Update Mammakarzinom 2022 Teil 1 – Brustkrebs in frühen Krankheitsstadien

Schlüsselwörter

BRCA (Brustkrebs-Antigen) - Brustkrebs - Östrogenrezeptor - orale Therapie

Einleitung

Die jüngsten wissenschaftlichen Erkenntnisse in der Prävention und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit frühen Krankheitsstadien des Mammakarzinoms beziehen sich hauptsächlich auf die unlängst eingeführten neuen Substanzklassen der CDK4/6-, PARP- und Immuncheckpoint-Inhibitoren. Zusätzlich beschäftigen sich viele Untersuchungen mit der Frage, ob eine Deeskalation der Therapie ohne Wirkungsverlust erfolgen kann. Dies umfasst sowohl operative Studien, wie die INSEMA-Studie, als auch die Prüfung des Einsatzes von Multigentests bei befallenen Lymphknoten, wie in der RxPONDER-Studie. Auch im Rahmen der Prävention wächst das Wissen, und ca. 40% des vererbbaren familiären Risikos sind genetisch erklärbar. Hier müssen eindeutige neue Präventionsstrategien entwickelt werden, auch im Kontext der nicht genetischen, modifizierbaren Risikofaktoren. Diese und andere Themen werden im Folgenden diskutiert.

Prävention, BRCA1/2 und Keimbahntestung

Prävention und Keimbahn-Genvarianten

Durch den Einzug der PARP-Inhibitoren in die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom im frühen wie metastasierten Krankheitsstadium [1], [2], [3], [4], [5] wird die genetische Testung für Keimbahnmutationen in den Genen BRCA1/2 nun in den meisten nationalen und internationalen Therapieempfehlungen als notwendig erachtet [6], [7], [8]. Studien in Subgruppen von Patientinnen mit einer niedrigeren Mutationsfrequenz zeigen, dass auch in diesen Patientinnengruppen eine Testung sinnvoll ist [1], [9], [10], [11]. In unselektierten Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom konnten keine relevanten Subgruppen mit Mutationsfrequenzen unter 3% identifiziert werden [9]. Nur Patientinnen, die älter als 60 Jahre alt waren, und Patientinnen mit einem G1-Tumor hatten niedrigere Mutationsfrequenzen, jedoch immer über 0,5%, welche beim Lungenkarzinom und einer BRAF-Mutation immer noch als eine Schwelle für eine sinnvolle Testung angesehen wird.

Auch das PALB2-Gen hat eine hohe Penetranz und birgt ein Lebenszeitrisiko für Brustkrebs ähnlich dem Risiko einer BRCA2-Mutation. PALB2 gehört zu den Panel-Genen, welche üblicherweise getestet werden [12], [13], [14]. Es existieren erste Hinweise, dass bei Patientinnen mit einer PALB2-Mutation auch eine klinisch relevante Aktivität von Olaparib zu erwarten ist [15].

Präventionsinterventionen

In den vergangenen Jahren konnten mehr und mehr genetische Ursachen des familiären Brustkrebsrisikos entdeckt [16] – [22], und ca. 40% des 2-fach erhöhten, familiären Brustkrebsrisikos können erklärt werden [23]. Somit bleibt allerdings weiterhin die Mehrzahl der Mammakarzinomfälle genetisch nicht erklärbar. Für die Prävention dieser Erkrankung hat sich in den letzten Jahren an den Empfehlungen wenig geändert. Die Studien und deren Effekte sind kürzlich zusammengefasst worden [24], [25]. Es bleibt festzuhalten, dass in den Präventionsstudien mit Tamoxifen, Anastrozol und Exemestan keine Reduktion der Letalität nach Mammakarzinomerkrankung nachgewiesen werden konnte. In der Tat waren in den Gruppen mit einer antihormonellen Prävention kumulativ mehr Todesfälle (n = 58) als in den Placeboarmen (n = 49) zu verzeichnen ([Tab. 1]). Auch wenn die Todes-Fallzahlen sehr klein sind, kann kein Trend erkannt werden. Auf der anderen Seite konnte in der Womens-Health-Initiative-Studie (WHI) in der Gruppe der hysterektomierten Frauen gezeigt werden, dass die Brustkrebsmortalität gesenkt werden konnte. In der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen in einen Östrogen-Monotherapie-Arm (n = 5310) und in einen Placeboarm (n = 5429) randomisiert [26]. In der Östrogen-Monotherapie-Gruppe war sowohl das Auftreten von Mammakarzinomen reduziert (Hazard Ratio [HR] = 0,78, 95%-KI: 0,65 – 0,93), als auch die brustkrebsbezogene Mortaliät (HR = 0,60; 95%-KI: 0,37 – 0,97) [24], [26]. Es muss betont werden, dass in der Gruppe der Frauen ohne Hysterektomie, welche wiederum in eine Gruppe mit Östrogen + Progesteron-Substitution und eine mit Placebo randomisiert worden waren, die Brustkrebsinzidenz in der Östrogen + Progesteron-Gruppe erhöht war. Des Weiteren waren die brustkrebsbezogene Mortalität und das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen angestiegen [27]. Dies führte nach der Veröffentlichung im Jahre 2002 zu einer drastischen Abnahme der Nutzung von Hormonersatztherapien.

Tab. 1 Ergebnisse der Endpunkte der Chemopräventionsstudien für das Mammakarzinom.

Studie (n)	Intervention	Auftreten von Brustkrebs			Tod nach Brustkrebs			Referenz
		Placebo	Intervention	RR oder HR1	Placebo	Intervention	HR2
1 Relatives Risiko (RR) für die Royal-Marsden-Studie und Hazard Ratio (HR) für alle anderen Studien. 2 Hazard Ratios (HR) nicht berichtet. Man beachte die kleine Fallzahl.
NSABP-P1 (n = 13 388)	Tamoxifen	250	145	0,57 (0,46 – 0,70)	11	12	NR	[67]
Royal Marsden (n = 2494)	Tamoxifen	104	82	0,78 (0,58 – 1,04)	9	12	NR	[68]
IBIS1 (n = 7154)	Tamoxifen	350	251	0,70 (0,60 – 0,83)	26	31	NR	[69]
IBIS2 (n = 3864)	Anastrozol	165	85	0,51 (0,39 – 0,66)	3	2	NR	[70]
MAP3 (n = 4560)	Exemestan	32	11	0,35 (0,18 – 0,70)	0	1	NR	[71]

Nichstdestotrotz sollte vor dem Hintergrund dieser Studien mit Langzeitnachbeobachtung realisiert werden, dass durch eine antiöstrogene Medikation die Brustkrebsmortalität nicht gesenkt werden konnte, sich aber in einer Studie mit einer Östrogentherapie eine mögliche Reduktion der Mortalität zeigte. Die entsprechenden Ergebnisse sind nicht in die Praxis zu übertragen, sie stellen den momentanen Wissensstand für die medikamentöse Prävention dar.

Vakzine als Prävention

Ein weiterer Punkt, welcher vor dem Hintergrund der Impfungen in der COVID-19-Pandemie sicher wieder in den Fokus des Interesses rückt, ist der Versuch, das Mammakarzinom durch Impfungen zu verhindern oder die Erkrankung damit zu behandeln. Die meisten Überlegungen in diesem Zusammenhang basieren auf Antigenen, die am ehesten nur bei Mammakarzinomen auftreten, oder auf Antigenen, die individuell berechnet werden (Neoantigene). Diese wiederum basieren auf den genomischen Varianten und Aberrationen, die im Rahmen der Pathogenese des Tumors aufgetreten sind. Es ist bekannt, dass ein relevanter Anteil der Mammakarzinome eine Immunreaktion hervorruft, die einen Effekt auf die Therapieeffektivität und Prognose hat [28], [29], [30]. Die Entwicklung der Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 erfolgte in einer atemberaubenden Geschwindigkeit. Die dafür verwendeten Plattformen wurden zuvor unter anderem für ein schnelles Herstellen von Krebs-Impfstoffen entwickelt [31], [32], [33]. Man erhofft sich nun, dass der Entwicklungssprung und die nun vorhandenen Informationen über die Sicherheit einer solchen Impfung diesen Forschungszweig deutlich vorwärts bringen können. In der Tat sind einige Studien mit einem mRNA-Ansatz in Planung oder in Durchführung [34]. Parallel laufen Anstrengungen, aus Karzinomen Tumor-Antigene oder Neoantigene zu identifizieren, die helfen können, das Ziel für die Impfung zu identifizieren [35], [36], [37]. Es bleibt abzuwarten, wie sich ein Karzinom unter einem modifizieren Immunsystem verhalten wird und ob diese Technologie für die Prävention nutzbar sein kann.

Deeskalation der axillären operativen Therapie

Die axilläre Lymphknotendissektion ist einer der Hauptgründe für Langzeitfolgen wie Ödeme oder Funktionseinschränkung des Armes der operierten Seite. Es existieren jedoch bereits einige Studien, die aufgezeigt haben, dass eine gute lokoregionäre Tumorkontrolle ebenfalls erreicht werden kann, wenn keine axilläre Lymphknotendissektion durchgeführt wird [38], [39]. In der INSEMA-Studie der GBG, AGO-B und ABCSG wurde diese Fragestellung in einem randomisierten Studiendesign ([Abb. 1]) untersucht. Nun wurden die Lebensqualitätsdaten dieser Studie vorgestellt, die mittels der Fragebögen EORTC-QLQ-C30 und BR23 erhoben wurden [38].

Abb. 1 Studiendesign der INSEMA-Studie.

In der INSEMA-Studie wurde der Verzicht auf eine operative Abklärung des Lymphknotenstatus mittels Sentinel-Node-Biopsie (SLNB) im cN0-Kollektiv untersucht. Über 1000 Patientinnen wurden ohne jegliche axilläre Intervention und über 4000 Patientinnen mittels Sentinel-Node-Biopsie behandelt (1. Randomisation). In der Gruppe der Patientinnen mit einem positiven Sentinel-Lymphknoten wurde eine 2. Randomisation (komplette Axilladissektion vs. keine weitere Behandlung) durchgeführt.

In Bezug auf die 1. Randomisation konnte durch das Weglassen der SLNB keine klinisch relevante Verbesserung der globalen Lebensqualität erreicht werden [38]. Jedoch zeigten sich deutliche Unterschiede in Bezug auf den Arm-Symptom-Score des EORTC-QLQ-BR23-Fragebogens. Im Langzeitverlauf hatten Patientinnen ohne axilläre Operation einen Mittelwert von ca. 16. Dagegen hatten Patientinnen mit einer Operation einen Mittelwert von ca. 20 [38].

In Bezug auf die 2. Randomisation hatten Patientinnen mit dem weniger invasiven Vorgehen ebenfalls deutliche Vorteile in Bezug auf den Arm-Symptom-Score. Patientinnen mit einer alleinigen SLNB hatten Werte von ca. 20 – 22 und Patientinnen mit einer kompletten axillären Lymphnodektomie hatten im Gegensatz dazu Mittelwerte von ca. 28 – 30 [38].

Somit sind die Vorteile eines weniger invasiven Vorgehens in Bezug auf die Lebensqualität beschrieben. Inwieweit dies einen Einfluss auf die Prognose hat, werden künftige Analysen des primären und des sekundären Studienziels der INSEMA-Studie zeigen.

Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien

Aromatasehemmer oder Tamoxifen mit und ohne ovarielle Suppression in der adjuvanten Situation bei prämenopausalen Patientinnen

Eine Frage, die seit mehr als einem Jahrzehnt die Wissenschaft beschäftigt, ist, welche hormonrezeptorpositiven prämenopausalen Patientinnen eine ovarielle Suppression (OFS) in der adjuvanten Therapiesituation erhalten sollten. Aus den bisherigen Studien ist bekannt, dass die Hinzunahme von OFS zu Tamoxifen das rückfallfreie Überleben verbessern kann und dass eine Therapie mit Aromatasehemmern und OFS weitere Vorteile gegenüber einer Therapie mit Tamoxifen und OFS haben kann. Jedoch geht diese Eskalation der Therapie mit entsprechenden Nebenwirkungen und einer Einschränkung der Lebensqualität einher. Deswegen wird eine OFS bzw. eine Therapie mit Aromatasehemmern und OFS nur bei Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko (z. B. nach Chemotherapie) empfohlen, während Patientinnen mit einem niedrigeren Rückfallrisiko eher mit einer Tamoxifen-Monotherapie behandelt werden sollten. Bei Patientinnen mit einem intermediären Rückfallrisiko wird eine Therapie mit Tamoxifen und OFS empfohlen [6], [8]. Allerdings ist die genaue Definition der Risikoklassen oftmals schwierig und obliegt der individuellen Klassifizierung durch die interdisziplinären Tumorkonferenzen.

Nun wurde eine Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) vorgestellt, die Patientinnen miteinander verglichen hatte, die alle mit einer OFS behandelt und in eine Therapie mit entweder Tamoxifen oder Aromatasehemmer randomisiert wurden [40]. In dieser Analyse wurden 7030 Patientinnen betrachtet, die in folgenden Studien eingeschlossen waren: ABCSG-12, SOFT, TEXT, HOBOE. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Analyse lag bei 8,0 Jahren. Es konnte gezeigt werden, dass die Rückfallrate mit OFS und Aromatasehemmer gegenüber OFS und Tamoxifen nach 10 Jahren von 17,5% auf 14,7% gesenkt wurde (RR = 0,79; 95%-KI: 0,69 – 0,90). Obwohl das fernmetastasenfreie Überleben mit einem relativen Risiko von 0,83 (95%-KI: 0,71 – 0,97) verbessert werden konnte, zeigte sich in Bezug auf das Gesamtüberleben keine Verbesserung. Die Sterberate nach 10 Jahren lag mit Tamoxifen plus OFS bei 7,2% und mit Aromatasehemmern plus OFS bei 6,8% (RR = 1,01; 95%-KI: 0,82 – 1,24).

Interessanterweise konnte der Effekt nur im Jahr 2 – 4 nach der Operation sowie bei Patientinnen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten beobachtet werden. Der Effekt war bei Patientinnen mit mehr als 4 befallenen Lymphknoten nicht mehr nachweisbar (RR = 1,03; 95%-KI: 0,73 – 1,46) [40]. Allerdings ließen sich nur 729 Patientinnen dieser Kohorte zuordnen, weshalb aufgrund dieser Analyse keine stabilen Schlussfolgerungen bezüglich der Risikosubgruppen gemacht werden sollten.

Ebenfalls im Kontext von prämenopausalen Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom wurde eine neue Analyse der SOFT- und TEXT-Studien vorgestellt. Diese Analyse wurde mit einer noch längeren Nachbeobachtungszeit als in den bisherigen Publikationen durchgeführt. Grundsätzlich können durch die Analysen der SOFT- und TEXT-Studie 2 Fragestellungen analysiert werden, erstens die Hinzunahme von OFS zu Tamoxifen und zweitens die Analyse Tamoxifen vs. Aromatasehemmer. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag für die SOFT-Studie bei 12 Jahren und für die TEXT-Studie bei 13 Jahren [41]. In dieser Analyse konnte weiterhin gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben durch die Hinzunahme der OFS verbessert werden konnte. In den Subgruppenanalysen zeigte sich, dass dieser Effekt bei der Kohorte mit erhöhtem Rückfallrisiko am größten gewesen ist (z. B. Zustand nach [neo]adjuvanter Chemotherapie, Alter < 35 Jahre, mehr als 3 befallene Lymphknoten, Grading 3) [41]. Bei einem niedrigen Rückfallrisiko konnten keine Unterschiede gezeigt werden. Es ist festzuhalten, dass diese Subgruppenanalysen teilweise auf sehr kleinen Fallzahlen beruhen. In den Gruppen mit Tamoxifen alleine, Tamoxifen plus OFS und Exemestan plus OFS traten jeweils nur 103, 103 und 126 Todesfälle auf [41].

Chemotherapie bei prämenopausalen Patientinnen

Moderne Biomarkerstudien untersuchen mittels Multigentests die Frage, ob bei gewissen Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann (MINDACT, TailorX, RxPONDER, ADAPT). Sie zeigten alle, dass bei jungen Patientinnen < 50 Jahre oder bei prämenopausalen Patientinnen die Chemotherapie auch unter den klassischen Cut-offs zu einer gewissen Verbesserung der Prognose geführt hatte, während bei postmenopausalen Patientinnen mit entsprechendem Risikoscore keine Unterschiede zwischen den Patientinnen, die nur eine Antihormontherapie erhalten hatten, und denen, die zusätzlich eine Chemotherapie erhalten hatten, gezeigt werden konnten [42], [43], [44].

Die Hintergründe dieser Beobachtung sind unklar. Falls diesem Effekt jedoch die Wirkung der Chemotherapie auf die Ovarfunktion (vorzeitige Ovarialinsuffizienz) zugrunde liegt, wäre eine weitere Option zu untersuchen, ob bei prämenopausalen Patientinnen eine ovarielle Suppression durchgeführt werden kann, um diesen Patientinnen die Chemotherapie zu ersparen. Auch die Ergebnisse der ADAPT-Studie zeigten, dass junge Frauen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten, einem Recurrence Score ≤ 25 und einem guten Ansprechen (Ki67_post ≤ 10%) auf eine kurze präoperative endokrine Therapie ein exzellentes metastasenfreies 5-Jahres-Überleben haben. Dies weist darauf hin, dass bei optimaler Wirksamkeit der endokrinen Therapie auf eine Chemotherapie verzichtet werden könnte [45].

In einer Analyse der deutschen SUCCESS-Studien hatten 39% von mehr als 1150 prämenopausalen Patientinnen unter 45 Jahren nach der Chemotherapie keine Periodenblutung mehr [46]. Dass dieser Anteil der Patientinnen von ca. 40% dem prognostischen Effekt in den Multigenstudien entspricht, ist eine Hypothese und muss erst noch belegt werden.Vor diesem Hintergrund sind Analysen, wie sie nun auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium vorgestellt worden sind, von besonderer Bedeutung. Die Daten der RxPONDER-Studie sind diesbezüglich als Post-hoc-Analyse der Subgruppe der prämenopausalen Patientinnen (n = 1654) detailliert ausgewertet worden [47]. In der jetzt vorgestellten Analyse mit 6,1 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (vorher 5,3 Jahre) bestätigte sich der Chemotherapie-Benefit für prämenopausale Patientinnen in Bezug auf das rückfallfreie Überleben (HR = 0,64; 95%-KI: 0,47 – 0,87) und das fernmetastasenfreie Überleben (HR = 0,66; 95%-KI: 0,45 – 0,97) zugunsten der Therapie mit Chemotherapie und endokriner Therapie, verglichen mit der alleinigen endokrinen Therapie [47]. Nach einer Chemotherapie hatten ca 75% der Frauen im Chemotherapiearm und ca. 50% im endokrinen Monotherapiearm in den ersten 6 Monaten nach Randomisation keine Periodenblutung mehr. Auch wenn keine formale Analyse diesbezüglich durchgeführt worden war, scheint wohl insbesondere bei Patientinnen, bei denen die Periodenblutung fortdauerte, kein Unterschied zwischen Patientinnen mit einer alleinigen endokrinen Therapie vs. einer Behandlung mit Chemotherapie zu bestehen. Bei Patientinnen, deren Periodenblutung sistiert hatte, schien ein diskreter Benefit in der Gruppe der chemotherapierten Patientinnen vorhanden zu sein ([Abb. 2]).

Abb. 2 Invasives rückfallfreies Überleben in der RxPONDER-Studie in der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen. ET: endokrine Therapie, CT → ET: Chemotherapie und endokrine Therapie (Daten aus [47]).

Es bleibt eine Fragestellung für kommende Studien, wie die Gruppe der prämenopausalen Patientinnen zu identifizieren ist, bei denen ohne Prognoseverschlechterung für die Patientin auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Bis dahin muss in dieser Gruppe eine Chemotherapie je nach Patientinnen- und Krankheitscharakteristiken in Erwägung gezogen werden. Die Bestimmung des endokrinen Ansprechens mittels einer kurzen präoperativen endokrinen Therapie analog dem Vorgehen in den ADAPT-Studien kann hier ggf. hilfreich sein.

CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Situation

Trotz des negativen Ergebnisses der PALLAS-Studie, welche die zusätzliche adjuvante Therapie mit 2 Jahren Palbociclib untersuchte [48], ist nun die finale Analyse mit 469 Ereignissen (zuvor 313) vorgestellt worden [49]. In Bezug auf den primären Endpunkt (invasives, rückfallfreies Überleben) zeigte sich keine Änderung. Die Hazard Ratio betrug 0,96 (95%-KI: 0,81 – 1,14). In der Subgruppenanalyse konnte ebenfalls keine Gruppe identifiziert werden, die eine besonders hohe Wirksamkeit zeigte. Zuvor war diskutiert worden, dass das Risikoprofil in der Studienpopulation eventuell nicht hoch genug definiert worden war, um einen Unterschied zu zeigen. Auch dieses konnte durch die aktuelle Subgruppenanalyse nicht bestätigt werden. Es schien überdies so zu sein, dass Patientinnen mit negativen Lymphknoten einen höheren Benefit durch die Einnahme von Palbociclib hatten (HR: 0,63; 95%-KI: 0,37 – 1,08) verglichen mit Patientinnen mit positiven Lymphknoten (Hazard Ratios zwischen 0,89 und 1,09) [49]. Die adjuvante MonarchE-Studie hatte bereits positive Ergebnisse ergeben, woraufhin Abemaciclib für die adjuvante Behandlung von Hochrisikopatientinnen in den USA zugelassen wurde [50]. Die ersten, frühen Analysen der adjuvanten Ribociclib-Studie Natalee/TRIO-033 werden Ende des Jahres 2022 erwartet [51]. In Deutschland laufen noch die ADAPT^cycle- und ADAPT^late-Studie zur Bedeutung von CDK 4/6i beim frühen Mammakarzinom.

In Europa ist eine Zulassung von Abemaciclib in Kürze (Stand März 2022) zu erwarten, da die EMA eine Empfehlung bereits ausgesprochen hat [52]. Die Empfehlung für die entsprechende Indikation bezieht sich auf die Kombination von Abemaciclib mit endokriner Therapie bei HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom mit einem positiven Lymphknotenstatus und einem hohen Rückfallrisiko. Somit wird in naher Zukunft eine breite Einführung von Abemaciclib bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom zu erwarten sein. Insbesondere, wenn diese Therapie eine breite Anwendung finden wird, werden Themen wie Therapieadhärenz und das Toxizitätsmanagement sicher wieder in den Fokus der adjuvanten endokrin basierten Therapie rücken. In einer kürzlichen Publikation wurden neben der Lebensqualität auch die Abbruchraten wegen Nebenwirkungen beschrieben. Im Abemaciclib-Arm lagen die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen bei 18,5% [53]. Auch von Aromatasehemmern ist bekannt, dass sie in der adjuvanten Situation in einer ähnlichen Frequenz abgebrochen werden [54]. Inwieweit Abemaciclib oder der Aromatasehemmer hierzu beiträgt, ist sicherlich Gegenstand künftiger Forschung.

Selektive Östrogen-Rezeptor-Degradierer

Die selektiven Östrogen-Rezeptor-Degradierer (SERDs) werden zurzeit in vielen klinischen Studien in der metastasierten Situation und bei frühen Krankheitsstadien untersucht [55], [56]. Nachdem Fulvestrant nicht bis in die adjuvante Situation entwickelt wurde [57], wird große Hoffnung in die oralen SERDs gesetzt, dass sie die adjuvante endokrine Therapie noch einmal verbessern. Adjuvante Studien wie die liDERA/TRIO-045- oder die AMEERA-6-Studie rekrutieren bereits. Deswegen ist es wichtig, Informationen zu sammeln, um die Wirkweise der SERDs bei Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien zu untersuchen. Eine dieser Studien ist die neoadjuvante coopERA-Studie, die den Aromatasehemmer Anastrozol mit dem SERD Giredestrant verglichen hat. Hier zeigte sich bei der finalen Analyse der Ki-67-Reduktion nach 2 Wochen, dass Giredestrant den Ki-67-Wert relativ um 75% und Anastrozol um 67% reduzierte. Dieser Unterschied war signifikant (p = 0,043) [58]. Nach der positiven EMERALD-Studie [59] und der positiven coopERA-Studie [58] besteht eine gute Rationale, die SERDs auch in den frühen Krankheitsstadien zu untersuchen.

Immuntherapien in frühen Krankheitsstadien

Neueste Biomarker-Analysemethoden (Spatial Transcriptomics) in klinischen Studien angekommen

Mit der NeoTRIP-Studie ist eine Biomarkerstudie vorgestellt worden, die ein Methodenprinzip für Biomarker nutzt, das in den nächsten Jahren deutlich zunehmen wird. Deswegen wird diese Analyse hier kurz beschrieben: Wenn viele Gene analysiert werden (wie in üblichen Multigentests), beruhten die Analysemethoden bislang darauf, dass ein Teil des Tumors in seiner Gesamtheit lysiert wurde und somit ein Durchschnitt aller enthaltenen Zellen untersucht wurde. Dieses konnte zwar durch das Abpräparieren von Tumorarealen in Bezug auf den Tumorgehalt maximiert werden, aber letztendlich konnte nicht ausgeschlossen werden, dass auch Zellen der Tumorumgebung in dem Analysat enhalten waren. Durch die Entwicklung neuer Analysemethoden ist es nun möglich, eine Vielzahl von Markern in situ, bei erhaltenem Gewebeschnitt oder durch eine räumliche Markierung der untersuchten Biomaterialien lokal differenziert im Tumor zu untersuchen [60], [61].

Dies ermöglicht die Zuordnung von Expressionssignalen zu gewissen Zelltypen, aber auch die Möglichkeit zu untersuchen, welche räumliche Anordnung gewisse Zellen zueinander haben [60], [61]. Diese Verfahren werden mit den Begriffen „Spatial Genomics“ oder „Spatial Transcriptomics“ bezeichnet. [Abb. 3] zeigt ein Beispiel, wie solche Verfahren auf einen histologischen Schnitt beim Mammakarzinom angewendet werden können.

Abb. 3 Beispiel für eine Multiplex-Analyse mehrerer Biomarker und mögliche Analysemethoden der räumlichen Anordnung (Spatial Proteomics, Bild mit freundlicher Genehmigung von Barbara Seliger und Chiara Massa, Halle).

Im Rahmen der NeoTRIP-Studie, die eine Therapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel mit einer Therapie mit Carboplatin, nab-Paclitaxel und Atezolizumab verglich, wurden nun solche Analysen durchgeführt [62]. Insgesamt 43 Marker, die zwischen Immunzellen und epithelialen Zellen unterscheiden können, wurden mittels eines auf Antikörpern und Massenspektroskopie beruhenden Systems [63] bei 237 der 280 eingeschlossenen Patientinnen untersucht. In der Tat konnten 2 Muster erkannt werden, die bei mit Atezolizumab behandelten Patientinnen eine hohe pCR-Rate (ca. 65%) und eine niedrige pCR-Rate (ca. 25 – 35%) vorhersagen konnten, während bei Patientinnen, die nur mit Chemotherapie behandelt worden waren, kein prädiktiver Wert des spatialen Musters nachgewiesen werden konnte [62].

Diese Art von Biomarkeranalysen wird in den nächsten Jahren breiter verfügbar sein und mit hoher Wahrscheinlichkeit neue Einblicke in die Tumorbiologie geben, insbesondere in die Art, wie gewisse Zelltypen miteinander interagieren. Für das Verständnis der Immuninteraktion zwischen Tumorzellen und Immunzellen im Tumor und in den Lymphknoten werden diese Verfahren neue, hoffentlich klinisch relevante Einblicke in die Tumor-Mikroumgebungs-Interaktionen geben.

Sensitivitätsanalysen zur Bestätigung der Effekte der Immuntherapien

Pembrolizumab wurde in den USA bereits zur neaodjuvanten/adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien basierend auf der Analyse des ereignisfreien Überlebens zugelassen [64], [65]. Das ereignisfreie Überleben konnte nach 3 Jahren um absolute 7,7% verbessert werden (von 76.8% mit einer platinhaltigen Chemotherapie ohne Pembrolizumab auf 84,5% unter Hinzunahme von Pembrolizumab) [64]. Dies entsprach einer Hazard Ratio von 0,63 (95%-KI: 0,48 – 0,82) [64]. Nun wurden verschiedene Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit dieser Analyse zu testen. Hierbeit wurden zusätzlich zu den Ereignissen wie Lokalrezidiv, Fernmetastasen oder Tod die Ereignisse sekundäres Karzinom, Therapiebeginn bei Metastasen oder positive Schnittränder bei der Operation mit hinzugenommen. Bei diesen Sensitivitätsanalysen zeigte sich kein Hinweis auf eine höhere oder niedrigere Effektivität des Pembrolizumabs. Alle Hazard Ratios lagen zwischen 0,63 und 0,65 [66].

Auch Subgruppenanalysen nach Tumorstadium oder Nodalstatus zeigten keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit des Pembrolizumabs. Die Hazard Ratio bei nodal negativen Patientinnen betrug 0,58 (95%-KI: 0,37 – 0,91) und bei nodal positiven 0,65 (95%-KI: 0,46 – 0,91). Eine Stratifizierung nach AJCC-Krankheitsstadium zeigte eine Hazard Ratio von 0,60 (95%-KI: 0,42 – 0,86) im Stadium II und 0,68 (95%-KI: 0,45 – 1,03) im Stadium III [66].

Überlebensanalysen der OlympiA-Studie präsentiert

Adjuvante Therapie mit Olaparib bringt einen Gesamtüberlebensvorteil

In der OlympiA-Studie wurde bei Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko in frühen Krankheitsstadien getestet, ob eine 12-monatige adjuvante Therapie mit Olaparib das invasive rückfallfreie Überleben (iDFS) verbessern kann. In der initialen Veröffentlichung 2021 konnte mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren und 1836 randomisierten Patientinnen gezeigt werden, dass das iDFS mit einer HR von 0,58 (95%-KI: 0,41 – 0,82) verbessert werden konnte [1]. In Bezug auf das Gesamtüberleben zeigte sich in der Interimsanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied (HR: 0,68; 95%-KI: 0,44 – 1,05; p = 0,02) [1]. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren ist nun die nächste Interimsanalyse vorgestellt worden [5]. Das mediane PFS was nunmehr 0,63 (95%-KI: 0,50 – 0,78). Auch in Bezug auf das Gesamüberleben wurde in dieser Interimsanalyse nun die statistische Signifikanz erreicht mit einer Hazard Ratio von 0,68 (95%-KI: 0,47 – 0,97, p = 0,009) [5]. In den USA wurde die adjuvante Therapie mit Olaparib basierend auf diesen Daten am 11.03.2022 zugelassen. Sie wird sich sicher auch in Europa nach der Zulassung als neuer Therapiestandard etablieren.

Ausblick

Einige der aktuellen Fragestellungen sind von hoher Relevanz, weil sie einen direkten Effekt auf die Lebensqualität und die Effektivität aktueller Therapien haben. Insbesondere für prämenopausale Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom sollte bald geklärt werden, ob und welche Patientinnen von einer Chemotherapie profitieren. Hierauf sollten sich die wissenschaftlichen Anstrengungen fokussieren. In Bezug auf neue Therapien sind die großen adjuvanten Studien mit SERDs angelaufen und auch weitere Studien sind schon seit Langem initiert. Die Frage, ob Trastuzumab-Deruxtecan in der HER2-positiven postneoadjuvanten Situation einen Vorteil gegenüber T-DM1 bringt, wird momentan in der DESTINY-B05/Trudy/AGO-B50-Studie untersucht. Die Astefania-Studie untersucht, ob die Wirkung von T-DM1 in diesem Setting durch eine Immuntherapie mit Atezolizumab verbessert werden kann. Ob das Anti-TROP2 ADC Sacituzumab-Govitecan bei triple-negativen Patientinnen in der postneoadjuvanten Situation eine guter Ergänzung zur momentanen Therapie ist, wird zurzeit in der SASCIA-Studie untersucht. Auch individualisierte, an den genetischen Veränderungen des resistenten Resttumorgewebes nach neoadjuvanter Chemotherapie angepasste, postneoadjuvante Therapien werden in innovativen Studienkonzepten mit umfangreichen translationalen Begleitprogrammen untersucht.

Somit sollten in den nächsten Jahren wieder neue Erkenntnisse zu erwarten sein, welche die Therapie verbessern und gegebenenfalls unnötige Therapien mit den damit verbundenen Toxizitäten wie auch Lebensqualitätseinschränkungen vermeiden.

• References/Literatur

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