Grieshaber-Bouyer R.
et al.
Ageing and interferon gamma response drive the phenotype of neutrophils in the
inflamed joint.
Ann Rheum Dis 2022;
81: 805-814
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unterzogen zirkulierende
Blut-Neutrophile von 15 gesunden Spenderinnen und Spendern sowie von 16 Personen mit
einer inflammatorischen Arthritis (rheumatoide Arthritis, juvenile idiopathische
Arthritis, undifferenzierte inflammatorische Arthritis) einer Transkriptomanalyse
mittels low-input RNA-Sequenzierung. Auf die gleiche Weise verfuhren sie mit den
Neutrophilen aus Blut- und Synoviaproben von 16 Personen, die aufgrund einer aktiven
Gelenkentzündung eine therapeutische Gelenkpunktion erhalten hatten. Um zu
prüfen, ob die Synovia-Neutrophilen anderer Spezies ähnliche
Transkriptionsveränderungen aufweisen wie die humanen Zellen, verglichen sie
anschließend die beim Menschen gewonnenen Daten mit
Einzelzell-RNA-Sequenzierungs-/Transkriptomdaten der Maus: Bei den
Versuchstieren waren ebenfalls sowohl zirkulierende Neutrophile als auch nach
Induktion einer durch Autoantikörper und Neutrophile vermittelten Arthritis
gewonnene Synovia-Neutrophile analysiert worden. Weiterhin quantifizierten die
Forschenden mittels Massenzytometrie die Proteinexpression der Neutrophilen und
definierten Oberflächen- und intrazelluläre Marker der
Zelldifferenzierung und -funktion. Abschließend versuchten sie, den in der
Synovialflüssigkeit vorherrschenden Neutrophilen-Phänotyp ex vivo an
gesunden Blut-Neutrophilen zu reproduzieren.
Ergebnisse
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fanden heraus, dass die zirkulierenden
Neutrophilen von Gesunden und von Personen mit einer aktiven Arthritis im
Wesentlichen eine ähnliche Transkriptionssignatur aufwiesen. Die aus der
Gelenkflüssigkeit gewonnen Neutrophilen unterschieden sich dagegen von den
peripheren Neutrophilen erheblich: Sie zeichneten sich durch eine veränderte
Expression von mehr als 1600 Genen aus. Der Phänotyp der
Synovia-Neutrophilen wurde dabei von der Antwort auf IFN-γ, auf
Tumornekrosefaktor, auf Interleukin-6 sowie auf eine Hypoxie geprägt. Bei
den von den Mäusen gewonnenen Gelenk-Neutrophilen stellten die Forschenden
ähnliche Gensignaturen fest. Mittels Massenzytometrie wiesen die Forschenden
nach, dass sich die peripheren Neutrophilen von Gesunden und von Arthritiskranken
auch bezüglich der Proteinexpression kaum unterschieden. Die
Synovia-Neutrophilen zeigten dagegen eine deutlich veränderte
Proteinexpression inklusive der Herunterregulation von CXCR1 und der Hochregulation
von FcγRI, HLA-DR, PD-L1, ICAM-1 und CXCR4. In vitro gelang die Induktion
des beobachteten Phänotyps der Synovia-Neutrophilen durch eine Kombination
aus einer Stimulation mit IFN-γ sowie einer verlängerten Kultur
entsprechend einer Alterung der Neutrophilen.
Die peripheren Neutrophilen von Arthritiskranken unterscheiden sich kaum von
denen gesunder Personen, so die Forschenden. Die Synovia-Neutrophilen zeigen
dagegen über Artgrenzen hinweg eine Vielzahl phänotypischer
Veränderungen als Antwort auf lokale Entzündungsmediatoren wie
IFN-γ sowie den zellulären Alterungsprozess. Sie hoffen, dass
die Kenntnis dieser besonderen Eigenschaften der Neutrophilen aus
Arthritisgelenken langfristig in die Entwicklung gezielter Therapien
münden wird.
Dr. med. Judith Lorenz, Künzell
