Maligne Adnextumoren der Haut

Zusammenfassung

Neoplasien der Hautadnexe (benigne oder maligne) können zum einen von den Talgdrüsen oder Haarfollikel ausgehen, zum andern auch eine Differenzierung Richtung ekkriner oder apokriner Schweißdrüsen zeigen. Auch Mischformen können vorkommen. Maligne Adnextumoren entstehen i. d. R. de novo. Dennoch ist auch die maligne Entartung einer vorbestehenden benignen Läsion möglich.

Maligne Adnextumoren der Haut sind im Vergleich zu anderen nicht-melanozytären Hauttumoren insgesamt eine eher seltene Entität. Jedoch zeigt sich, dass die Inzidenz von malignen Adnextumoren in den letzten Jahren zugenommen hat. Ähnlich wie bei anderen Hautkrebsarten sind auch bei malignen Adnextumoren das Alter, UV-Strahlung und Immunsuppression wichtige Risikofaktoren der Tumorgenese.

Da sich die Klinik sowohl von malignen als auch benignen Adnextumoren mit Ausnahme des Morbus Paget oftmals ähneln kann und wenig spezifisch ist, kommt der Histopathologie für die korrekte Diagnosestellung eine entscheidende Bedeutung zu.

Gemäß der Literatur sind die häufigsten malignen Adnextumore das Talgdrüsenkarzinom (23 %), der extramammäre Morbus Paget (19 %), das Hidradenokarzinom (15 %), das Porokarzinom (7 %) sowie das mikrozystische Adnexkarzinom (MAC) (5 %). Während manche Vertreter prognostisch mit einem Basalzellkarzinom vergleichbar sind (MAC), sind andere durchaus metastasierungsfähig vergleichbar den Plattenepithelkarzinomen (Talgdrüsenkarzinom, Porokarzinom). Andere Vertreter heben sich hier prognostisch besonders negativ ab mit hoher Lokalrezidivquote und Metastasierung, z. B. das Hidradenokarzinom.

Dieser Übersichtsartikel fokussiert sich auf diese 5 relativ häufigen Adnex-Malignome, die prognostisch auch die gegebene Streubreite wiedergeben und die Erfordernis einer den jeweiligen Besonderheiten geschuldeten klinischen Versorgung und Nachbetreuung unterstreichen.

Abstract

Adnextumors of the skin (benign or malignant) may originate from the sebaceous glands or hair follicles on the one hand, and may also show a differentiation towards the eccrine or apocrine sweat glands on the other. Mixed forms can also occur. Malignant adnextumors usually develop de novo. However, malignant transformation of a pre-existing benign lesion is also possible. Malignant adnextumours of the skin are a rare entity compared to other non-melanocytic skin tumours. However, the incidence of malignant adnextumors has increased in recent years. As with other skin cancers, age, UV radiation and immunosuppression are important risk factors. Since the clinical presentation of both malignant and benign adnextumors with the exception of extramammary Paget’s disease can often be similar and is not very specific, histopathology is of crucial importance for the correct diagnosis. According to the literature, the most common malignant adnextumors are sebaceous gland carcinoma (23 %), extramammary Paget’s disease (19 %), hidradenocarcinoma (15 %), porocarcinoma (7 %) and microcystic adnexal carcinoma (5 %). While some entities are prognostically comparable to a basal cell carcinoma (MAC), others are quite capable of metastasization comparable to squamous cell carcinomas (sebaceous gland carcinoma, porocarcinoma). Other entities stand out prognostically particularly negatively with a high local relapse rate and metastasis, e. g. hidradenocarcinoma. This review article focuses on these five relatively common adnexal malignancies, which prognostically reflect the given spread and underline the need for clinical care and follow-up due to the particularities.

Überblick

Die Inzidenz von malignen Adnextumoren der Haut hat in den letzten Jahren zugenommen [1] [2].

Dennoch handelt es sich im Vergleich zu anderen nicht-melanozytären Hauttumoren insgesamt weiterhin um eine eher seltene Entität [2]. Stam et al. berechneten anhand landesweiter bevölkerungsbasierter Daten für die Niederlande (unter Einschluss von 2220 malignen Hautadnextumoren), dass die Inzidenz zwischen 1989 und 2010 statistisch signifikant kontinuierlich um 2,2, % pro Jahr angestiegen ist [1]. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an und ist mit 90 Jahren und älter am höchsten [1]. Das Medianalter bei Diagnosestellung beträgt 72 Jahre [1]. Ähnlich wie bei anderen Hautkrebsarten ist auch bei malignen Adnextumoren UV- Strahlung ein wichtiger Risikofaktor der Tumorgenese [1].

Trotz steigender Inzidenzzahlen verbesserte sich in der Analyse von Stam et al. auf der anderen Seite die 5-Jahres-Überebensrate von 80 % im Zeitraum 1989–1994 auf 91 %, wenn die Diagnose im Zeitraum 2006–2010 gestellt wurde [1]. Dies wird insbesondere auf eine früher gestellte Diagnose mit besseren chirurgischen Ergebnissen zurückgeführt [1]. Die Metastasierungsrate sank von 12,5 % im Zeitraum 1989–1994 auf 5 % im Zeitraum 2006–2010 [1]. In einer retrospektiven Analyse von Martinez et al., in der 4032 Patienten mit malignen Adnextumoren im Zeitraum zwischen 1988–2006 eingeschlossen wurden, zeigte sich ein krankheitsspezifisches Überleben von 97 % [2].

Grundsätzlich können Neoplasien der Hautadnexe (benigne oder maligne) zum einen von den Talgdrüsen oder Haarfollikel ausgehen, zum andern auch eine Differenzierung Richtung ekkriner oder apokriner Schweißdrüsen zeigen. Auch Mischformen können vorkommen. Adnextumore umfassen eine nahezu unüberschaubare Anzahl von Einzelentitäten. I. d. R. entstehen maligne Adnextumore der Haut de novo [1]. Dennoch ist auch die maligne Entartung einer vorbestehenden benignen Läsion möglich [1]. Die Diagnose wird i. d. R. über die histopathologische Aufarbeitung gestellt, da sich die Klinik sowohl von malignen als auch benignen Adnextumoren, mit Ausnahme des Morbus Paget, oftmals ähnelt und wenig spezifisch ist. Im Allgemeinen finden sich Papeln, Knötchen, Knoten oder Tumoren mit mehr oder minder ausgeprägter Wachstumsdynamik. Für die korrekte Diagnosestellung sind auch fundierte Kenntnisse des jeweiligen benignen Konterparts der Adnextumore entscheidend. Die [Tab. 1], [Tab. 2] und [Tab. 3] geben zur besseren Orientierung und Einordnung der Entitäten einen Überblick über benigne und maligne Adnextumore mit sebazärer, follikulärer, apokriner und ekkriner Differenzierung.

Tab. 1 Apokrine und ekkrine Schweißdrüsentumore (modifiziert nach Rütten [3] [4]).

benigne	maligne
Hidrozystom (apokrin/ekkrin) Sonderform: apokrines Zystadenom, Hidrocystoma noire
Syringom	Mikrozystisches Adnexkarzinom
Mischtumor (Syn.: Chondroides Syringom/ Mixed tumor)	Maligner Mischtumor
Klarzelliges Hidradenom (Syn.: (ekkrines) Akrospirom) Sonderform: Atypisches Hidradenom	Hidradenokarzinom
Syringocystadenoma papilliferum Sonderform: Tubuläres Adenom (Syn.: tubulopapilläres Adenom) tubuläres apokrines Adenom papilläres ekkrines Adenom	Syringocystadenocarcinoma papilliferum
Hidradenoma papilliferum
Porom Hidroacanthoma simplex (intraepitheliales Porom) noduläres Porom dermaler Gangtumor poroides Hidradenom apokrin differenziertes Porom	Porokarzinom malignes Hidroacanthoma simplex
Spiradenom Sonderform: degenerativ verändertes Spiradenom Spiradenozylindrom	Spiradenokarzinom
Zylindrom Sonderform: Spiradenozylindrom	Zylindrokarzinom
(ekkrines) Syringofibroadenom (Syn.: Mascaro-Tumor)
Akzessorische Mamille
Onkozytom
Ceruminom	Ceruminales Adenokarzinom
Ekkrin-angiomatöses Hamartom
Porokeratotischer ekkriner Schweißdrüsennävus
Muzinöse Syringometaplasie
Angiomyxom
	Adenoid-zystisches Karzinom
	Muzinöses Karzinom Sonderform: endokrines muzinproduzierendes Schweißdrüsenkarzinom
	Apokrines kribiformes Adenokarzinom (Syn. primär kutanes apokrines Karzinom)
	Digitales papilläres Adenokarzinom
	Extramammärer Morbus Paget
	Niedrigmalignes polymorphes Schweißdrüsenkarzinom
	Siegelringkarzinom des Augenlides (Syn.: Histiozytoides Karzinom, Monokeltumor)
	Axilläres apokrines Adenokarzinom (Syn.: primär kutanes apokrines Adenokarzinom)

Tab. 2 Talgdrüsentumore (modifiziert nach Kazakov [5]).

Benigne Talgdrüsenadenom Sebazeom Retikuläres Akanthom mit Talgdrüsendifferenzierung

Mantelome (von der Mantelregion ausgehend) Fibrofollikulom Trichodiskom Mantelzellhyperplasie Manteladenom

Zystisch Steatozystom Zystischer Talgdrüsentumor

Hamartös oder nicht-neoplastisch Nävus sebaceus Talgdrüsenhyperplasie Talgdrüsen-Induktion Follikulär-zystisches Talgdrüsenhamartom Ektope Talgdrüsen

maligne Talgdrüsenkarzinom (extraokulär oder okulär)

Tab. 3 Richtung Haarfollikel differenzierte Tumore (modifiziert nach Kazakov [5]).

benigne	maligne
Überwiegend follikuläre Keimzelldifferenzierung
	Basalzellkarzinom
Differenzierung Richtung follikulären Keimzellen und spezifischen follikulären Stroma
	Fibroepitheliom (Pinkus)
Trichoblastom großknotig kleinknotig (einschl. adamantinoid) retiform (solitäres Riesentrichoepitheliom) kribriform (konventionelles Trichoepitheliom) Razemiform (nicht-konventionelles Trichoepitheliom) Säulenartig (desmoplastisches Trichoepitheliom)	Trichoblastisches Karzinosarkom
Differenzierung Richtung Matrix
Pilomatrixom	Pilomatrixkarzinom
Melanozytäres Matrixom
Differenzierung Richtung äußerer Haarwurzelscheide
im Bereich des Bulbus/Stamm Trichilemmom Trichilemmales Horn	Trichilemmales Karzinom
im Bereich des Isthmus Tumor des follikulären Infundibulums (Fehlbezeichnung) Haarscheidenakanthom proliferierender Trichilemmaltumor
Infundibuläre Differenzierung
Trichoadenom
Dilatierte Pore (Winer)
Nävus comedonicus
Panfollikuläre Differenzierung
Trichofollikulom
Panfollikulom
Fibröse Papel
Zystisch
Infundibularzyste
Trichilemmalzytse
Hybridzyste
Verruköse Zyste
Vellushaarzyste
Milien
Hamartös oder nicht-neoplastisch
Basaloide follikuläre Hyperplasie (follikuläres Tumorlet)
Haarfollikelnävus
Kongenitaler panfollikulärer Nävus
Haarfollikel-Induktion
Ektope Haarfollikel

Gemäß der Literatur [1] sind die häufigsten malignen Adnexkarzinome folgende: das Talgdrüsenkarzinom (23 %), der extramammäre Morbus Paget (19 %), das Hidradenokarzinom (15 %), das Porokarzinom (7 %) sowie das mikrozystische Adnexkarzinom (5 %) [1]. Unsere eigenen Beobachtungen legen nahe, dass einzelne früher als selten erachtete Formen in jüngster Zeit aus der Nische „selten“ herauszutreten beginnen (insbesondere das Porokarzinom), die skizzierten Proportionen der relativen Häufigkeit mögen also durchaus zeitlichen Trends unterliegen und auch in unterschiedlichen Bezugspopulationen heterogen aussehen. Die oben genannten „top five“ sind somit wahrscheinlich die am ehesten klinisch relevanten Vertreter der Gruppe, Raritäten aller Art sind natürlich möglich. Dieser Übersichtsartikel fokussiert auf diese relativ häufigen Adnex-Malignome, die prognostisch auch die gegebene Streubreite wiedergeben – von dem Basalzellkarzinom, ähnlich lokal invasiv, destruierend bis dem Plattenepithelkarzinom gleichkommend, potenziell metastasierend. Letztlich besteht auch hier die Erfordernis einer den jeweiligen Besonderheiten der Einzelentität geschuldeten klinischen Versorgung und Nachbetreuung. U.U. muss ein Tumorboard hier auch aktuell den jeweiligen Wissensstand eruieren, eine zusammenfassende AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V.)-Leitlinie liegt nicht vor. [Tab. 4] listet brauchbare Einzelpublikationen zum vertieften Studium.

Tab. 4 5 wichtige Vertreter der Adnextumoren, Verfügbarkeit von Leitlinien.

Subentität	Leitlinienstatus
Talgdrüsenkarzinom	„Evidence-based Clinical Practice Guideline“ (Owen et al., Lancet Oncol 2019) [6]
Extramammärer Morbus Paget	„Evidence-based Clinical Practice Guideline“ (Kibbi et al., JAMA Oncol 2022) [7]
Hidradenokarzinom	–
Porokarzinom	–
Mikrozystisches Adnexkarzinom	„Evidence-based Clinical Practice Guideline“ (Worley et al., JAMA 2019) [8]

Ganz allgemein gilt, dass ca. 65 % der Adnexmalignome im Kopf- und Halsbereich auftreten, meist nur lokal aggressiv wachsen und selten metastasieren. Die Entstehung ist meist de novo; Alter, UV-Schäden und Immunsuppression prädisponieren. Während manche Vertreter prognostisch mit einem Basalzellkarzinom vergleichbar sind (z. B. mikrozystisches Adnexkarzinom), sind andere wie erwähnt eben durchaus metastasierungsfähig und damit ergeben sich strategische Parallelen zum Management der Plattenepithelkarzinome (z. B. Talgdrüsenkarzinom, Porokarzinom). Einzelne Vertreter heben sich prognostisch besonders negativ ab, z. B. das Hidradenokarzinom mit hoher Lokalrezidiv- und Metastasierungsrate. Die Prognose des extramammären Morbus Paget sollte aufgrund seiner Besonderheiten zurückhaltend gestellt werden und auch eine stringente Nachsorge nach initialem Staging und Suche nach assoziierten Karzinomen erfolgen. Unser Artikel versucht, diese für Kliniker besonders relevanten Punkte klar herauszuarbeiten, eine enzyklopädische Abhandlung ist nicht intendiert.

Talgdrüsenkarzinom

Talgdrüsenkarzinome werden unterteilt in (peri-)okuläre und extraokuläre Talgdrüsenkarzinome, wobei erstere mit ca. Dreiviertel der Fälle am häufigsten vorkommen [9]. Als mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung eines Talgdrüsenkarzinoms werden in der Literatur höheres Lebensalter, asiatische Abstammung, Z. n. Bestrahlung, Muir-Torre-Syndrom und Immunsuppression angegeben [10]. Eine retrospektive Fallserie von 1349 Patienten mit Talgdrüsenkarzinomen von Dasgupta et al. konnte eine asiatische Abstammung als unabhängigen Risikofaktor hingegen nicht bestätigen [11]. Talgdrüsenkarzinome treten im Altersgipfel zwischen 60 und 80 Jahren auf, können grundsätzlich aber in jedem Lebensalter vorkommen [12]. Periokuläre Talgdrüsenkarzinome finden sich meist bei Frauen, während extraokuläre Formen bei Männern und Frauen gleich häufig zu finden sind [12].

Talgdrüsenkarzinome können ebenso wie andere Tumore oder Neoplasien mit Talgdrüsendifferenzierung im Rahmen des Muir-Torre-Syndroms auftreten [5] [13]. Hierbei kommt es zu einer fehlenden oder verminderten Expression von MMR (mismatch repair)-Proteinen wie MSH2, MLH1 oder MSH6 [5] [13]. Auch Mutationen des DNA-Reparatur-Gens MUTYH, die mit einer MUTYH-assoziierten Polyposis (coli) einhergehen, können zu Neoplasien mit Talgdrüsendifferenzierung führen [13]. Bei nicht-syndromalen Talgdrüsenkarzinomen sind Mutationen mit UV-Signatur nachgewiesen worden [14].

Klinisch imponiert bei Talgdrüsenkarzinomen ein kleiner, langsam wachsender, tiefsitzender Knoten mit fester Konsistenz, welcher meistens am Oberlid lokalisiert ist [12]. Die Tatsache, dass das periokuläre Talgdrüsenkarzinom häufiger am Oberlid auftritt, ist womöglich der dortigen höheren Dichte an Meibomdrüsen geschuldet [12]. Extraokuläre Talgdrüsenkarzinome können an jeder Lokalisation, an der Talgdrüsen exprimiert werden, vorkommen, meist jedoch in der Kopf-Hals-Region, da hier die Talgdrüsendichte am höchsten ist [12] ([Abb. 1]). Klinisch imponiert ein pink bis rot-gelber Knoten, der in ca. einem Drittel der Fälle blutet [12].

Abb. 1 a Großer sebazär differenzierter Tumor (79-jährige Patientin) mit histologischen Aspekten des Sebaceoms (b). Wegen vermehrter Mitosen, Größe, tiefer Infiltration wurde der Tumor final als Talgdrüsenkarzinom Grad I eingestuft. c Ber-Ep4 sehr schwach positiv. d EMA deutlich positiv, speziell an drüsig differenzierten Zellen.

Goldstandard der Therapie ist eine weite chirurgische Exzision mit Schnittrandkontrolle [15].

Talgdrüsenkarzinome können in ca. 25 % der Fälle metastasieren [9]. Die 5-Jahres-Überlebensrate in der Fallserie von Dasgupta et al. wurde mit 75,2 % für orbitale bzw. 68 % für extraorbitale Talgdrüsenkarzinome angegeben, ohne erkennbaren signifikanten Unterschied zwischen beiden Entitäten (p = 0,66) [11].

Histologisch sind die Tumoren aus Läppchen und „sheets“ basaloider Zellen aufgebaut mit unterschiedlich starker Einstreuung von Talg-drüsig differenzierten Zellen, die Läppchen sind durch fibrovasculäres Stroma voneinander getrennt und meist scharf begrenzt [9]. Variabel ist der Anteil an reifen Sebozyten, vielfach dominieren einfache zytoplasmatische lipidhaltige Vakuolen mit Einbuchtung des Nukleus, wodurch eine Talgdrüsendifferenzierung angedeutet ist [5] [9]. Auch eine Talgdrüsengangdifferenzierung wurde beschrieben [5]. Vermehrte oder atypische Mitosefiguren, zytologische Atypien wie Zellpolymorphismus oder Markonukleoli, infiltratives Wachstum (oft in die tiefe Subkutis und Muskulatur), Asymmetrie, unregelmäßige Ränder der Läsion sowie Zellnekrosen deuten klar auf Malignität hin in der Abgrenzung zu den benignen Sebazeomen [5] [9].

Einige Talgdrüsenkarzinome können einem Sebazeom oder bei Vorliegen von Keratinisierungszonen einem Plattenepithelkarzinom ähneln [9], die Abgrenzung zu Bowenkarzinomen muss insbesondere überlegt werden, wenn ein hellzelliger Epidermotropismus auftritt, was allerdings eher nur bei den periokulären Karzinomen üblich ist. Das Basalzellkarzinom mit anteiliger Talgdrüsendifferenzierung hebt sich ab durch das „clefting“ am Rand der Nester, das „palisading“ ebendort und die positive BerEP4-Färbung bei negativer EMA-Färbung.

Das periokuläre Karzinom kann einige Besonderheiten aufweisen: Hierzu zählen, wie erwähnt, ein pagetoides Wachstumsmuster, quadratische oder angulierte Zellkerne und das sog. Appliqué-Muster (Nekrose von peripheren in dichten Zellhaufen gelagerten Tumorzellen) [5].

Zur Angabe des Gradings (I, II oder III) werden vorrangig architektonische Muster als zytologische Kriterien herangezogen [10]. Tumore, die monomorphe runde, große und formgleiche Knoten bilden und kein desmoplastisches Stroma aufweisen, werden als Grad I eingestuft [10]. Tumore mit größenvariablen Läppchen, unscharfen, ausgefransten Rändern, infiltrativem Wachstumsmuster mit desmoplastischem Stroma sowie ggf. Stromainfiltration werden als Grad III eingestuft [10].

In der Differenzialdiagnose sind unseres Erachtens EMA und Ber-Ep4 hilfreich: Als Faustregel kann gelten, dass ein EMA-positiver, Ber-EP4-positiver Immunphänotyp auf ein Talgdrüsenkarzinom, ein EMA-positiver, Ber-EP4-negativer Tumor auf ein Plattenepithelkarzinom und ein EMA-negativer, Ber-EP4-positiver Tumor auf ein Basalzellkarzinom hindeutet [16].

Merke

Prognostisch ist das Talgdrüsenkarzinom je nach Dicke und infiltrativer Aktivität einem Plattenepithelkarzinom der Haut vergleichbar. So sollte es auch behandelt und nachgesorgt werden.

Extramammärer Morbus Paget

Der extramammäre Morbus Paget bildet sich in Arealen mit Vorkommen apokriner Drüsen (vorwiegend Skrotum, Penis, Vulva, aber auch perianal, axillär, Nabelregion, Augenlid und äußerer Gehörgang), i. d. R. bei älteren Erwachsenen [17] [18]. Auch ein multifokales Auftreten an mehreren Körperstellen ist möglich [18]. Es wird zwischen einem primären und sekundären Morbus Paget unterschieden [18]. Die primäre Form entwickelt sich als intraepitheliale Neoplasie innerhalb der Epidermis wahrscheinlich aus den kleinen apokrinen Drüsen der Haut oder pluripotenten Stammzellen. Die sekundäre Form beruht auf sich epidermotrop ausbreitenden malignen Zellen „tieferen“ Ursprungs, also z. B. perianal von einem kolorektalen Karzinom oder perigenital von einem Urothelkarzinom bzw. an der Brust von einem ductalen Mammakarzinom [18].

Klinisch ist bedeutsam, dass das Auftreten eines Morbus Paget als Indikator für eine eingeschränkte Immunosurveillance bzgl. Karzinomen gewertet werden kann. So ist es erklärbar, dass in bis zu 42 % der Fälle assoziierte innere Karzinome (Lunge, Magen, Prostata, Darm etc.) gefunden werden [19]. Der klinische Dermatologe steht hier in der Verantwortung bei Morbus Paget, formal ein In-situ-Geschehen, eine eingehende Tumorsuche oder mindestens eine Aktualisierung der Krebsvorsorgeuntersuchungen anzuschieben. Den Autoren lagen Fälle zur Begutachtung vor, in welchen Kliniker versäumt hatten a) auf die mögliche seltene Metastasierung hinzuweisen oder b) die häufig assoziierten viszeralen Karzinome nicht ausgeschlossen hatten.

Klinisch präsentiert sich ein gut umschriebenes, oft wenig infiltrativ unterlegtes Erythem oder eine Plaque mit Krustenbildung und Schuppung. Gelegentlich wird eine Hyper- oder Hypopigmentierung beobachtet [18]. Aufgrund des eher unspezifischen klinischen Bildes besteht die Gefahr einer Verwechslung zu anderen Dermatosen wie bspw. Psoriasis, Ekzem oder einer Mykose [18] ([Abb. 2]). Im weiteren Verlauf können sich sekundär auch Knoten oder tiefe Ulzerationen herausbilden [18]. Die Läsionen können jucken, spannen oder auch gänzlich asymptomatisch sein [18]. Die Jahresinzidenz in Europa beträgt 0,6–0,7 pro 100 000 Einwohner [18] [20]. Während Frauen in Europa häufiger betroffen sind, tritt die Erkrankung in fernöstlichen Ländern häufiger bei Männern auf [18]. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt zwischen 60 und 70 Jahren [18]. In einer Studie von Oharaa et al. mit insgesamt 301 untersuchten Fällen zeigten sich in 21 % der Fälle Lymphknoten- und in 17 % der Fälle Fernmetastasen [21]. In einer Untersuchung von Hashimoto et al. mit 21 Patienten mit metastasierten extramammären Morbus Paget zeigten sich extranodale Metastasen in der Leber (47,6 %), Lunge (38,1 %), Knochen (33,3 %) und sogar im Gehirn (14,3 %) [22]. Bei Vorliegen nur einer einzigen Lymphknotenmetastase unterscheidet sich das Überleben nicht signifikant von Patienten ohne Lymphknotenmetastase [21]. Bei Vorliegen von 2 oder mehr Lymphknotenmetastasen beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate hingegen nur noch 40 % [21].

Abb. 2 a Ausgedehnter Befund eines extramammären Morbus Paget. Sonst gesunder Patient (86 Jahre). Staging und Tumorsuche negativ. b Rechts im Bild heben sich die Adenokarzinomzellen ab durch positive CK19-Färbung. Die Inflammation ist der Imiquimodtherapie geschuldet bei kombiniertem Vorgehen OP/PDT/Imiquimod.

Histopathologisch imponiert eine intraepidermale Proliferation von einzelnen und gruppierten Zellen mit apokriner Differenzierung. Die neoplastischen Zellen zeigen pleomorphe, rund-ovale Kerne und große onkozytische Zytoplasmen [17]. Auch Mitosen sind häufig zu finden [23]. Das Zytoplasma ist groß und klar, manchmal auch eosinophil und enthält Muzin, das sich entsprechend anfärben lässt, also PAS-positiv erscheint [17] [18] [24]. Muzin kommt praktisch nie in einer normalen Epidermis vor [24]. Die Muzin-Oligosaccharidketten zeigen an ihren Enden Sialinsäuren, die auch z. B. mit Alcianblau angefärbt werden können [24]. In seltenen Fällen sezernieren Pagetzellen kein Muzin. Smith et al. schlugen vor, dass alternativ auch membrane antigen mucin (MUC1) core protein (Synonym: EMA) angefärbt werden kann, das in normaler Epidermis nicht vorkommt [24].

Die neoplastischen Paget-Zellen zeigen oft intrazytoplasmatische Lumina, wodurch die Schweißdrüsendifferenzierung deutlich wird [17]. Die neoplastischen Zellen füllen die Epidermis von basal her auf einschließlich der Reteleisten und der Adnexe, also der ekkrinen Gänge und Haarfollikel [23]. Dabei bilden sie mangels desmosomaler Verknüpfungen wenig kohäsive Verbände aus, also lose, locker zusammenhängende Gruppen, was einer Akantholyse ähneln kann. Dieses Wachstumsmuster wird als pagetoid bezeichnet, also analog zum pagetoiden Morbus Bowen oder zum superfiziell spreitenden Melanom ([Abb. 2]). Die Dermis wird erst spät in fortgeschrittenen Fällen infiltriert [23].

Immunhistochemisch wird regelhaft CEA (Carcinoembryonales Antigen) und CK19 exprimiert [17] [25]. Bei einem primären Paget ist GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein-15) sowie CK7 (Zytokeratin 7) oftmals positiv und CK20 (Zytokeratin 20) negativ [17] [23]. Bei einem sekundären Paget hingegen ist GCDFP15 sowie CK7 negativ und CK20 positiv, insbesondere bei sekundärem Paget bei kolorektalen Karzinomen [23].

Eine weite chirurgische Exzision mit 1–2 cm Sicherheitsabstand gilt als Goldstandard der Therapie [18]. Wenn ein geringerer Sicherheitsabstand gewählt wird, z. B. aufgrund anatomischer Gegebenheiten, sollte eine lückenlose mikrografische Schnittrandkontrolle erfolgen [18]. Weitere Therapieoptionen in der Zweitlinie bzw. in sehr ausgedehnten inoperablen Fällen umfassen eine Radiotherapie, eine äußerliche Therapie mit Imiquimod oder eine photodynamische Therapie [18]. Auch eine CO₂-Lasertherapie wurde beschrieben.

Merke

Den Morbus Paget als In-situ-Karzinom zu bagatellisieren ist unangebracht. Das klinische Management muss berücksichtigen, dass a) kontinuierliche oder diskontinuierliche Ausbreitung von einem „inneren“ Karzinom her möglich ist (Mamma, Darm, Blase), b) auch bei guter pathologischer Schnittaufarbeitung Invasion übersehen worden sein kann, c) Metastasierung vorkommt und d) durch altersbedingte Einschränkungen der „Immunosurveillance“ assoziierte, koinzidente Karzinome in Lunge, Magen, Darm, Prostata etc. überzufällig häufig sind.

Hidradenokarzinom

Hidradenokarzinome können auf einem vorbestehenden benignen Hidradenom entstehen, in den meisten Fällen entwickeln sie sich jedoch de novo [26]. Entsprechend, und im Unterschied bspw. zum Porokarzinom, entstehen sie tief in der Dermis ohne Verbindung zur Epidermis [9]. Die Diagnose wird meist zwischen dem 5.–6. Lebensjahrzehnt gestellt [27]. Männer und Frauen sind gleich oft betroffen [27]. Meistens entwickelt sich ein Hidradenokarzinom im Gesicht oder an den Extremitäten. Es kann aber grundsätzlich auch an anderen Lokalisationen vorkommen inklusive Kopfhaut, Lippen, Hals, Thoraxwand, Brust, Rücken, Beine, Zehen und Vulva [28]. Es zeigt sich meist ein anfangs harmlos erscheinender ca. 1–5 cm großer Knoten manchmal mit Ulzeration mit langsamem oder auch schnellem Wachstum [17] [27]. Hidradenokarzinome zeigen aggressive Eigenschaften mit einem hohen Risiko zur Entwicklung eines Lokalrezidivs (> 50 %) sowie einer Metastasierung, was mit einem schlechten Outcome einhergeht [27]. Die Erkrankungs-freie 5-Jahres-Überlebensrate wird mit unter 30 % angegeben [26]. Metastasen treten in mehr als 60 % der Fälle innerhalb der ersten beiden Jahre nach Diagnosestellung auf, meistens die lokoregionären Lymphknoten betreffend [27]. Somit hebt sich das Hidradenokarzinom prognostisch von allen anderen hier diskutierten Subentitäten eindeutig besonders negativ ab, was erwartungsgemäß auch mit der Größe des Primarius zu korrelieren scheint, was für den Kliniker die zwingende Erfordernis zur Frühdiagnose durch Biopsie impliziert. Auch eine hämatogene Metastasierung in Lunge und Knochen wurde beschrieben [27].

Molekulargenetisch wurde gezeigt, dass Hidradenokarzinome weniger häufig, aber analog zu Hidradenomen, eine t(11;19)-Translokation aufweisen können, welche ein Fusionsgen CRTC1-MAML2 zur Folge hat [13]. Die Fusion CRTC1-MAML2 aktiviert über den CREB (cAMP Response Element Binding Protein) Signalweg die Tumorgenese [13]. Darüber hinaus wurden Mutationen in AKT1, TP53 und PIK3CA sowie eine ERBB2 (Her2/neu) Amplifikation in Einzelfällen beschrieben [13] [29].

Histopathologisch besteht das Hidradenokarzinom aus sheets von poroid-rundlichen bis polygonalen eher blassen bis klaren (glykogenhaltigen) Zellen mit distinkt erkennbaren Zellmembranen. Ausgesprochen klarzellige Differenzierung kommt vor, daher die Bezeichnung „ekkrines Klarzellkarzinom“. Ein wichtiges feature sind intrazytoplasmatische Vakuolen, intrazytoplasmatischen Lumina entsprechend [30]. An den Rändern der sheets dann zusätzlich auch polygonale eosinophile Zellen, auch fusiforme eosinophile Zellen, Spaltbildung zum Stroma. Daneben kommen onkozytische, squamoide, muzinöse Zellen vor und Übergangsformen. Die Unterscheidung zu einem benignen Hidradenom kann äußerst schwierig sein und basiert meist auf der Feststellung der Invasion an den Rändern, der Asymmetrie der Läsion sowie dem Grad der Kernatypien und Zahl der Mitosen, auch perineurales Wachstum, intravasale Invasion, Nekrosen sind ungünstige Zeichen. I.d.R. besteht keine Verbindung zur Epidermis [27]. Bei höherer Vergrößerung erkennt man auch zystische Strukturen, Gänge und die genannten intrazytoplasmatischen Lumina [27]. Auch viele und atypische Mitosen kommen vor. Immunhistochemisch können die Zellen in absteigender Häufigkeit EGFR (epidermal growth factor receptor), Androgen Rezeptor, Östrogen Rezeptor, Progesteron Rezeptor und HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) exprimieren [26]. Auch eine Expression von CK5, CK7, p63, p53, CEA, MUC5AC, AE1/3 und CK5/6 wurde berichtet [29] [30].

Aufgrund der Seltenheit existieren keine einheitlichen Therapieempfehlungen [26]. Die Therapie umfasst eine weite lokale Exzision (mit mindestens 3 cm Sicherheitsabstand), eine regionale Lymphknotendissektion und ggf. eine adjuvante Radiatio bei mäßig bis schlecht differenzierten Tumoren [26] [27]. Wenn aufgrund von anatomischen Gegebenheiten keine weiten Sicherheitsabstände gewählt werden können, muss eine mikrografisch kontrollierte Chirurgie zur Anwendung kommen [26]. Nach einer primären Lymphknotendissektion konnte bislang kein klarer Benefit gezeigt werden, daher wird auch die alternative Durchführung einer Sentinellymphknotenbiopsie zunehmend in Betracht gezogen [27]. Die Rolle der Sentinelbiopsie ist bis heute jedoch allerdings noch nicht klar definiert. Im metastasierten Stadium wurden verschiedene Chemotherapieprotokolle beschrieben, hier fehlen jedoch größere Fallserien oder Studien, um eine valide Aussage treffen zu können [26]. Bez. der oben beschriebenen möglichen Her2/neu-Amplifikation eröffnen sich neue Behandlungsoptionen z. B. mit Trastuzumab, einem für Brustkrebs zugelassenen HER2/neu-Rezeptorantagonisten [27] [29]. Daten zur Wirksamkeit einer modernen targeted therapy etwa mit EGFR-Inhibitoren oder Akt/Pi3K/mTOR-Inhibitoren fehlen, hierzu laufen aber Studien [26].

Merke

Das Hidradenokarzinom ist ein aggressiver, metastasierungsfreudiger Tumor. Das biologische Gepräge zeigt Parallelen zum Mammakarzinom bis hin zur Expression von Hormonrezeptoren und Her2/neu. Entsprechend muss sich das klinische Management daran orientieren.

Porokarzinom

Das Porokarzinom ist ein maligner Adnextumor der Haut, welcher von den apikalen ekkrinen Schweißdrüsenanteilen ausgeht und daher typischerweise eine epidermale Verbindung hat, im Unterschied zum o. g. Hidradenokarzinom [9] [31]. Klinisch imponieren unspezifische glatte Knötchen oder Knoten, die gelegentlich ulzerieren (Fallbeispiel 1, [Abb. 3]), dann aber auch Knötchen assoziiert mit ausgedehnterem „spreading in situ“ (Fallbeispiel 2, [Abb. 4]), pigmentierte Porokarzinome lassen differenzialdiagnostisch an Melanome denken, schließlich kommen Fälle mit ausgeprägter Multifokalität und „spreading“ in die Fläche vor, teils erosiv nässend, wie etwa bei großen Rumpfhautbasaliomen (Fallbeispiel 3, [Abb. 5]). Entsprechend variieren Größenangaben 0,4–20 cm [17] [32] [33]. Mittels HMB45-Färbung konnte im Fallbeispiel 2 der Nachweis von nur vereinzelten kolonisierenden Melanozyten gut dargestellt werden, sodass das klinischerseits vermutete maligne Melanom ausgeschlossen werden konnte.

Abb. 3 a Fallbeispiel 1. 82-jähriger Patient. Ulzerierender Knoten angeblich erst seit mehreren Wochen. Von der Epidermis ausgehende solide Tumorzellmassen, teils hell (b), Atypien, Mitosen (c), immer wieder duktuläre Strukturen (d).

Abb. 4 a Fallbeispiel 2. Pigmentiertes Porokarzinom mit ausgedehntem oberflächlichem „spreading“. Klinisch bestand Verdacht auf malignes Melanom. Histologisch ausgedehnte intraepidermale Anteile („in situ“). Histologie: b HE. c EMA positiv in situ Anteile und (d) Nachweis von vereinzelten kolonisierenden HMB45-Melanozyten im nodulären Anteil.

Abb. 5 a Fallbeispiel 3. Epidermotropismus und Multifokalität. Sehr flächig ausgedehntes Porokarzinom bei 78-jährigem Patient abdominal mit Feldmetastasierung und exzessivem oberflächlichem „spreading“. Typische HE (b), hellzellige Anteile sind PAS positiv (c).

In der Literatur wurden als Risikofaktoren chronische UV-Exposition, Exposition zu Chemikalien sowie Immunsuppression angegeben [31]. In einer Meta-Analyse von Salih et al. von 453 Fällen waren Männer und Frauen gleich häufig von einem Porokarzinom betroffen [31]. Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre [31]. Die häufigste Lokalisation war die Kopf-Hals-Region mit 39,9 % und die untere Extremität mit 33,9 %.

Die Rezidiv- und Metastasierungsraten sind moderater als beim Hidradenokarzinom. Eine Fallserie von Robson et al. von 2001 zeigte in 19 % der Fälle eine Lymphknotenmetastasierung und bei 11 % eine Fernmetastasierung [31]. Neuere Daten einer Meta-Analyse geben die Metastasierungsrate (Fern- und Lymphknotenmetastasen zusammen) mit 31 % an, in Summe also vergleichbar mit den von Robson et al. beschriebenen Zahlen [31].

Somit handelt es sich um einen Tumor, bei welchem die großzügige Exzision doch meist kurativ ist.

Porokarzinome können de novo oder aus einem vorbestehenden Porom entstehen, was Jahre oder Jahrzehnte dauern kann, so sind lange Vorgeschichten mit bis zu 50 Jahren dokumentiert [3] [31] [34].

Neuere genetische Analysen von Sekine et al. konnten in 63,6 % der untersuchten Porokarzinome Genfusionen unter Beteiligung von YAP1 nachweisen. Die Autoren sehen darin eine Bestätigung, dass ein signifikanter Anteil der Porokarzinome auf einem vorbestehenden Porom entsteht, welche in 88,5 % der untersuchten Fälle eine YAP1-Genfusion aufweisen, was bereits zuvor aufgrund histogenetischer Ähnlichkeiten vermutet wurde [35]. YAP1 kodiert für die paralogen Transkriptionsregulatoren von TEAD [35]. Die Aktivierung von YAP1 ist in verschiedene tumoröse Prozesse involviert, so z. B. die Proliferation, Invasion und Chemoresistenz [35]. Des Weiteren wurden in Porokarzinomen Mutationen in verschiedenen Onkogenen (EGFR, ERBB2, FGFR3, KRAS, NRAS und PIK3CA) und Tumorsuppressorgenen (TP53, RB1 und CDKN2A) beschrieben [13].

Histopathologisch ähnelt das Porokarzinom oft noch anteilig dem gutartigen Porom [9]. Porome imponieren als von der Epidermis ausgehende blande expansive Tumoren von streng gleichförmig wohldifferenzierten runden, kleinen „eben poroiden Zellen“ [9]. Zu benachbarten Keratinozyten besteht eine relative scharfe Abtrennungslinie [9]. Auch eine Ulzeration ist möglich [9]. Des Weiteren können duktale Strukturen in verschiedenen Differenzierungsstufen sowie eingestreute Melanozyten gefunden werden [9]. Für das Porokarzinom sprechen u. a. desmoplastisches Stroma, Apoptosen von Tumorzellen, zytologischen Atypien (Nukleolusbildung, Hyperchromasie, hohe Kern-Plasma-Relation als Hinweis auf eine Kernaneuploidie), perineurale und vaskuläre Invasion, Anaplasie sowie mitotische Aktivität [9] [17].

Porokarzinome können Plattenepithelkarzinomen ähneln, zur Unterscheidung dient der Nachweis von Gangstrukturen [9]. Die duktuläre Differenzierung lässt sich immunhistologisch durch CEA- und CK19-Färbung nachweisen [36]. In unseren Händen sind CK5 /6, EMA, Podoplanin und PAS (klare Zellen) gute Werkzeuge in der Abgrenzung zu anderen Tumoren.

Die chirurgische Exzision mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand gilt als Goldstandard der Therapie [31]. Aufgrund des mittleren Risikos einer Metastasierung in die lokoregionären Lymphbahnen sollte eine angemessene Nachsorge stattfinden. Die Prognose wird dabei offenbar weniger durch den Faktor Durchmesser und „spreading“ definiert als durch die Tumordicke. Eine Tumordicke über 7 mm gilt als prädiktiv für eine Metastasierung, ebenso infiltratives anstatt von plump „puschendem“ Wachstum [32]. In solchen Fällen kann über Sentinellymphknotenbiopsie oder auch elektive Lymphadenektomie diskutiert werden. Verlässliche Daten zum etwaigen Benefit fehlen allerdings auch hier [31].

Merke

Prognostisch ist das Porokarzinom je nach Dicke und infiltrativer Aktivität einem Plattenepithelkarzinom der Haut vergleichbar. So sollte es auch behandelt und nachgesorgt werden.

Mikrozystisches Adnexkarzinom (MAC)

Das mikrozystische Adnexkarzinom (Synonyme: sklerosierendes Schweißdrüsengangkarzinom, malignes Syringom, Schweißdrüsenkarzinom mit syringomatösen Merkmalen, aggressives Trichofollikulom oder kombinierter Adnextumor der Haut) kann sowohl eine duktale als auch follikuläre Differenzierung aufweisen [3] [37]. Die Inzidenz wird mit 1,6–6,5 pro 100 000 angegeben [37]. Das mittlere Alter des Erstauftretens liegt zwischen 44 und 64 Jahren, es kann aber grundsätzlich in allen Altersgruppen vorkommen [37]. Neben dem Alter werden in der Literatur als weitere mögliche Risikofaktoren eine Z. n. Radiatio (unser Fall), UV-Exposition sowie Immunsuppression angegeben [37]. Über die Geschlechtsverteilung gibt es widersprüchliche Angaben [37].

Genetische Veränderungen in TP53, JAK1, CDKN2A, CDKN2B und MYH9 wurden beschrieben [13].

Am häufigsten ist die Kopf-Hals-Region betroffen, aber auch andere Lokalisationen sind möglich [37]. Klinisch imponiert ein langsam wachsendes, festes oft hautfarbenes Knötchen, durch Ausdehnung entstehen Plaques [37]. Für den Kliniker ist wichtig zu beachten, dass das MAC oft unscheinbar ist. Fälle mit minimalen Erhabenheiten und katastrophalen Dimensionen wurden berichtet (Eisbergphänomen), das Wachstum ist allerding behäbig langsam [38].

Histopathologisch zeigt sich – im Unterschied zum umschriebenen oberflächlichen dermalen Syringom – ein infiltratives Wachstumsmuster in tiefere Strukturen bis hin zur Muskulatur in Form von dünnen, an das Syringom erinnernden Epithelsträngen bzw. ekkrinen Zellverbänden [9] [17]. Gangstrukturen können vorkommen, können mitunter durch Kompression aber nur ein sehr schmales Lumen aufweisen und dadurch schwierig zu detektieren sein [9]. Typisch ist eine zonale Gliederung: So weist zum einen die oberflächliche Dermis kleine Keratin-haltige Zysten auf. Die tieferen Anteile zeigen syringoide Epithelverbände, umgeben von einem hyalinen sklerosierten Bindegewebe [3]. Die Tumorausläufer formen enge Säulen, die in das desmoplastische Stroma infiltrieren [17]. Das MAC weist zytologisch meist blande Tumorzellen auf, oft sieht man hellzellige Differenzierung [37]. Wenn dennoch gröbere Atypien imponieren, sollten andere Karzinome, wie z. B. ein Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden [37]. Auch eine perineurale Invasion ist häufig zu beobachten [9]. Immunhistochemisch können duktuläre Differenzierungen wieder durch EMA/CEA dargestellt werden ([Abb. 6]).

Abb. 6 a 72-jähriger Patient mit plaqueartiger indurierter Elastosezone nach Radiatio eines N. flammeus in der Kindheit. Gestrichelte Linie, ungefähres Ausmaß des Tumors, Rechteck: PE-Stelle. b Syringoide, an Syringom erinnernder, jedoch pleomorphe drüsig differenzierte kleine Inselchen, klarzellige Anteile, auch tief am unteren Absetzungsrand (c), dort mit ausgeprägter Sklerose. CEA/EMA positiver Nachweis drüsiger Differenzierung (d).

Tragendes Element der Diagnose ist hier jedoch bis heute die HE-Morphologie und die Klinik, da auch umfangreichere immunhistologische Studien „conflicting results“ zeigten in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung: Die Unterscheidung zu dem banalen Syringom, dem desmoplastischen Trichoepitheliom und drüsig differenzierten, kleinherdig infiltrativen oder sklerodermiformen Basalzellkarzinom kann sich äußerst schwierig darstellen [37]. Beim desmoplastischen Trichoepitheliom sind keine Gangstrukturen und keine Infiltration von tieferen Strukturen nachweisbar [37]. Im Gegensatz zum Syringom sind in den oberflächlichen Anteilen des MAC meist keine Gangstrukturen zu sehen. Das Syringom ist klinisch meist klein und auf die obere Dermis beschränkt. Sklerose in der Tiefe und tiefe Infiltration ist immer MAC-verdächtig (unser Fall) [3]. Beim Basaliom zeigen sich i. d. R. Verbindungen zur Epidermis, mehr basaloide Zellen, sowie die typischen Features einer Palisadenstellung und Spaltbildung zwischen Palisade und Stroma [3].

Die operative Entfernung mit anschließender lückenloser Schnittrandkontrolle gilt als Goldstandard der Therapie [37]. In einer retrospektiven Fallserie von Baxi et al. zeigte eine weite chirurgische Exzision mit adjuvanter Radiatio ein ähnliches Outcome verglichen mit einer alleinigen mikrografischen Schnittrandkontrolle [39]. Die Bedeutung der Radiatio – adjuvant oder primär – ist aktuell in der Literatur also noch widersprüchlich [37]. Das MAC metastasiert nur selten, allerdings besteht die Gefahr von Lokalrezidiven, weshalb eine Nachsorge unabdingbar ist [37].

Merke

Prognostisch ist das MAC somit etwa einem high-risk Basalzellkarzinom an die Seite zu stellen und sollte auch so behandelt werden.

Interessenkonflikt

Roman Saternus: Referentenhonorar: MedKom Akademie GmbH, KYOWA Kirin Austria GmbH, Lilly Deutschland GmbH; Sponsoring von Fortbildungskosten: Sun Pharmaceutical Industries Europe BV.
Thomas Vogt gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Stam H, Lohuis PJFM, Zupan-Kajcovsji B. et al. Increasing Incidence and Survival of a Rare Skin Cancer in The Netherlands. A Population-Based Study of 2,220 Cases of Skin Adnexal Carcinoma. J Surg Oncol 2013; 107: 822-827
• 2 Martinez SR, Barr KL, Canter RJ. Rare Tumors Through the Looking Glass: An Examination of Malignant Cutaneous Adnexal Tumors. Arch Dermatol 2011; 147: 1058-1062
• 3 Rütten A. Schweißdrüsentumoren mit apokriner und ekkriner Differenzierung. In: Cerroni L, Garbe C, Metze D. et al. Histopathologie der Haut. Berlin, Heidelberg: Springer; 2016: 697-721
• 4 Rütten A. Tumore der Hautadnexe. In: Plewig G, Ruzicka T, Kaufmann R. et al. Braun-Falcoʼs Dermatologie, Venerologie und Allergologie. Berlin, Heidelberg: Springer; 2018
• 5 Kazakov D. Adnextumoren mit Talgdrüsen- und Haarfollikeldifferenzierung. In: Cerroni L, Garbe C, Metze D. et al. Histopathologie der Haut. Berlin, Heidelberg: Springer; 2016: 669-696
• 6 Owen JL, Kibbi N, Worley B. et al. Sebaceous carcinoma: evidence-based clinical practice guidelines. Lancet Oncol 2019; 20: e699-e714
• 7 Kibbi N, Owen JL, Worley B. et al. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines for Extramammary Paget Disease. JAMA Oncol
• 8 Worley B, Owen JL, Barker CA. et al. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines for Microcystic Adnexal Carcinoma: Informed by a Systematic Review. JAMA Dermatol 2019; 155: 1059-1068
• 9 Fulton E, Kaley JR, Gardner JM. Skin Adnexal Tumors in Plain Language – A Practical Approach for the General Surgical Pathologist. Arch Pathol Lab Med 2019; 143: 832-851
• 10 Candelario NM, Sánchez JE, Sánchez JL. et al. Extraocular Sebaceous Carcinoma – A Clinicopathologic Reassessment. Am J Dermatopathol 2016; 38: 809-812
• 11 Dasgupta T, Wilson LD, Yu JB. A Retrospective Review of 1349 Cases of Sebaceous Carcinoma. Cancer 2009; 115: 158-165
• 12 Nelson BR, Hamlet KR, Gillard M. et al. Sebaceous carcinoma. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 1-15
• 13 Plotzke JM, Adams DJ, Harms PW. Molecular pathology of skin adnexal tumors. Histopathology 2022; 80: 166-183
• 14 North JP, Golovato J, Vaske CJ. et al. Cell of origin and mutation pattern define three clinically distinct classes of sebaceous carcinoma. Nat Commun 2018; 9: 1894
• 15 McGrath LA, Currie ZI, Mudhar HS. et al. Management of recurrent sebaceous gland carcinoma. Eye (Lond) 2020; 34: 1685-1692
• 16 Sramek B, Lisle A, Loy T. Immunohistochemistry in ocular carcinomas. J Cutan Pathol 2008; 35: 641-646
• 17 Crowson AN, Magro CM, Mihm MC. Malignant adnexal neoplasms. Modern Pathology 2006; 19: S93-S126
• 18 Ishizuki S, Nakamura Y. Extramammary Paget’s Disease: Diagnosis, Pathogenesis, and Treatment with Focus on Recent Developments. Curr. Oncol 2021; 28: 2969-2986
• 19 Simonds RM, Segal RJ, Sharma A. Extramammary Pagetʼs disease: a review of the literature. Int J Dermatol 2019; 58: 871-879
• 20 van der Zwan JM, Siesling S, Blokx WAM. et al. Invasive extramammary Paget’s disease and the risk for secondary tumours in Europe. EJSO 2012; 38: 214-e221
• 21 Oharaa K, Fujisawac Y, Yoshinoa K. et al. A proposal for a TNM staging system for extramammary Paget disease: Retrospective analysis of 301 patients with invasive primary tumors. J Dermatol Sci 2016; 83: 234-239
• 22 Hashimoto H, Kaku-Ito Y, Furue M. et al. The Outcome of Chemotherapy for Metastatic Extramammary Pagetʼs Disease. J Clin Med 2021; 10: 739
• 23 McDaniel B, Brown F, Crane JS. Extramammary Paget Disease. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021
• 24 Smith RF, Stern BH, Smith AA. Mucin immunohistochemistry in the diagnosis and mapping of extramammary Pagetʼs disease. J Cell Mol Med 2008; 12: 1605-1610
• 25 Hikita T, Ohtsuki Y, Maeda T. et al. Immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization studies on noninvasive and invasive extramammary Pagetʼs disease. Int J Surg Pathol 2012; 20: 441-448
• 26 Soni A, Bansal N, Kaushal V. et al. Current management approach to hidradenocarcinoma: a comprehensive review of the literature. Ecancermedicalscience 2015; 9: 517
• 27 Gauerke S, Driscoll JJ. Hidradenocarcinomas A Brief Review and Future Directions. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 781-785
• 28 Singh G, Narasimha A, Kumar H. et al. Clear cell hidradenocarcinoma of the eyelid: a case report with a review of the literature. Int Ophthalmol 2013; 33: 171-175
• 29 Nash JW, Barrett TL, Kies M. et al. Metastatic hidradenocarcinoma with demonstration of Her-2/neu gene amplification by fluorescence in situ hybridization: potential treatment implications. J Cutan Pathol 2007; 34: 49-54
• 30 Ko CJ, Cochran AJ, Eng W. et al. Hidradenocarcinoma: a histological and immunohistochemical study. J Cutan Pathol 2006; 33: 726-730
• 31 Salih AM, Kakamad FH, Baba HO. et al. Porocarcinoma; presentation and management, a meta-analysis of 453 cases. Ann Med Surg (Lond) 2017; 20: e74-e79
• 32 Robson A, Greene J, Ansari N. et al. Eccrine porocarcinoma (malignant eccrine poroma): a clinicopathologic study of 69 cases. Am J Surg Pathol 2001; 25: 710-720
• 33 Gómez-Zubiaur A, Medina-Montalvo S, Vélez-Velázquez MD. et al. Eccrine Porocarcinoma: Patient Characteristics, Clinical and Histopathologic Features, and Treatment in 7 Cases. Actas Dermosifiliogr 2017; 108: e27-e32
• 34 Gschnait F, Horn F, Lindblauer R. et al. Eccrine Porocarcinoma. J Cutan Pathol 1980; 7: 349-353
• 35 Sekine S, Kiyono T, Ryo E. et al. Recurrent YAP1-MAML2 and YAP1-NUTM1 fusions in poroma and porocarcinoma. J Clin Invest 2019; 129: 3827-3832
• 36 Mahalingam M, Richards JE, Selim MA. et al. An immunohistochemical comparison of cytokeratin 7, cytokeratin 15, cytokeratin 19, CAM 5.2, carcinoembryonic antigen, and nestin in differentiating porocarcinoma from squamous cell carcinoma. Hum Pathol 2012; 43: 1265-1272
• 37 Gordon S, Fischer C, Martin A. et al. Microcystic Adnexal Carcinoma: A Review of the Literature. Dermatol Surg 2017; 43: 1012-1016
• 38 Matsushita S, Uemura T, Imayama S. et al. Giant microcystic adnexal carcinoma of the scalp. J Dermatol 2008; 35: 726-728
• 39 Baxi S, Deb S, Weedon D. et al. Microcystic adnexal carcinoma of the skin: the role of adjuvant radiotherapy. J Med Imaging Radiat Oncol 2010; 54: 477-482

Publication History

Article published online:
14 April 2022