumab, Infliximab)	Adalimumab 24 mg/m² s.c. alle 2 Wo Infliximab 6 mg/kg i. v. alle 4 Wo	Nein	4	D	[53]
JAK-Inhibitoren (Baricitinib, Ruxolitinib, Tofacitinib)	Variable Dosierungen	Nein	4	D	[35] [36]

Üblicherweise erfolgt eine Remissionsinduktionstherapie mit hochdosierten Glukokortikoiden und Methotrexat, bei schwerer Erstmanifestation in Kombination mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) [16] [20] [31]. Auch bei initial refraktärem Verlauf einer mittelschweren JDM kommen IVIG in Frage. Im weiteren Verlauf kommen im Rahmen einer „Treat-to-Target“-Strategie auch verschiedene andere Optionen in Frage. Hierzu zählen neben synthetischen Basistherapien, wie z. B. Azathioprin, Ciclosporin A, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus auch Biologika, wie z. B. Rituximab oder TNF-Antikörper. Für alle diese Off-Label-Behandlungsoptionen ist die Datenlage eingeschränkt. Auch für Rituximab existieren Daten aus einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, in der jedoch das primäre Studienziel für die Gesamtstudienkohorte nicht erreicht wurde [32]. Allerdings gibt es Anzeichen dafür, dass besonders die pädiatrische Untergruppe der Studienkohorte günstig auf die Therapie angesprochen hatte [33].

Januskinase-Inhibition

Januskinase (JAK)-Inhibitoren, wie z. B. Baricitinib, Ruxolitinib oder Tofacitinib, stellen eine vielversprechende Therapieoption bei der JDM dar, da diese durch eine JAK1-Inhibition direkt in Typ 1 IFN-getriebene Signalwege eingreifen [34]. Fallserien und prospektive Open-Label-Studien weisen auf eine sehr gute Effektivität bei Pa-tienten mit schweren, refraktären Verläufen einer JDM hin [35] [36].

Funktionelle Therapien

Neben der entzündungs- und steroidbedingten Muskelschwäche können erhebliche Probleme durch Gelenkkontrakturen sowie durch gelenknahe Kalzinosen auftreten. Eine langfristige und auch intensive Physiotherapie durch erfahrene Therapeuten soll daher erfolgen. Immobilisation (z. B. durch Rollstuhl etc.) soll unbedingt vermieden werden. Eine regelmäßige, intensive Physiotherapie kann zur Wiederherstellung eines normalen Bewegungsumfangs führen. Wie bei Erwachsenen spielt zunehmend auch bei Kindern und Jugendlichen ein frühzeitig einsetzendes aerobes und Widerstandstraining eine Rolle in der Therapie [37] [38]. Bei verzögertem Ansprechen auf die Behandlung oder bei Entwicklung von Muskelatrophien kann eine Rehabilitation zur Wiederherstellung einer weitgehenden oder vollständigen Teilhabe erforderlich werden. Voraussetzung für den langfristigen Erfolg funktioneller Therapien ist jedoch eine gute Kontrolle der Entzündungsaktivität.

Supportive Therapien

Den Patienten soll ein effektiver UV-Schutz empfohlen werden, um eine Aktivierung der Inflammation durch UV-Strahlung zu vermeiden. Die Indikation zur Supplementation mit Vitamin D ist daher großzügig zu stellen. Je nach erkrankungs- bzw. therapiebedingtem Ausmaß der Immunsuppression sollen entsprechende Prophylaxen, z. B. Impfungen und/oder antibiotische Prophylaxe, erfolgen [39].

Zusammenfassung

Bei der JDM handelt es sich auch in der heutigen Ära um eine akut und chronisch bedrohliche Erkrankung, die rasch erkannt und zielgerichtet behandelt werden sollte, um Einschränkungen der Lebensqualität, der Alltagsfunktion und Spätfolgen zu vermeiden. Der Einsatz einer intensiven Remissionsinduktionstherapie mittels hochdosierten Glukokortikoiden, Methotrexat und ggf. IVIG und eine nachfolgende zielgerichtete Therapie erscheint bei den meisten Patienten gerechtfertigt. Das Verständnis der Erkrankung hat sich durch den Nachweis einer zentralen Rolle von Typ 1-Interferonen verbessert. Möglicherweise eröffnen sich hierdurch langfristig auch bessere Therapieoptionen, inkl. einer Behandlung mit JAK-Inhibitoren. Essenziell für die Verbesserung der Behandlungsoptionen ist zudem die strukturierte Erfassung der meisten Patienten in Registern oder Studien. Es existieren zahlreiche validierte Messinstrumente wie z. B. solche für die Muskelkraft und -funktion (u. a. CMAS, MMT8), kutane Messinstrumente (CAT) und zusammengesetzte Scores (DAS oder MDAAT), die verschiedene Aspekte der Krankheitsaktivität erfassen können.

• Literatur

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