Fortgeschrittenes Mammakarzinom

Schlüsselwörter

fortgeschrittenes Mammakarzinom - Systemtherapie - Therapiesequenz - Oligometastasierung - Hirnmetastasen - Supportivbehandlung

Einleitung

Nationale und internationale Therapieempfehlungen sind die Grundlage dafür, neue Therapieoptionen im klinischen Versorgungsalltag zu implementieren und das therapeutische Vorgehen auf hohem Evidenzlevel zu optimieren. Die „Internationale Konsensuskonferenz zum fortgeschrittenen Mammakarzinom“ (ABC: International Consensus Conference for Advanced Breast Cancer) hat es sich zum Ziel gesetzt, Diagnose und Behandlung des inoperablen lokal fortgeschrittenen (LABC) sowie des metastasierten Mammakarzinoms (MBC) weltweit zu verbessern und länderübergreifend allen Patient*innen neue Therapieoptionen zugänglich zu machen.

Erstmals tagte die ABC-Konsensuskonferenz (ABC1) im November 2011 in Lissabon (Portugal), wo sie seither alle 2 Jahre abgehalten wird. Im November 2021 fand die mittlerweile 6. ABC-Konsensuskonferenz (ABC6) statt, die pandemiebedingt erstmals als virtuelle Veranstaltung durchgeführt wurde. Der Konsens wird von einem international zusammengesetzten Expertengremium erarbeitet, darunter aus Deutschland die beiden Brustkrebsexpert*innen Nadia Harbeck, München, und Christoph Thomssen, Halle (Saale), sowie als Patientenvertreterin Renate Haidinger („Brustkrebs Deutschland e. V.“), die zugleich Direktorin der „General Assembly of the ABC Global Alliance Congress“ ist. Die Patientenvertreterin Eva Schumacher-Wulf aus Deutschland hielt die „Keynote Lecture“ während der „ABC6 Konsensussitzung“.

ABC6-Konsensus und Empfehlungen der AGO Mamma

In Deutschland aktualisiert die Kommission „Mamma“ der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO Mamma) jedes Jahr ihre Therapieempfehlungen vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage. Im vorliegenden Manuskript diskutieren die Autoren den ABC6-Konsens vor dem Hintergrund der aktuellen AGO-Empfehlungen [1], [2]. Die Autoren beziehen sich auf die Fragestellungen und Abstimmungsergebnisse der ABC6-Panelisten während der Plenarsitzung am 06. November 2021. Abstimmungsergebnisse aus früheren Jahren (ABC1–5), über die beim ABC6-Konsensus nicht diskutiert wurde, haben weiterhin Gültigkeit. Das Grading-System des ABC6-Konsensus basiert auf den Therapieempfehlungen der ESMO (European Society of Medical Oncology) ([Tab. 1]) [3].

Tab. 1 Level of Evidence Grading System für den ABC-Konsensus [3].

Evidenzlevel
I	Evidenz aus mindestens einer großen randomisierten, kontrollierten Studie von hoher methodischer Qualität (niedriges Potenzial für Bias) oder einer Metaanalyse mit validiert durchgeführten randomisierten Studien ohne Heterogenität.
II	kleine randomisierte Studien oder große randomisierte Studien mit nicht auszuschließendem Bias (geringere methodische Qualität) oder Metaanalyse basierend auf solchen Studien bzw. basierend auf heterogenen Studien
III	prospektive Kohortenstudien
IV	retrospektive Kohortenstudien oder Fallkontrollstudien
V	Studien ohne Kontrollgruppe, Fallberichte, Expertenmeinungen
Empfehlungsgrade
A	hohe Evidenz für eine Wirksamkeit mit substanziellem klinischen Benefit, starke Empfehlung
B	hohe oder mittlere Evidenz für eine Wirksamkeit, aber nur limitiertem klinischen Benefit, allgemeine Empfehlung
C	ungenügende Evidenz für eine Wirksamkeit bzw. der Therapievorteil überwiegt nicht die Risiken oder Nachteile (Nebenwirkungen, Kosten …), optionale Empfehlung
D	mittlere Evidenz gegen eine Wirksamkeit oder für ein schlechteres Outcome, keine grundsätzliche Empfehlung
E	hohe Evidenz gegen eine Wirksamkeit oder für ein schlechteres Outcome, keinesfalls zu empfehlen

Inoperables lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom (LABC)

Die Behandlung des inoperablen lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms (Locally advanced Breast Cancer, LABC) erfolgt in der Regel multimodal [1], [2]. Hinsichtlich der Therapieplanung gab es keine Abweichungen zwischen den AGO-Empfehlungen [1], [2] und dem ABC6-Konsens: Vor Therapiebeginn muss mindestens eine Biopsie durchgeführt werden, um Histologie und Biomarker (HR- und HER2-Status, Grading, PD-L1-Status und Ki-67) zu bestimmen (LoE/GoR: I/A) (ABC6-Mehrheitsvotum 95,7%). Das Staging umfasst die vollständige Anamnese mit körperlicher Untersuchung, Laboruntersuchungen sowie Bildgebung von Thorax, Abdomen und Skelettsystem (ABC6-Mehrheitsvotum 100%).

Anders als in Deutschland sehen die ABC6-Panelist*innen beim inoperablen, invasiven LABC im PET-CT (Positronenemissionstomografie mit Computertomografie) das bevorzugte bildgebende Verfahren (ABC6-Mehrheitsvotum 76,1%). In Deutschland [4], [5] ist das PET-CT keine gängige klinische Praxis, kann aber im Einzelfall sinnvoll sein [1], [2].

Systemtherapie beim inoperablen HR+/HER2− LABC

Bei der Behandlung des invasiven inoperablen LABC fokussierten die ABC6-Panelist*innen auf die Systemtherapie bei den verschiedenen Mammakarzinom-Subtypen. Beim hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen (HR+/HER2−) LABC bestätigten sie (Mehrheitsvotum 95,6%) die endokrin basierte Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder eine anthrazyklin-/taxanbasierte Chemotherapie als Therapieoptionen der ersten Wahl (LoE/GoR: I/A). Die Entscheidung zugunsten der endokrin basierten Therapie bzw. der Chemotherapie sollte anhand der Tumorcharakteristika (Grading, Biomarker-Expression, Tumorlast) und dem Befinden der Patient*innen (Allgemeinzustand, krankheitsbedingte Beschwerden, Komorbiditäten, Wünsche/Präferenzen) getroffen werden (LoE/GoR: Expert Opinion/A) (Mehrheitsvotum 88,9%).

Laut AGO Mamma ist beim HR+/HER2− ABC die endokrin basierte Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor Standard und daher grundsätzlich zu bevorzugen. Eine anthrazyklin-/taxanbasierte Chemotherapie (M0 im Staging) wird primär dann favorisiert, wenn es darum geht, die lokale Kontrolle zu verbessern und eine sekundäre Operabilität zu erreichen. Sie ist zudem bei drohendem Organversagen indiziert [1], [2].

Systemtherapie beim inoperablen lokal fortgeschrittenen TNBC

Beim lokal fortgeschrittenen inoperablen tripel-negativen Mammakarzinom (TNBC) wird laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 82,6%) initial eine anthrazyklin-/taxanbasierte Chemotherapie empfohlen (LoE/GoR: I/A). Der Einsatz von Platin in Kombination mit einem Taxan ist vorzugsweise (aber nicht ausschließlich) eine Option bei Nachweis einer Keimbahnmutation in den Brustkrebs-Genen 1 + 2 (gBRCA [breast cancer] 1/2) (Mehrheitsvotum 73,3%) (LoE/GoR: I/A).

Zum Zeitpunkt des ABC6-Konsensus war Pembrolizumab in Europa nur für das lokal rezidivierte inoperable TNBC bzw. für die metastasierte Situation bei Nachweis einer PD-L1-Positivität (PD-L1 CPS ≥ 10) und einem therapiefreien Intervall von mindestens 6 Monaten (TFI ≥ 6 Monate) zugelassen. Mit Blick auf die zu erwartende Zulassungserweiterung im (post-)neoadjuvanten Setting befürworteten die ABC6-Panelist*innen bereits seinerzeit – analog zur Keynote-(KN-)522-Studie [6] – den Einsatz von Pembrolizumab (zusätzlich zur Chemotherapie) unabhängig von der PD-L1-Expression für Patient*innen mit inoperablen lokal fortgeschrittenen TNBC, sobald die erweiterte Zulassung vorliege (Mehrheitsvotum 89,0%). Diese Zulassung liegt nun mittlerweile vor.

Laut AGO Mamma [1], [2] ist die anthrazyklin-/taxanbasierte Chemotherapie der entscheidende „Backbone“ beim TNBC. Kombinationspartner kann – je nach individueller Situation – ein Checkpoint-Inhibitor (CPI) und/oder Carboplatin sein. Den neoadjuvanten und nachfolgenden post-neoadjuvanten Einsatz von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie empfiehlt die AGO Mamma – analog zur KN-522-Studie [6] – mit einer „Plus“-Empfehlung ab dem Stadium cT2 oder cN+ [1], [2]. Verwiesen wird auf den absoluten Vorteil beim ereignisfreien Überleben (EFS) um + 7,7%; besonders deutlich profitierten von der post-neoadjuvanten Pembrolizumab-Gabe die Patient*innen ohne pathologische Komplettremission („non-pCR“) mit einem Delta beim EFS von + 10,6% gegenüber der alleinigen Chemotherapie [1], [6]. Die post-neoadjuvante Fortführung der Pembrolizumab-Gabe wird daher für „non-pCR“-Patient*innen mit „Doppelplus“ empfohlen [1], [2].

Inoperables HER2+ LABC

Beim inoperablen HER2+ LABC ist zusätzlich zur anti-HER2-gerichteten Therapie eine taxanbasierte Chemotherapie indiziert, um die Chance auf eine pathologische Komplettremission (pCR) zu erhöhen (ABC6-Mehrheitsvotum 95,6%). In Übereinstimmung mit der AGO Mamma [1], [2] empfehlen die ABC6-Panelist*innen die duale Antikörper-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab als optimale anti-HER2-gerichtete Therapie (LoE/GoR: I/A). Gut die Hälfte der ABC6-PanelistInnen (54,3%) bejahte dagegen die zusätzliche Gabe eines Anthrazyklins (LoE/GoR: I/B). Ein Drittel sprach sich dagegen aus (32,6%). Wird ein Anthrazyklin eingesetzt, sollte es sequenziell ergänzt werden (LoE/GoR: I/A) (Mehrheitsvotum 87,0%).

Auch die AGO Mamma bejaht die sequenzielle Gabe des Anthrazyklins, sofern ein Anthrazyklin zusätzlich zum Taxan eingesetzt wird [1], [2]. Sinnvoll kann das zusätzliche Anthrazyklin bei 4 und mehr befallenen Lymphknoten und/oder bei kurativer Intention sein. Eine wirksame anthrazyklinfreie Alternative sehen die deutschen Expert*innen im TCbHP-Regime (6 Zyklen Docetaxel/Carboplatin plus Trastuzumab/Pertuzumab) [7], das speziell bei Kontraindikationen gegen Anthrazykline eine Option ist.

Für Patient*innen mit inoperablem HER2+ LABC (inflammatorisch oder nicht inflammatorisch), die in kurativer Intention behandelt werden und sich nach adäquater präoperativer Systemtherapie und entsprechenden lokoregionären Maßnahmen in kompletter Remission (pCR) befinden, wird laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 91,3%) adjuvant eine anti-HER2-gerichtete Therapie – idealerweise mit Trastuzumab/Pertuzumab – über ein Jahr empfohlen (LoE/GoR: I/A). Für „non-pCR“-Patient*innen (HER2+ LABC) empfehlen die ABC6-Panelist*innen (Mehrheitsvotum 87,0%), post-neoadjuvant auf Trastuzumab Emtansin (T-DM1; über 14 Zyklen) zu wechseln (LoE/GoR: I/A). Dies entspricht jeweils der Empfehlung der AGO Mamma [1], [2].

BRCA-Keimbahn-(gBRCA-)Mutation beim inoperablen LABC

Patient*innen mit inoperablem gBRCA-mutiertem LABC und axillärem Lymphknotenbefall bei Erstvorstellung (cN > 1), die auf eine präoperative Systemtherapie gut ansprechen, sollten laut ABC6-Konsens adjuvant für 1 Jahr mit Olaparib behandelt werden (Mehrheitsvotum 80,4%) (LoE/GoR: I/A). Die deutschen Expert*innen stimmen zu und ergänzen, dass dies unabhängig vom Hormonrezeptor-Status gilt [8]. Die AGO Mamma empfiehlt die adjuvante Olaparib-Gabe zusätzlich zur adjuvanten endokrinen Standardtherapie unabhängig vom Menopausenstatus bei Keimbahnmutationen in den BRCA1/2-Genen für „non-pCR“-Patient*innen mit TNBC bzw. für „non-pCR“-Patient*innen mit hormonrezeptorpositivem (HR+) Mammakarzinom und einem CPS-EG ≥ 3 sowie bei primär operierten Patient*innen mit pN2a-Karzinom [1], [2]. Dies entspricht den Einschlusskriterien der OlympiA-Studie [8]. Die Mutationsanalyse erfolgte unabhängig von familiärer Anamnese und Stammbaum.

Vorgehen beim oligometastasierten Mammakarzinom

Ein oligometastasiertes Mammakarzinom liegt laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum: 87%) bei maximal 5 Metastasen vor, die sich nicht im selben Organ befinden müssen und die mit lokalen Maßnahmen potenziell kurativ behandelbar sind. Da die Diagnose eines oligometastasierten Mammakarzinoms auch von der Sensitivität des bildgebenden Verfahrens abhängt, empfehlen die ABC6-Panelist*innen entsprechende klinische Studien, um die Sensitivität der bildgebenden Verfahren bezüglich dieser Fragestellung zu validieren (LoE: Expert Opinion/NA).

Laut ABC6-Konsens ist für einzelne Patient*innen mit oligometastasiertem ABC ein multimodales Vorgehen mit „potenziell kurativer“ Intention sinnvoll. Darunter fallen zum Beispiel Patient*innen mit geringer Tumorlast und hoher Sensitivität gegenüber einer Systemtherapie. Zudem müssen die Patient*innen lokal behandelbar sein. In diesen Fällen sollte mit einer Systemtherapie gestartet werden, die durch lokoregionäre Maßnahmen ergänzt wird (LoE/GoR: Expert Opinion/B) (ABC6-Mehrheitsvotum 95,7%).

Dem ist aus deutscher Sicht zuzustimmen. Liegt eine potenziell kurative Situation vor, kann laut AGO Mamma eine operative Therapie [9], [10] und/oder eine stereotaktische ablative Radiotherapie (SABR) [10] zusätzlich zur systemischen Therapie sinnvoll sein. Die systemische Behandlung sollte dann postoperativ erfolgen [1], [2].

Laut ABC6-Konsens ist der Stellenwert der SABR unklar. Daten aus der randomisierten Phase-II-Studie SABR-COMET weisen auf einen Überlebensvorteil hin [10]. Eine SABR der Oligometastasen kann daher laut ABC6-Konsens im Einzelfall erwogen werden (LoE/GoR: II/B) (Mehrheitsvotum 87,0%). Die deutschen Expert*innen fordern, dass der Einsatz einer SABR im entitätsspezifischen Tumorboard besprochen wird. Weitere Metastasenlokalisationen müssen ausgeschlossen worden sein. Zudem ist aus deutscher Sicht ein Ansprechen auf die Systemtherapie Voraussetzung für die SABR-Indikation.

Metastasen in der kontralateralen Axilla

Einen Lymphknotenbefall in der kontralateralen Axilla (ohne Tumornachweis in der kontralateralen Brust) klassifizieren die ABC6-PanelistInnen (Mehrheitsvotum 84,8%) als metastasierte Erkrankung (Stadium IV). Treten dagegen nach lokaler Behandlung der ipsilateralen Axilla eines frühen Mammakarzinoms metachrone Lymphknotenmetastasen in der kontralateralen Axilla auf (allein oder gleichzeitig mit einem ipsilateralen „in-Brust“-Rezidiv), kann laut ABC6-Konsens auch eine regionale Metastasierung vorliegen. Diese Patient*innen haben bei multidisziplinärem Vorgehen die Chance auf ein Langzeitüberleben und möglicherweise sogar auf Heilung (LoE: Expert Opinion/NA).

Aus deutscher Sicht ist dieser Expertenmeinung zuzustimmen. Auch die AGO Mamma hat sich diesem Statement angeschlossen [1], [11]. Die deutschen Expert*innen fordern jedoch in diesen Situationen eine erweiterte Diagnostik, zu der das PET-CT und die Magnetresonanztomografie (Mamma-MRT) gehören. Ziel ist es, ein kontralaterales Mammakarzinom und weitere Tumormanifestationen sicher auszuschließen. Auch die Tumorbiologie sollte berücksichtigt werden. Da es für die beschriebene Situation kein Standardvorgehen gibt, sollten diese Patient*innen im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden.

Biopsie von Metastasen im Fokus

In Übereinstimmung mit der AGO Mamma [1] fordern die ABC6-Panelist*innen (Mehrheitsvotum: 97,8%), dass biologische Marker, insbesondere Östrogenrezeptor- (ER-) und HER2-Status, mindestens einmal an Metastasen bestimmt werden, so dies klinisch machbar ist (LoE/GoR: I/A).

Bedeutung des Progesteronrezeptors

Der Progesteronrezeptor (PR) dient primär der Abgrenzung eines TNBC vom luminalen Karzinom. Bei positivem PR-, aber negativen ER- und HER2-Status gelten laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 82,2%) die beim tripel-negativen ABC validierten Therapiemöglichkeiten (LoE/GoR: Expert Opinion/B). Da diese Konstellation sehr selten ist, sollte sie mit dem Pathologen besprochen werden. Eine qualitätsgesicherte immunhistochemische Untersuchung muss sichergestellt sein, da sie die Grundlage einer adäquaten Therapieentscheidung ist (Mehrheitsvotum: 82,2%).

Die deutschen Expert*innen empfehlen, den Hormonrezeptor-(HR-)Status in dieser Situation erneut zu bestimmen [12]. Bestätigt sich eine PR-Expression > 10%, sollte mit einer endokrin basierten Therapie gestartet werden. Bestätigt sich die PR-Expression nicht oder liegt diese < 10%, sollte die Therapie analog zum tripel-negativen ABC erfolgen.

Diskrepanzen zum Primärtumor

Weicht das Ergebnis in der Metastase von dem im Primärtumor ab, sollte laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 80,0%) eine endokrine bzw. anti-HER2-gerichtete Therapie eingesetzt werden, wenn mindestens eine Metastasenbiopsie einen positiven ER- oder HER2-Status aufweist. Dennoch müssen/sollten die verschiedenen Therapieoptionen mit der Patientin besprochen werden (Mehrheitsvotum 95,7%). Die deutschen Expert*innen empfehlen, die unterschiedlichen Proben aus Primärtumor und Metastase im gleichen pathologischen Institut erneut untersuchen zu lassen. Dies sollte unter Ausnutzung aller immunhistochemischen Methoden erfolgen. Bestätigt sich das differierende Testergebnis, sollte sich die therapeutische Strategie an der klinisch führenden Metastase orientieren [Expertenmeinung].

Systemtherapie beim ABC

Die Wahl der medikamentösen Therapie hängt von verschiedenen Faktoren ab. Neben der Vortherapie – ihrer Wirksamkeit, ihren Nebenwirkungen sowie dem krankheitsfreien Intervall im adjuvanten Setting – sind die Aggressivität der Erkrankung, die Lokalisation von Metastasen, Begleiterkrankungen sowie Präferenzen der Patient*innen und die geschätzte Lebenserwartung von Bedeutung. Zudem müssen prädiktive Faktoren beachtet werden. Neben dem HR- und HER2-Status müssen laut AGO Mamma der PD-L1- und der gBRCA-Status – ggf. ergänzt um den somatischen BRCA-(sBRCA)- und den PALB-(partner and localizer for BRCA-)2-Status – vorliegen. Darüber hinaus empfiehlt die AGO Mamma die PIK3CA-(Phosphatidylinosid-4,5-Bisphosphate3-Kinase Catalytic Subunit Alpha-)Testung und ggf. die Testung auf MSI (Mikrosatelliteninstabilität), NTRK-(Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor Kinase-)Genfusionen und ESR1-Mutationen (Mutationen im Estrogenrezeptor) [1], [2].

Hormonrezeptorpositives, HER2-negatives (HR+/HER2−) ABC

Als Grundlage für den ABC6-Konsens beim HR+/HER2− ABC definierten die ABC6-Panelist*innen in Übereinstimmung mit der AGO Mamma [1] den Begriff „endokrine Resistenz“ wie folgt: Eine primäre endokrine Resistenz liegt vor, wenn eine Metastasierung innerhalb von 2 Jahren nach adjuvanter endokriner Therapie (ET) auftritt oder wenn im fortgeschrittenen Stadium innerhalb von 6 Monaten unter endokriner Erstlinientherapie eine Progression auftritt. Ist eine primäre Resistenz ausgeschlossen, ist von einer sekundären endokrinen Resistenz auszugehen (LoE: Expert Opinion/NA). Da die Entwicklung einer endokrinen Resistenz ein Kontinuum darstellt, sind besagte Definitionen primär Orientierungshilfen für klinische Studien und nicht immer auf den klinischen Alltag übertragbar (ABC6-Mehrheitsvotum 96%).

Endokrin basierte Kombination als Standard bestätigt

Die ABC6-Panelist*innen bestätigten die endokrin basierte Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor als First-Line-Standard beim ER+/HER2− ABC. Begründet wird dies mit dem substanziellen Überlebensvorteil gegenüber der endokrinen Monotherapie. Im direkten Vergleich mit der Chemotherapie war die endokrin basierte Kombination nicht unterlegen (Mehrheitsvotum 95,7%) (LoE/GoR: I/A) [13], [14].

Das entspricht der Empfehlung der AGO Mamma [1], [2]. Aus Sicht der deutschen Expert*innen kann auch bei vermuteter endokriner Resistenz eine endokrin basierte Therapie erwogen werden. Beispielsweise spielt im Fall einer Partialresistenz auch das Rückfallmuster eine Rolle für die Therapieentscheidung.

Einsatz von Alpelisib beim PIK3CA-mutierten ABC

Bei Nachweis einer PIK3CA-Mutation ist der Phosphatidylinositol-3-Kinase-(PI3K-)Inhibitor Alpelisib (plus Fulvestrant) eine wirksame Therapieoption beim HR+/HER2− ABC [15] (ABC6-Mehrheitsvotum 95,6%). Laut ABC6-Panelist*innen sollten die Patient*innen die Kriterien der Zulassungsstudie SOLAR-1 erfüllen. Dazu gehören die Vorbehandlung mit einem Aromatasehemmer (AI), ein normaler HbA_1c-Spiegel und kein vorbestehender Diabetes mellitus (LoE/GoR: I/A). Alpelisib scheint auch nach CDK4/6-Inhibition zu wirken. Darauf weist die nicht randomisierte Kohortenstudie BYLieve [16] hin. Die ABC6-Panelist*innen sehen daher bei Nachweis einer PIK3CA-Mutation in der Kombination Alpelisib/ET (Fulvestrant oder AI) eine Zweitlinien-Option (ABC6-Mehrheitsvotum 93,3%; LoE/GoR: I/B).

Aus deutscher Sicht ist dem zuzustimmen. Die AGO Mamma empfiehlt die Kombination Alpelisib/Fulvestrant bei Nachweis einer PIK3CA-Mutation als „kann“-Option für postmenopausale Patient*innen mit HR+/HER2− metastasiertem Mammakarzinom [1], [2].

Bedeutung des ESR1-Mutations-Status

Entwickeln sich unter der Behandlung mit einem AI (± zielgerichtete Substanz) ESR1-Mutationen, die zur klinischen Progression führen, sollte laut ABC6-Konsens in der nachfolgenden Therapielinie kein AI eingesetzt werden (LoE/GoR: II/B) (Mehrheitsvotum 84,4%). Eine laufende Therapie sollte bei ESR1-Mutationsnachweis allerdings nur dann gewechselt werden, wenn klinisch eine Krankheitsprogression dokumentiert ist. Dementsprechend ist laut ABC6-Konsens eine ESR1-Bestimmung derzeit keine zwingende Voraussetzung für eine adäquate Behandlung von Patient*innen mit ER+/HER2− ABC (LoE/GoR: II/D) (Mehrheitsvotum 84,8%).

Das entspricht dem klinischen Vorgehen in Deutschland: Ein ESR1-Mutationsnachweis reduziert die Wahrscheinlichkeit, auf eine endokrine Therapie anzusprechen, schließt ein Therapieansprechen aber nicht aus – auch deshalb, weil die endokrine Zweitlinientherapie in der Regel mit Fulvestrant durchgeführt wird. Dass die endokrine Sensitivität möglicherweise geringer ist, gilt auch für die endokrin basierte Therapie [17]. Laut AGO Mamma kann die ESR1-Mutation ein prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen sein. Sie empfiehlt, die ESR1-Mutations-Testung im Einzelfall als prädiktiven Marker zu nutzen [1], [2].

Behandlung des HER2-positiven ABC

Bei Nachweis einer HER2-Positivität ist die anti-HER2-gerichtete Therapie mit Trastuzumab/Pertuzumab First-Line-Standard und wird zusätzlich zur Chemotherapie eingesetzt [1], [2]. Das gilt laut AGO Mamma uneingeschränkt für primär metastasierte Patient*innen sowie nach adjuvanter anti-HER2-gerichteter Therapie mit Trastuzumab und einem therapiefreien Intervall von mindestens 6 Monaten (TFI ≥ 6 Monate). Bei schnellem Progress (TFI < 6 Monate) kann laut AGO Mamma bereits First-Line das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) eine Option sein [1], [2].

Therapiesequenz ab der 2. Linie

Nach First-Line-Behandlung mit einer Trastuzumab/Pertuzumab-basierten Systemtherapie empfehlen die ABC6-Panelist*innen (Mehrheitsvotum 89,1%) und die AGO Mamma übereinstimmend T-DXd als neuen Second-Line-Standard beim HER2-positiven (HER2+) ABC. Begründet wird dies mit den Daten der DESTINY-Breast03-Studie [18], in der T-DXd im direkten Vergleich mit dem bisherigen Second-Line-Standard T-DM1 einen substanziellen PFS-Vorteil (HR 0,28) mit einem sich abzeichnenden Gesamtüberlebens-(OS-)Vorteil erreichte [18]. Ist T-DXd nicht verfügbar oder bestehen Kontraindikationen, ist laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum: 89,1%) weiterhin T-DM1 eine bevorzugte Second-Line-Therapie beim HER2+ ABC.

Den Tyrosinkinase-Inhibitor Tucatinib, der in Kombination mit Trastuzumab/Capecitabin zugelassen ist, empfehlen die ABC6-Panelist*innen (Mehrheitsvotum: 91,3%) in Übereinstimmung mit der Empfehlung der AGO Mamma in der 3. Therapielinie beim HER2+ metastasierten Mammakarzinom (MBC) (LoE/GoR: I/A) [1], [2]. Die 3er-Kombination hatte im Vergleich mit Trastuzumab/Capecitabin (ohne Tucatinib) das mediane PFS und das mediane OS von mit Pertuzumab/Trastuzumab und T-DM1 vorbehandelten Patient*innen mit MBC signifikant verlängert [19]. Unter den Studienpatient*innen waren auch solche mit stabilen oder aktiven Hirnmetastasen. Aus deutscher Sicht ist die 3er-Kombination mit Tucatinib bei aktiven Hirnmetastasen auch vor T-DXd eine Option [20].

Wurde T-DXd noch nicht eingesetzt, ist die Substanz laut ABC6-Konsens auch jenseits der 2. Therapielinie eine bevorzugte Therapieoption. Das gilt auch für intensiv vorbehandelte Patient*innen mit HER2+ ABC (Mehrheitsvotum 84,8%) (LoE/GoR: II/A). Auch dies entspricht der Empfehlung der AGO Mamma [1], [2]. In der Zulassungsstudie DESTINYBreast01-Studie [21] hatten die Patient*innen im Median 6 Vortherapien.

Mit Blick auf T-DXd verweisen die deutschen Expert*innen zudem auf die internationale Phase-IIIb/IV-Studie DESTINYBreast12 (NCT04739761), in die vorbehandelte ABC-Patient*innen mit und ohne Hirnmetastasen eingeschlossen werden, und empfehlen die Studienteilnahme. Weitere Informationen: https://www.uniklinikum-dresden.de/de/das-klinikum/kliniken-polikliniken-institute/gyn/forschung/klinische-studien/mammastudien

Proaktives Nebenwirkungsmanagement für T-DXd und Tucatinib

Sowohl bei T-DXd als auch der 3er-Kombination mit Tucatinib/Capecitabin/Trastuzumab empfehlen die ABC6-Panelist*innen jeweils ein proaktives Nebenwirkungsmanagement. Bei T-DXd steht die mit der Substanz assoziierte pulmonale Toxizität – speziell die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) – im Fokus (LoE/GoR: I/A). Die deutschen Expert*innen weisen darauf hin, dass die ILD-Rate in DESTINYBreast03 [18] deutlich niedriger lag als in DESTINYBreast01 [21], was durch ein frühes Erkennen von Symptomen und ein besseres Nebenwirkungsmanagement erklärt werden kann.

Bei der 3er-Kombination mit Tucatinib muss laut ABC6-Panelist*innen speziell auf Diarrhöen geachtet werden. Die Toxizität wird durch ein überlappendes Nebenwirkungsspektrum mit Capecitabin getriggert, weshalb proaktiv Loperamid verordnet werden sollte.

Behandlung des tripel-negativen ABC

Stellenwert der Immuntherapie

Für Patient*innen mit PD-L1-positivem (PD-L1+) tripel-negativem ABC ist die Kombinationstherapie aus Checkpoint-Inhibitor (CPI) plus Chemotherapie laut ABC6-Konsens die bevorzugte First-Line-Therapie für die Mehrzahl besagter Patient*innen. Dies gilt auch für Patient*innen mit tripel-negativem ABC, die unter (neo-)adjuvanter Chemotherapie innerhalb von 6 – 12 Monaten rezidivierten. Die ABC6-Panelist*innen empfehlen sowohl Pembrolizumab (plus Taxan oder Carboplatin/Gemcitabin) (LoE/GoR: I/A) als auch Atezolizumab (plus nab-Paclitaxel) (LoE/GoR: II/B). Pembrolizumab erhielt aufgrund der Datenlage den etwas höheren Evidenzlevel.

Dies entspricht der Empfehlung der AGO Mamma [1], [2]. In Deutschland sind beide CPIs (plus jeweilige Chemotherapie) für die First-Line-Therapie beim tripel-negativen MBC zugelassen. Der First-Line-Einsatz der beiden CPIs wird bei PD-L1-Positivität unabhängig vom Nachweis einer Keimbahnmutation in BRCA1/2 oder PALB2 für Patient*innen mit tripel-negativem ABC empfohlen. Die AGO Mamma vergab aufgrund der Datenlage für Pembrolizumab (plus Chemotherapie) bei einem PD-L1 CPS (combined positive score) ≥ 10 und einem TFI ≥ 6 Monate eine „Doppelplus“-Empfehlung (LoE GR AGO 1b B ++) und für Atezolizumab (plus nab-Paclitaxel) bei einem PD-L1 IC ≥ 1% und einem TFI ≥ 12 Monate ein einfaches „Plus“ (1b B +) [1], [2]. Die deutschen Expert*innen empfehlen zudem, die Therapieentscheidung auch unter Berücksichtigung der (neo-)adjuvanten Vortherapie zu treffen.

Zu beachten ist, dass die PD-L1-Positivität für den Einsatz von Pembrolizumab bzw. Atezolizumab unterschiedlich bestimmt wird (ABC6-Mehrheitsvotum 88,9%). Der PD-L1-Status für den First-Line-Einsatz von Pembrolizumab (plus Chemotherapie) wird mit dem CPS bestimmt, der den prozentualen Anteil PD-L1-positiver Zellen, inkl. Lymphozyten und Makrophagen, misst. Für den First-Line-Einsatz von Atezolizumab (plus nab-Paclitaxel) ist der SP142-Antikörper (Firma Ventana) als Companion-Test validiert. Die PD-L1-Positivität für den Einsatz von Atezolizumab wird auf den Immunzellen (IC) gemessen [1], [2].

Dies entspricht jeweils der Empfehlung der AGO Mamma [1], [2]. Allerdings gibt es in Deutschland keinen verpflichtenden Companion Test. Unabhängig vom eingesetzten Assay bzw. Testsystem muss die Qualitätssicherung sichergestellt sein, weshalb den in Deutschland bundesweit durchgeführten Ringversuchen der Pathologen große Bedeutung zukommt.

Sacituzumab Govitecan – erstes ADC beim tripel-negativen ABC

Seit November 2021 ist das ADC Sacituzumab Govitecan (SG) in Europa beim fortgeschrittenen TNBC zugelassen für Patient*innen mit mindestens 2 systemischen Vortherapien, von denen mindestens eine gegen die fortgeschrittene Erkrankung eingesetzt wurde (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/trodelvy). Die ABC6-Panelist*innen (Mehrheitsvotum 95,7%) sehen in SG die bevorzugte Therapieoption für diese Patient*innen. SG verlängerte in der Zulassungsstudie ASCENT [22] nicht nur das mediane PFS, sondern trotz Vortherapie auch das mediane OS jeweils signifikant. Die AGO Mamma empfiehlt SG mit Doppelplus (1b B ++) für die zugelassene Indikation [1], [2]. Damit ist SG in Deutschland ab der 2. Therapielinie – unabhängig vom PD-L1-Status und Keimbahnmutationen im BRCA1/2- bzw. im PALB2-Gen eine bevorzugte Therapieoption für Patient*innen mit fortgeschrittenem TNBC.

Wichtig ist beim Einsatz von SG ein proaktives Management. Im Fokus stehen laut ABC6-Konsens gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen (LoE/GoR: I/A). Aus deutscher Sicht ist zudem an die Neutropenie zu denken. Eine primär prophylaktische G-CSF-Gabe wird jedoch nur bei erhöhtem Risiko, zum Beispiel bei Patient*innen mit febriler Neutropenie unter einer Vortherapie, empfohlen. Diarrhöen können auch noch zeitversetzt auftreten, weshalb die Patient*innen in den ersten Wochen engmaschig überwacht werden sollten, so die deutschen Expert*innen.

Erbliches Mammakarzinom im Fokus

Stellenwert der Paneltestung

Laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 93,3%) gibt es aktuell nur für gBRCA1/2-Mutationen robuste Daten, die für die therapeutische Entscheidung – Einsatz eines PARP-Inhibitors – relevant sind (LoE/GoR: I/A). Die Testung weiterer Risikogene kann im Einzelfall erwogen werden, zum Beispiel, weil das Ergebnis für Familienangehörige wichtig ist. Die Patient*innen müssen in diesem Fall aufgeklärt sein, dass eine Paneltestung in der Regel keine klinischen Konsequenzen für sie selbst hat (ABC6-Mehrheitsvotum 89,1%) (LoE/GoR: Expert Opinion/C).

Aus deutscher Sicht ist dem zuzustimmen. Jede Patientin mit einem HER2-negativen MBC sollte unabhängig von der Familienanamnese und dem HR-Status auf BRCA1/2 getestet werden. Die AGO Mamma vergab eine „Doppelplus“-Empfehlung für die gBRCA1/2-Testung beim HER2-negativen MBC als Prädiktor für ein Therapieansprechen. Außerdem gibt es auch für PALB2 Hinweise für ein erhöhtes Risiko bei Mutationsnachweis und den therapeutischen Nutzen eines PARP-Inhibitors. Die AGO Mamma empfiehlt die gPALB2-Testung als „kann“-Option mit einfachem „Plus“ und die Testung auf eine somatische BRCA1/2-Mutation als Option für den Einzelfall [1], [2].

Indikation für eine PARP-Inhibition

Mit Verweis auf eine Phase-II-Studie mit Olaparib [23] wird laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 93,3%) der Einsatz eines PARP-Inhibitors auch bei Nachweis einer somatischen BRCA1/2-Mutation (sBRCA1/2) oder einer Keimbahnmutation in PALB2 (gPALB2) befürwortet. Die ABC6-Panelist*innen halten dies als Analogschluss für vertretbar, da keine größeren Studien zu dieser Indikation zu erwarten sind. Allerdings müssten die Patient*innen entsprechend aufgeklärt sein (LoE/GoR: II/B). Keine Aussage machten die ABC6-Panelist*innen zu Talazoparib.

Aus deutscher Sicht ist mit Verweis auf die AGO-Empfehlungen [1] dem Vorgehen zuzustimmen. Die AGO Mamma sieht bei Mutationsnachweis – gPALB2 bzw. sBRCA1/2 – im Einsatz von Olaparib eine Option für den Einzelfall. Allerdings ist die Zulassung von Olaparib derzeit an eine Keimbahnmutation gebunden. Letzteres gilt auch für Talazoparib. Für Patient*innen mit gBRCA1/2-Mutationsnachweis hat die AGO Mamma den Evidenzlevel für die „Doppelplus-Empfehlung“ von Talazoparib erhöht und an Olaparib angepasst (jeweils 1b A ++) [1], [2].

PARP-Inhibition versus Platin beim ER− ABC

Beim hereditären ABC gibt es derzeit keine Studien, die eine Monotherapie mit einem PARP-Inhibitor mit der Platingabe verglichen haben. Unklar ist daher auch, ob PARP-Inhibitoren nach Platinvorbehandlung noch effektiv sind (ABC6-Mehrheitsvotum 89,1%). Laut AGO Mamma wird beim tripel-negativen ABC der frühe Einsatz eines PARP-Inhibitors favorisiert [1], [2]. Stratifizierte Analysen weisen darauf hin, dass der First-Line-Einsatz eines PARP-Inhibitors effektiver ist als eine First-Line-Behandlung mit Platin [24], [25]. Zudem wird Carboplatin in Deutschland oft bereits neoadjuvant eingesetzt.

PARP-Inhibition oder Immuntherapie?

Beim tripel-negativen PD-L1+ und gBRCA-assoziierten ABC konkurriert der First-Line-Einsatz des PARP-Inhibitors mit der kombinierten Chemo-/Immuntherapie. Auch hier fehlen Daten zur optimalen Therapiesequenz. Die ABC6-Panelist*innen (Mehrheitsvotum 91,3%) präferieren First-Line den Einsatz der Immun-/Chemotherapie, da für diese signifikante OS-Vorteile gezeigt wurden [26], [27] (LoE/GoR: Expert Opinion/B). Die deutschen Expert*innen stimmen grundsätzlich zu, weisen aber darauf hin, dass die Konstellation eines PD-L1+ gBRCA-mutierten ABC sehr selten ist und bei weniger als 10% der TNBC-Patient*innen vorliegt.

Die AGO Mamma empfiehlt sowohl den PARP-Inhibitor als auch die Immun-/Chemotherapie mit Pembrolizumab (TFI ≥ 6 Monate) mit einem Doppelplus und bei Progression jeweils die andere Option für die Second-Line-Therapie. Die Chemo-/Immuntherapie mit Atezolizumab erhielt aufgrund der etwas schwächeren Datenlage jeweils (First- und Second-Line) eine „Plus“-Bewertung [1], [2].

PARP-Inhibitoren beim ER+ ABC?

Beim gBRCA-mutierten ER+ ABC ist First-Line sowohl der Einsatz der endokrin basierten Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor als auch eines PARP-Inhibitors eine Option. Laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 93,5%) ist der First-Line-Einsatz einer endokrin basierten Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor zu favorisieren und sollte vor dem PARP-Inhibitor eingesetzt werden. Begründet wird dies mit dem signifikanten OS-Vorteil, den der First-Line-Einsatz der CDK4/6-Inhibitoren gegenüber der endokrinen Monotherapie beim ER+/HER2− ABC erreicht hat (LoE/GoR: Expert Opinion/A).

Aus deutscher Sicht spricht für diese Sequenz, dass bei Einsatz eines PARP-Inhibitors das Ergebnis der gBRCA-Testung abgewartet werden muss. Wird initial eine endokrin basierte Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor eingesetzt, kann das Testergebnis abgewartet und für die Second-Line-Therapie genutzt werden, ohne dass Therapiezeit verloren geht. Auch die AGO Mamma empfiehlt dieses Vorgehen [1], [2].

Hirnmetastasen adäquat behandeln

Das Mammakarzinom ist die zweithäufigste Ursache für ZNS-Metastasen. Als Folge einer immer besseren Behandlung und damit einhergehend längerer Überlebenszeiten steigt die Inzidenz von Hirnmetastasen [1], [2]. Trotz dieser Entwicklung besteht laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 84,8%) und AGO Mamma keine Notwendigkeit, bei asymptomatischen Patient*innen mit ABC – unabhängig vom zugrunde liegenden Mammakarzinom-Subtyp – eine routinemäßige zerebrale Bildgebung durchzuführen (LoE/GoR: II/D). Die AGO Mamma empfiehlt, Patient*innen mit zerebralen Metastasen in einem interdisziplinären Tumorboard zu besprechen [1], [2].

Bei der Diskussion des Abstimmungsergebnisses der ABC6-Panelist*innen waren die deutschen Expert*innen allerdings geteilter Meinung. Sie einigten sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung, die mit der Patientin besprochen werden sollte. Auch, wenn es derzeit keine Evidenz gibt, dass eine asymptomatische Patientin mit Hirnmetastasen bei frühzeitiger Intervention länger lebt oder Vorteile bei der Lebensqualität hat, kann dies im Einzelfall nicht ausgeschlossen werden. Der Verlauf hängt auch davon ab, wie hoch ggf. die Tumorlast im Gehirn ist, wo die Metastasen lokalisiert sind und welche Therapieoptionen in der konkreten (individuellen) Situation infrage kommen. Zudem kann im Einzelfall ein erhöhtes Risiko für ein zerebrales Ereignis bestehen. Im Einzelfall kann daher eine das Staging ergänzende Bildgebung sinnvoll sein [28].

Therapie von Hirnmetastasen beim HER2+ ABC

Entwickeln Patient*innen mit HER2+ ABC und stabiler extrakranialer Erkrankung Hirnmetastasen, die stereotaktisch bestrahlt werden, stimmen die deutschen Expert*innen dem ABC6-Konsens zu, die laufende systemische Therapie unverändert fortzuführen (Mehrheitsvotum 88,9%) (LoE/GoR: I/D). Dies entspricht auch der Empfehlung der AGO Mamma (2c C +) [1], [2].

Für rezidivierte Patient*innen mit HER2+ ABC und Hirnmetastasen als einziger Metastasenlokalisation, die stereotaktisch bestrahlt werden, besteht laut ABC6-Konsensus (Mehrheitsvotum 82,6%) keine zusätzliche Chemotherapie-Indikation (LoE/GoR: I/D). Wurde vor Auftreten des Rezidivs eine anti-HER2-gerichtete Therapie mit Trastuzumab beendet, sollte sie wiederaufgenommen werden (ABC6-Mehrheitsvotum 87,0%) (LoE/GoR: II/B).

Aus deutscher Sicht ist dem zuzustimmen, da die Patientin ein hohes Risiko für eine extrakraniale Metastasierung hat. Angesichts der palliativen Therapiesituation wird eine zusätzliche anti-HER2-gerichtete Therapie mit Trastuzumab empfohlen, die deutlich besser verträglich ist als eine Chemotherapie. Bei extrakranialer Progression sollte die anti-HER2-gerichtete Therapie um eine Chemotherapie erweitert werden.

HER2+ Hirnmetastasen systemisch behandeln?

Eine neue therapeutische Alternative zur lokalen Therapie bei aktiven Hirnmetastasen kann laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 91,1%) die Behandlung mit Tucatinib plus Trastuzumab/Capecitabin sein. Die 3er-Kombination ist die derzeit beste verfügbare Therapieoption für Patient*innen mit HER2+ ABC und progredienten Hirnmetastasen als Treiber der Krankheitsprogression nach lokaler Therapie (Mehrheitsvotum 91,1%) (LoE/GoR: I/A).

In der Tucatinib-Zulassungsstudie HER2CLIMB war die Situation einer lokal behandelbaren Hirnmetastasierung nicht abgedeckt [19]. Aus deutscher Sicht sollten daher bei aktiven Hirnmetastasen die Therapieoptionen im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden. Gleichwohl sehen die deutschen Expert*innen in der zunächst rein systemischen Behandlung mit Tucatinib/Trastuzumab/Capecitabin eine Option. Die AGO Mamma bewertet die Tucatinib-Kombination als „kann“-Option (2b B +) bei Patient*innen mit aktiven und mit stabilen Hirnmetastasen [1], [2].

Mit Verweis auf die prospektive 1-armige KAMILLA-Studie [29] ist laut ABC6-Konsens (Mehrheitsvotum 79,5%) auch T-DM1 eine Therapieoption bei aktiven Hirnmetastasen (LoE/GoR: II/A). Die deutschen Expert*innen schränken ein, dass in die KAMILLA-Studie – anders als in HER2CLIMB [19] – nur Patient*innen mit behandelten und stabilen Hirnmetastasen eingeschlossen waren. Die AGO Mamma empfiehlt, T-DM1 nur im Einzelfall bei Hirnmetastasen einzusetzen (2b B +/−), bewertet aber T-DXd als mögliche Option für asymptomatische Patient*innen mit stabilen Hirnmetastasen und ohne Kortikosteroid- oder Antikonvulsiva-Medikation (2b B +) [1], [2].

Vorgehen bei Peritonealkarzinose und Aszites

Patient*innen mit Peritonealkarzinose und Aszites haben eine besonders ungünstige Prognose und eine deutlich beeinträchtigte Lebensqualität. Laut ABC6-Konsens müssen frühzeitig palliative Maßnahmen eingeleitet werden. Zudem sollte ein entsprechend ausgebildetes palliatives Pflegeteam hinzugezogen werden (LoE/GoR: I/A) (ABC6-Mehrheitsvotum 95,6%).

Da sich eine Peritonealkarzinose radiologisch oft schwer darstellen lässt, muss auf typische Beschwerden geachtet werden. Dazu gehören abdominale Schmerzen, Übelkeit, Anorexie, Kachexie, Zunahme des Bauchumfangs, Obstipation und Fatigue. Für ein adäquates Management verweisen die ABC6-Panelist*innen auf die ESMO-(European Society of Medical Oncology-)Leitlinien [20]. Aus deutscher Sicht sollte zwecks histologischer Sicherung zusätzlich eine Laparoskopie mit Probenentnahme durchgeführt werden. Dies dient auch dem Ausschluss eines Ovarialkarzinoms. Hinsichtlich des Aszites-Managements verweisen die deutschen Expert*innen auf die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Palliativ- und Supportivmedizin [30], [31].

Fortgeschrittenes Mammakarzinom beim Mann

Die Empfehlungen des ABC6-Konsensus zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms beim Mann entsprechen denen der AGO Mamma [1], [2]: Einstimmig votierten die ABC6-Panelist*innen dafür, dass Männern mit ABC – genauso wie Frauen – in den dafür vorgesehenen Situationen eine genetische Beratung und Testung angeboten wird (LoE/GoR: II/A). Männern mit einem ER+ ABC müssen laut ABC6-Konsens die gleichen Therapieoptionen angeboten werden, wie sie für Frauen zur Verfügung stehen. Dazu zählen auch die zielgerichteten Substanzen wie CDK4/6-, mTOR- und PIK3CA-Inhibitoren (LoE/GoR: II/A) (ABC6-Mehrheitsvotum 95,6%). Die AGO Mamma empfiehlt, Männer mit Brustkrebs in zertifizierten Brustzentren zu behandeln [1], [2].

Supportive und palliative Behandlung im Blick behalten

Therapiebedingte kognitive Einschränkungen ansprechen

Tumor- und therapiebedingte kognitive Beeinträchtigungen (CRCI: cancer and treatment-related cognitive impairment) werden von bis zu 75% der Patient*innen beschrieben [1], [2]. Oft lassen sie sich nicht durch einen objektiven, beispielsweise bildgebenden Befund belegen. Laut ABC6-Konsens haben neuropsychologische Testmethoden und in der Bildgebung darstellbare strukturelle Veränderungen im Gehirn nur eine begrenzte Aussagekraft. Vermutlich handelt es sich um ein multifaktorielles Geschehen. Eine zerebrale Bildgebung wird daher nur zum Ausschluss bzw. Nachweis von Hirnmetastasen empfohlen (LoE: III/NA) (Mehrheitsvotum: 97,8%). Kognitive Beeinträchtigung als mögliche Folge der onkologischen Behandlung sollten laut ABC6-Konsens aktiv mit der Patient*in besprochen und routinemäßig überprüft werden (LoE: II/A) (Mehrheitsvotum 91,1%).

Aus deutscher Sicht ist dem zuzustimmen. Die deutschen Expert*innen empfehlen eine erhöhte Achtsamkeit für therapiebedingte Beschwerden und Einschränkungen, wozu auch kognitive Beeinträchtigungen zählen. Laut AGO Mamma können sich kognitive Funktionen möglicherweise durch verhaltenstherapeutische Maßnahmen und durch Methylphenidat verbessern [1], [2].

Onkologische Therapie durch körperliche Aktivität unterstützen

Bewegung und moderater Sport werden seit Jahren als unterstützende Maßnahme zur onkologischen Therapie empfohlen. Sie können auch gegen tumor- und therapiebedingte kognitive Einschränkungen helfen. Laut ABC6-Konsens wird eine moderate körperliche Aktivität empfohlen, beispielsweise über 150 – 300 Minuten pro Woche bzw. über 75 Minuten pro Woche bei höherer Intensität (LOE: II/A).

Auch die AGO Mamma empfiehlt körperliche Bewegung als ergänzende Maßnahme für eine günstigere Prognose. Die deutschen Expert*innen verweisen jedoch auf die unterschiedliche Belastbarkeit der Patient*innen und warnen daher vor strengen Vorgaben zur Dauer und Intensität der körperlichen Aktivität. Den Patient*innen sollte regelmäßige Bewegung empfohlen werden, diese müsse aber individuell ausgestaltet werden [1], [2].

Über ungünstige Faktoren aufklären

Laut ABC6-Konsens (100%) sollten die Patient*innen über Faktoren aufklärt werden, die den Krankheitsverlauf ungünstig beeinflussen können und die sich korrigieren lassen. Dazu gehört zum Beispiel die Einnahme bestimmter Medikamente, emotionaler Stress, Schmerzen, Fatigue, Schlafstörungen, Alkoholkonsum oder ein Vitamin-B-Mangel. Für Patient*innen, die erhebliche Beeinträchtigungen ihrer Lebensqualität angeben, empfehlen die ABC6-Panelist*innen ein neuropsychologisches Assessment und kognitive Rehabilitationsmaßnahmen (LoE: III/A) (ABC6-Mehrheitsvotum 95,6%). Die deutschen Expert*innen stimmen zu [1], [2].

Interstitielle Lungenerkrankung interdisziplinär besprechen

Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist bei vielen onkologischen Substanzen eine seltene, aber ernst zu nehmende Komplikation und erfordert ggf. die Expertise eines Lungenfacharztes. Eine zeitnahe Diagnose mittels Computertomografie plus eine frühzeitige Intervention sind wichtig. Die Empfehlungen decken sich mit denen der AGO Mamma. Die Behandlung sollte sich laut AGO Mamma am Schweregrad und der auslösenden Noxe orientieren [1], [2]. Verwiesen sei zudem auf die Fachinformation der jeweiligen Substanzen.

Bei symptomatischer ILD Grad 2 empfehlen die ABC6-Panelist*innen (Mehrheitsvotum 84,4%), die Therapie grundsätzlich zu unterbrechen. Zusätzlich sind systemische Steroide indiziert. Sind die Beschwerden abgeklungen, kann mit reduzierter Dosis weiterbehandelt werden. Bei einer ILD Grad 3 oder höher muss die Behandlung beendet werden.

Ein Sonderfall ist laut ABC6-Konsens die durch T-DXd induzierte ILD. In diesem Fall sind spezielle Vorkehrungen notwendig (Mehrheitsvotum 84,4%). Bei asymptomatischen radiografisch sichtbaren Veränderungen in der Lunge muss die Behandlung mit T-DXd gestoppt und müssen systemische Steroide (≥ 0,5 mg/kgKG Prednison oder Äquivalent) verabreicht werden. Bilden sich die Veränderungen innerhalb von 28 Tagen zurück, kann die T-DXd-Therapie bei voller Dosis wieder aufgenommen werden. Bei einer späteren Erholung (jenseits von 28 Tagen) wird die T-DXd-Dosis um eine Dosisstufe reduziert. Bei einer ILD Grad 2 müssen sofort systemische Steroide verabreicht werden (≥ 1 mg/kg Prednison oder ein Äquivalent); gleichzeitig muss die T-Dxd-Therapie sofort und dauerhaft beendet werden. Wichtig ist, Steroide langsam über mindestens 4 Wochen auszuschleichen (LoE/GoR: IA).

Wann ist eine Dosisreduktion sinnvoll?

Die optimale Dosierung einer Medikation ist laut ABC6-Konsens Teil der klinischen Entwicklung von Krebsmedikamenten (Mehrheitsvotum: 95,7%). Es gibt jedoch Hinweise, dass für einen Therapieerfolg nicht bei allen Patient*innen die maximal tolerable Dosierung (MTD) notwendig ist [32]. Zudem spielen die Durchführbarkeit der Therapie, das Therapieziel und die Lebensqualität der Patient*innen eine Rolle bei der Dosierung (LoE/GoR: Expert Opinion/NA). Abweichungen von der Standarddosierung können daher sinnvoll/notwendig sein.

Die deutschen Expert*innen wenden ein, dass validierte Therapieregime nicht willkürlich bzw. ohne nachvollziehbare Rationale modifiziert werden dürfen. Grundsätzlich sollte eine medikamentöse Therapie mit der zugelassenen Dosierung begonnen werden. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von Nebenwirkungen kann im Einzelfall sinnvoll sein [32].

Pflegepersonal stärken und unterstützen

Alle ABC6-Panelist*innen (100%) plädierten dafür, dass Personen, die in der Betreuung und Pflege von Patient*innen mit ABC tätig sind, mehr Unterstützung bei ihrer Arbeit, Wertschätzung und ggf. psychologische Unterstützung benötigen. Dies gilt für professionelle Pflegekräfte und pflegende Angehörige. Darunter fällt auch der Schutz vor Diskriminierung am Arbeitsplatz und die Möglichkeit, die Arbeit flexibel an die Pflegesituation anpassen zu können. Für eine adäquate Pflege notwendige Informationen und Hilfsmittel müssen für alle Pflegenden und Patient*innen zugänglich sein (LoE: Expert Opinion/NA).

Aus deutscher Sicht ist die Unterstützung in der Pflege eine dringende gesellschaftliche und politische Herausforderung. Die Forderungen des ABC6-Konsensus müssen uneingeschränkt unterstützt und umgesetzt werden. Laut Empfehlung der AGO Mamma sollte zudem allen Patient*innen mit nicht mehr heilbarer Tumorerkrankung eine Palliativversorgung angeboten werden. Dies gilt unabhängig davon, ob sie eine tumorspezifische Therapie erhalten oder nicht. Die AGO Mamma fordert, die spezialisierte Palliativversorgung in die onkologischen Entscheidungsprozesse zu integrieren, zum Beispiel im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards [1], [2].

Perspektiven und Ausblick

Die ABC6-Konferenz war erneut eine Plattform für intensive Diskussionen zu den neuesten Entwicklungen bei fortgeschrittenem und metastasiertem Mammakarzinom. Wie schon bei den letzten ABC-Konferenzen kam der Zusammenarbeit zwischen Ärzt*innen und Patientenvertreterinnen aus aller Welt großen Bedeutung zu. Letztere konnten ihre Anliegen und Wünsche im direkten Kontakt mit den Brustkrebsexpert*innen vortragen und diskutieren. Auch mit diesem interaktiven Austausch leistet der ABC-Konsens einen wichtigen Beitrag dazu, die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms international zu standardisieren und weltweit zu optimieren. Die nächste ABC7-Konsensuskonferenz findet vom 9. bis 11. November 2023 in Lissabon statt.

ABC6 Panel

1. Fatima Cardoso, PT (Vorsitz)

2. Eric P. Winer, US (Ehrenvorsitz)

3. Larry Norton, US (Ehrenvorsitz)

4. Alberto Costa, CH/IT (Ehrenvorsitz, ESO Bildungsbeauftragter)

5. Renate Haidinger, DE (Co-Vorsitz, Patientenvertreterin)

6. Nagi S. El Saghir, LB (wissenschaftliches Komitee)

7. Alexandru Eniu, CH (wissenschaftliches Komitee)

8. Shani Paluch-Shimon, IL (wissenschaftliches Komitee)

9. Frédérique Penault-Llorca, FR (wissenschaftliches Komitee, Nice St. Paul)

10. Hope S. Rugo, US (wissenschaftliches Komitee)

11. Theresa Wiseman, UK (Pflegekraft, EONS, wissenschaftliches Komitee)

12. Joseph Gligorov, FR (Nice/St. Paul French Leitlinien)

13. Ann Partridge, US (ASCO)

14. Mariana Chavez MacGregor, US (ASCO)

15. William Gradishar, US (NCCN)

16. Nadia Harbeck, DE (AGO, deutsche Therapieempfehlungen)

17. Christoph Thomssen, DE (AGO, deutsche Therapieempfehlungen)

18. Birgitte V. Offersen, DK (ESTRO)

19. Laura Biganzoli, IT (Eusoma)

20. Maria João Cardoso, PT (Eusoma)

21. Shirley A. Metz, US (Patientenvertreterin)

22. Elizabeth Bergsten-Nordstrom, SE (Patientenvertreterin)

23. Ranjit Kaur, MY (Patientenvertreterin)

24. Ginny Mason, US (Patientenvertreterin)

25. Lesley Fallowfield, UK (Psychoonkologin)

26. Matti S. Aapro, CH

27. Carlos H. Barrios, BR

28. Jonas Bergh, SE

29. Javier Cortés, ES

30. Rebecca Dent, SG

31. Prudence A. Francis, AU

32. Karen Gelmon, CA

33. Xichun Hu, CN

34. Sung-Bae Kim, KR

35. Smruti Koppikar, IN

36. Frédéric E. Lecouvet, BE

37. Silvia Neciosup, PE

38. Shinji Ohno, JP

39. Olivia Pagani, CH

40. Aleix Prat, ES

41. Elzbieta Senkus, PL

42. George W. Sledge, US

43. Sandra Swain, US

44. Daniel A. Vorobiof, US

45. Binghe Xu, CN

46. Giuseppe Curigliano, IT

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