Gestationsbedingte und nicht gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k-Level, AWMF-Registernummer 032/049, April 2022)

Schlüsselwörter

Leitlinie - Trophoblasterkrankungen - Trophoblastneoplasien - Blasenmole - Chorionkarzinom

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.

Zitierweise

Gestational and Non-gestational Trophoblastic Neoplasia. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 032/049, April 2022). Geburtsh Frauenheilk 2023; 83: 267–288

Leitliniendokumente

Die vollständige deutsche Langfassung und eine Dia-Version dieser Leitlinien sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF (http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-049.html).

Leitliniengruppe

Siehe [Tab. 1] bis [4].

Tab. 1 Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor.

Autor/in	AWMF-Fachgesellschaft
Prof. Dr. C. Tempfer, Bochum	Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO e. V.) in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG)
Prof. Dr. L.-C. Horn, Leipzig	Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)

Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisation/Verein haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für die Konsensuskonferenz benannt ([Tab. 2]).

Tab. 2 Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe.

DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie der DGGG und der DKG (AGO) – Organkommission Uterus
Berufsverband der Frauenärzte e. V. (BVF)
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)
Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e. V. (DGKL)
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN)
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)
Deutsche Krebsgesellschaft (DKG)
Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (OEGGG)
Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

II  Leitlinienverwendung

Tab. 3 Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Patientenzielgruppe.

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.

Tab. 4 Beteiligte Leitlinienautoren/-innen.

Autor/in Mandatsträger/in	DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
PD Dr. S. Ackermann, Darmstadt	Experte
Prof. Dr. R. Dittrich, Erlangen	Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
Dr. J. Einenkel, Leipzig	Experte
Prof. Dr. med. A. Günthert, Luzern	Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Frau H. Haase	Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.
Prof. Dr. med. J. Kratzsch, Leipzig	Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e. V. (DGKL)
PD Dr. M. Kreissl, Augsburg	Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN)
Prof. Dr. med. S. Polterauer, Wien	Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (OEGGG)
Prof. Dr. Dr. A. D. Ebert, Berlin	Berufsverband der Frauenärzte e. V. (BVF)
Prof. Dr. E. Steiner, Rüsselsheim	Experte
Prof. Dr. F. Thiel, Göppingen	Experte
Prof. Dr. Michael Eichbaum, Wiesbaden	Experte
Prof. Dr. Tanja Fehm, Düsseldorf	Expertin
Dr. Martin C. Koch, Ansbach	Experte
Dr. Paul Gaß, Erlangen	Experte und Leitliniensekretariat

Fragestellung und Ziele

Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet die Information und Beratung von Frauen über die Diagnostik, die Therapie, sowie die Nachsorge. Fokussiert wird hierbei auf das differenzierte Management der unterschiedlichen Formen gestationsbedingter und nicht gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen. Darüber hinaus sollen die Empfehlungen der Leitlinie Grundlage zur Entscheidungsfindung im Rahmen von interdisziplinären Tumorkonferenzen in Krebszentren sein.

Versorgungsbereich

Stationärer und ambulanter Versorgungssektor

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an alle an gestationsbedingten und nicht gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen erkrankten Frauen sowie an die folgenden Personengruppen: Gynäkologinnen/Gynäkologen in der Niederlassung, Gynäkologinnen/Gynäkologen mit Klinikanstellung, Patholog/-innen, Nuklearmediziner/-innen, Labormediziner/-innen, Genetiker/-innen, Pflegekräfte, Radiologen/-innen und internistische Onkologen/-innen.

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten medizinischen Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften, Organisationen und Vereine sowie durch den Vorstand der DGGG, SGGG, OEGGG sowie der DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinienkommission im Februar 2022 bestätigt und damit in ihrem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 01.04.2022 bis 30.03.2023. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei dringendem Bedarf kann eine Leitlinie früher aktualisiert werden, bei weiterhin aktuellem Wissensstand kann ebenso die Dauer verlängert werden.

III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe S2k.

Empfehlungsgraduierung

Die Evidenzgraduierung nach systematischer Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage und eine daraus resultierende Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Statements und Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden ([Tab. 5]).

Tab. 5 Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig).

Beschreibung der Verbindlichkeit	Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit	soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit	sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/kann nicht

Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.

Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH-Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, inhaltliche Nachfragen, Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstimmung aller Änderungsvorschläge. Bei Nichterreichen eines Konsensus (> 75% der Stimmen) Diskussion und erneute Abstimmung. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer die Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 6]).

Tab. 6 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik	Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
+++	starker Konsens	Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++	Konsens	Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+	mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–	kein Konsens	Zustimmung von < 51% der Teilnehmer

Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

IV  Leitlinie

1  Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTD)

Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen (GTD) umfassen eine zytogenetisch und klinisch heterogene Gruppe von Krankheitsbildern, die durch eine Fehldifferenzierung und/oder Proliferation des Trophoblastepithels gekennzeichnet sind [1], [2]. Die morphologische Einteilung erfolgt nach der World-Health-Organization-(WHO-)Klassifikation [3]. Aufgrund des Nachweises bzw. des Fehlens von Chorionzotten (lat. „villi“) können villöse und nicht villöse GTD unterschieden werden. Villöse und nicht villöse GTD umfassen sowohl benigne als auch maligne Erkrankungen sowie solche, die sich von benigne zu maligne entwickeln, wie z. B. im Falle der postmolaren Trophoblastpersistenz.

Konsensbasiertes Statement 1.S1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die morphologische Diagnostik und Klassifikation der GTD soll nach der letzten Auflage der WHO-Klassifikation erfolgen.

In den entwickelten Industriestaaten wird für die Blasenmole eine Prävalenz von 1 pro 591 Schwangerschaften angegeben [4], für GTD eine Prävalenz von 1 pro 714 Lebendgeburten [5]. In einer populationsbasierten holländischen Studie mit 6343 Fällen von GTD, die über einen Zeitraum von 20 Jahren (1994 bis 2013) gesammelt wurden, zeigte sich ein Inzidenzanstieg in den ersten 10 Jahren, gefolgt von einer Stabilisierung der Erkrankungsinzidenz. Insgesamt betrug die Inzidenz der GTD über 20 Jahre 1,67 Fälle/1000 Geburten/Jahr [6]. Eine erhöhte Inzidenz an GTD findet sich bei jungen (10 – 19 Jahre) und bei älteren (40 – 54 Jahre) Frauen und ist auch vom ethnischen Hintergrund abhängig. Schwarze US-Amerikanerinnen sind z. B. in landesweiten Registern überrepräsentiert, und Asiatinnen weisen z. B. eine doppelt so hohe Inzidenz auf wie Europäerinnen.

Konsensbasiertes Statement 1.S2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle einer operativen Therapie einer malignen GTD (z. B. Chorionkarzinom, PSTT, ETT) soll die postoperative Stadieneinteilung nach der aktuellen TNM-Klassifikation erfolgen. Die Angabe des FIGO-Stadiums ist optional.

Die Risikostratifizierung der GTD, die gleichzeitig auch die Basis für die Indikationsstellung zur Chemotherapie ist, soll nach dem jeweils aktuellen FIGO-Risiko-Score erfolgen. Für die vorliegende Leitlinie wurde der International Federation of Gynecology and Obstetrics-(FIGO-)Risiko-Score angewandt ([Tab. 7]) [7].

Tab. 7 International Federation of Gynecology and Obstetrics-(FIGO-)Risiko-Score.

Punktwert	0	1	2	4
Bewertung: 0 – 4 Punkte → niedriges Risiko (Low-Risk); 5 – 6 Punkte → intermediäres Risiko (Intermediate-Risk); ≥ 7 Punkte → hohes Risiko (High-Risk) MS = Molenschwangerschaft; TS = Terminschwangerschaft; CHXT = Chemotherapie; hCG = humanes Choriongonadotropin; GI = gastrointestinal
Alter (Jahre)	< 40	≥ 40
vorangegangene Schwangerschaft	MS	Abort	TS
Intervall zwischen letzter Schwangerschaft und Beginn der CHXT (Monate)	< 4	4 – 6	7 – 12	> 12
hCG (IU/l)	< 103	103–104	104–105	> 105
Anzahl der Metastasen	0	1 – 4	5 – 8	> 8
Lokalisation der Metastasen	Lunge	Milz/Niere	GI-Trakt	Hirn, Leber
größter Tumordurchmesser (cm)		3 – 5	> 5
vorangegangene CHXT			Monotherapie	Kombinations-CHXT

Konsensbasierte Empfehlung 1.E1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Risikostratifizierung der GTD soll nach dem aktuellen FIGO-Risiko-Score erfolgen.

2  Bestimmung von humanem Choriongonadotropin (hCG)

Die hCG-Bestimmung im Serum ist neben dem histologischen Nachweis einer Trophoblasterkrankung der wichtigste Parameter zur Festlegung der Therapie, der Therapiedauer und der Beurteilung des Therapieeffekts.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei der hCG-Bestimmung sollte ein Assay benutzt werden, der möglichst mit den folgenden 6 irregulären Formen von hCG, die spezifisch von GTD gebildet werden können, in einem hohen Maße kreuzreagiert: hyperglykosiliertes hCG, nicked hCG, hyperglykosiliertes hCG, Nicked hyperglykosiliertes hCG ohne das C-terminale Ende, freies beta hCG, Nicked freies beta-hCG und Beta-core Fragment.

Die Referenzbereichsgrenze für hCG-Messungen ist Assay-spezifisch und darf nicht mit der Nachweisgrenze des Assays (Synonym: sensitivity, lower limit of detection) verwechselt werden. Im Falle von persistierenden niedrigen hCG-Werten sollte daher vor Beginn einer Therapie geklärt werden, ob die gemessenen hCG-Werte oberhalb des Referenzbereiches des verwendeten Assays für prämenopausale nicht schwangere Frauen liegen. Außerdem ist zu beachten, dass die Referenzbereichsgrenze für postmenopausale Frauen etwas höher liegt als die für prämenopausale Frauen und daher für prämenopausale GTD-Patientinnen ungeeignet ist.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E3
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Ein Verdacht auf falsch positive hCG-Werte kann durch folgende Vorgangsweisen überprüft werden: Test auf Linearität des hCG-Wertes nach Verdünnung oder PEG-Fällung der Probe, Verwendung von Blocking-Röhrchen, hCG-Bestimmung parallel in Serum und Urin, Vergleich des Ergebnisses mit der Messung durch ein Zweitlabor, das einen anderen geeigneten Assay zur Bestimmung von hCG nutzt. Das Therapiemonitoring für hCG soll immer mit der gleichen Assaymethode durchgeführt werden.

Ein negativer hCG-Wert liegt dann vor, wenn der gemessene hCG-Wert entweder unterhalb der Nachweisgrenze des verwendeten Assays liegt oder innerhalb des Referenzbereiches (Normalwert) des verwendeten Assays für gesunde, nicht schwangere prämenopausale Frauen (im Falle einer prämenopausalen Patientin) bzw. für gesunde postmenopausale Frauen (im Falle einer postmenopausalen Patientin). In Ausnahmefällen kann ein richtig negativer Wert auch leicht über dem Referenzbereichslimit liegen.

3  Villöse GTD

Konsensbasiertes Statement 1.S3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die villösen GTD umfassen die Partialmole, die Blasenmole und die invasive Mole.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
In der morphologischen Diagnostik/Befundbericht soll der Terminus „partielle Mole“ für die Diagnose einer Partialmole nicht verwendet werden.

Konsensbasiertes Statement 1.S4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Ziel der Therapie der Partialmole/Blasenmole ist die vollständige Entleerung von Trophoblastmaterial aus dem Cavum uteri.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Zur Entleerung von Trophoblastmaterial aus dem Cavum uteri soll eine Saugkürettage unter sonografischer Kontrolle durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E6
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Rahmen der Kürettage einer Partialmole/Blasenmole soll eine zeitnahe Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten gewährleistet sein.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Aufgrund des aufgelockerten Uterus besteht eine erhöhte Perforations- und Blutungsgefahr. Im Falle stärkerer Blutungen können Uterotonika eingesetzt werden. Die Hysterektomie soll nur bei lebensbedrohlichen Blutungen erfolgen.

Konsensbasiertes Statement 1.S5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle einer Partialmole/Blasenmole ist keine Anti-D-Prophylaxe notwendig, da das Rhesus-Antigen D nicht exprimiert wird.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E8
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Diagnose einer Partialmole soll aufgrund des Risikos der Entwicklung einer persistierenden GTD (0,5 – 4%) eine sequenzielle wöchentliche hCG-Kontrolle bis zur Negativität, d. h. mindestens 2 aufeinanderfolgende negative hCG-Werte, durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E9
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Diagnose einer Blasenmole sollen aufgrund des Risikos der Entwicklung einer persistierenden GTD (16 – 23%) wöchentliche hCG-Kontrollen erfolgen. Ab dem Erreichen negativer hCG-Werte (zumindest 2 konsekutive negative hCG-Bestimmungen) sollen weitere monatliche Kontrollen für zumindest 6 Monate nach der Kürettage erfolgen. Für diesen Zeitraum soll eine hormonelle Kontrazeption erfolgen. Orale Kombinationspräparate können verwendet werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E10
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle einer Molen-Gemini-Schwangerschaft oder einem Alter > 45 Jahre oder einer Zeit bis zur hCG-Negativierung ≥ 8 Wochen sollte nach hCG-Negativierung ein weiteres 3-monatliches hCG-Monitoring für 30 Monate erfolgen.

3.1  Trophoblastpersistenz

Konsensbasierte Empfehlung 1.E11
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei persistierenden hCG-Werten nach Kürettage und Diagnose einer Partialmole/Blasenmole kann zur Vermeidung einer Chemotherapie zunächst eine Re-Kürettage unter sonografischer Kontrolle erfolgen, insbesondere bei niedrigen hCG-Werten < 1000 IU/l. Nach Re-Kürettage mit erneuter Diagnose einer Partialmole sollen neuerlich wöchentliche hCG-Kontrollen bis zur Negativität, d. h. mindestens 2 aufeinander folgende negative hCG-Werte, erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E12
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine prophylaktische Chemotherapie bei abfallenden oder negativen hCG-Werten nach Kürettage einer Blasenmole soll nicht durchgeführt werden.

Konsensbasiertes Statement 1.S6
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Für die Diagnose einer persistierenden villösen GTD (postmolare Trophoblastpersistenz) gelten folgende Kriterien: Vier oder mehr konsekutive hCG-Werte mit einer Plateaubildung (zur Definition des Begriffs „Plateau“ siehe Kapitel 2) oder Anstieg der hCG-Werte (zur Definition des Begriffs „Anstieg“ siehe Kapitel 2) bei 2 konsekutiven Messungen (Tag 0 und 7) oder persistierende hCG-Werte über 6 Monate.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E13
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Sind die Kriterien einer persistierenden villösen GTD erfüllt, sollen zum Nachweis bzw. Ausschluss von Metastasen neben einer gynäkologischen Inspektions- und Palpationsuntersuchung folgende bildgebenden Untersuchungen durchgeführt werden: CT des Thorax und des Abdomens, Transvaginalsonografie, MRT des Gehirns. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E14
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Diagnose einer persistierenden villösen GTD soll (mit Ausnahme der Möglichkeit einer Re-Kürettage) eine Chemotherapie durchgeführt werden.

3.2  Chemotherapie bei GTG mit niedrigem und intermediärem Risiko

Konsensbasierte Empfehlung 1.E15
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Mittel der Wahl für Low-Risk-Fälle (FIGO-Score < 5; siehe auch [Tab. 7]) ist Methotrexat 50 mg i. m. jeweils an den Tagen d 1, 3, 5, 7 und Folsäure 15 mg p. o. jeweils an den Tagen d 2, 4, 6, 8 (siehe auch Tab. 15 in der Langversion). Bei Entwicklung einer Methotrexat-Resistenz (Anstieg oder Plateaubildung der hCG-Werte – Definition siehe Kapitel 1.5 in der Langversion) soll eine Actinomycin-D-Therapie (1,25 mg/m2 q 2 Wochen) oder eine Polychemotherapie nach dem EMA/CO-Schema durchgeführt werden (Tab. 15 und 16 in der Langversion).

Konsensbasierte Empfehlung 1.E16
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Mittel der Wahl für Fälle mit intermediärem Risiko (FIGO-Score 5 – 6; siehe auch [Tab. 7]) ist Methotrexat 50 mg i. m. jeweils an den Tagen d 1, 3, 5, 7 q 2 Wochen und Folsäure 15 mg p. o. jeweils an den Tagen d 2, 4, 6, 8 (siehe auch Tab. 15 in der Langversion). Allerdings soll im Fall eines FIGO-Score von 5 – 6 und gleichzeitigem Vorliegen von Fernmetastasen und/oder einem hCG-Wert > 411000 IU/l und/oder der Diagnose eines Chorionkarzinoms eine Polychemotherapie nach dem EMA/CO-Schema durchgeführt werden (Tab. 15 und 16 in der Langversion).

Konsensbasierte Empfehlung 1.E17
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle einer Mono-Chemotherapie sollen bei negativem hCG (d. h. zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen) noch 3 konsolidierende Zyklen erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E18
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Chemotherapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.

3.3  Vorgehen bei Methotrexat-Resistenz

Konsensbasierte Empfehlung 1.E19
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Für die Diagnose einer Methotrexat-Resistenz sollen folgende Kriterien angewandt werden: Vier oder mehr konsekutive hCG-Werte mit einer Plateaubildung (zur Definition des Begriffes „Plateau“ siehe Kapitel 2) oder Anstieg der hCG-Werte (zur Definition des Begriffs „Anstieg“ siehe Kapitel 2)

Konsensbasierte Empfehlung 1.E20
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Auftreten einer Chemotherapie-Resistenz soll zur Metastasensuche ein Re-Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens und MRT des Schädels erfolgen. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E21
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Mittel der Wahl im Fall einer MTX-Resistenz ist eine weitere Mono-Chemotherapie mit Actinomycin D (1,25 mg/m2 q 2 Wochen). Eine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema kann auch nach Versagen einer der beiden Mono-Chemotherapie-Schemata oder im Falle eines FIGO-Scores > 7 im Re-Staging durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E22
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Versagen beider Mono-Chemotherapie-Schemata (MTX und Actinomycin D) soll eine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema eingesetzt werden (siehe Tab. 16 in der Langversion).

Konsensbasierte Empfehlung 1.E23
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Versagen einer EMA-CO-Therapie sollen platinhaltige Schemata (BEP/Carboplatin-Paclitaxel/TP-TE/EMA-EP) eingesetzt werden (siehe Tab. 16 in der Langversion).

3.4  Chemotherapie bei GTG mit hohem Risiko

Konsensbasierte Empfehlung 1.E24
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥ 7; [Tab. 7]) soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema erfolgen (Tab. 16 in der Langversion).

Konsensbasiertes Statement 1.S7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Induktionschemotherapie mit 1 bis 3 Zyklen Etoposid 100 mg/m2 d 1, 2 und Cisplatin 20 mg/m2 d 1, 2 q7 kann bei Hochrisiko-Patientinnen mit FIGO-Score > 12 frühe (< 4 Wochen nach Therapiebeginn) hämorrhagiebedingte Todesfälle reduzieren.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E25
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Während einer Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema soll vor jedem Zyklus eine hCG-Kontrolle durchgeführt werden. Bei Plateau oder Anstieg soll eine Umstellung auf eine Chemotherapie nach dem EMA-EP oder BEP-Schema erfolgen (Tab. 16 in der Langversion). Alternativ kommen das TP-TE-Schema und das Carboplatin-Paclitaxel-Schema in Betracht.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E26
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Die Chemotherapie soll bis zum Erreichen negativer hCG-Werte (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen) fortgeführt werden. Eine inkomplette Chemotherapie erhöht das Risiko einer Therapieresistenz. Nach Erreichen negativer hCG-Werte sollten bis zu 3 zusätzliche EMA-CO Chemotherapiezyklen zur Konsolidierung durchgeführt werden. Im Falle einer BEP-Chemotherapie werden Konsolidierungszyklen nicht empfohlen.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E27
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Auftreten einer Chemotherapie-Resistenz soll zur Metastasensuche ein Re-Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens, MRI des Gehirns erfolgen. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung sollte eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E28
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Therapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen. Für diesen Zeitraum soll eine orale hormonelle Kontrazeption erfolgen. Orale Kombinationspräparate oder Gestagen-Präparate können verwendet werden.

3.5  Vorgehen bei invasiver Mole

Konsensbasierte Empfehlung 1.E29
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Ein Staging soll mittels CT-Thorax, CT-Abdomen, Schädel-MRT, Transvaginalsonografie, und gynäkologischer Inspektions- und Palpationsuntersuchung erfolgen. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E30
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Im Falle einer invasiven Mole soll eine Chemotherapie durchgeführt werden. Mittel der Wahl für Low-Risk-Fälle (FIGO-Score < 7; [Tab. 7]) ist Methotrexat 50 mg i. m. d 1, 3, 5, 7 und Folsäure 15 mg p. o. d 2, 4, 6 (siehe Tab. 15 in der Langversion). Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥ 7; [Tab. 7]) soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema erfolgen (siehe Tab. 16 in der Langversion). Bei Z. n. Hysterektomie und Low-Risk-Situation kann auf eine Chemotherapie verzichtet werden.

Konsensbasiertes Statement 1.S8
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die hCG-Kontrollen während und nach der Therapie erfolgen entsprechend dem Vorgehen bei Blasenmole (siehe 1.6.2 in der Langversion).

4  Nicht villöse GTD

4.1  Plazentabettknoten (Placental Site Nodule; PSN)

Konsensbasiertes Statement 1.S9
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Therapie der Wahl ist die Abrasio, bei der in der Regel die Läsion vollständig entfernt wird.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E31
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
PSN ist eine benigne Erkrankung. Eine Nachkontrolle mittels hCG-Bestimmung soll nicht durchgeführt werden.

4.2  Hyperplastische Implantationsstelle (Exaggerated Placental Site; EPS)

Konsensbasierte Empfehlung 1.E32
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Chemotherapie soll bei isolierter EPS ohne Blasenmole nicht erfolgen. Postoperative hCG-Kontrollen sollen nur bei hinweisender Klinik wie z. B. persistierenden vaginalen Blutungen durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E33
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Wird eine EPS in Kombination mit einer Partialmole oder Blasenmole diagnostiziert, soll die Nachsorge wie bei der Partialmole bzw. Blasenmole erfolgen.

4.3  Plazentabetttumor (Placental Site Trophoblastic Tumor; PSTT)

Konsensbasierte Empfehlung 1.E34
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Diagnosestellung im Abradat soll eine einfache Hysterektomie durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E35
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Zum Nachweis bzw. Ausschluss von Metastasen sollen neben einer gynäkologischen Inspektions- und Palpationsuntersuchung folgende bildgebenden Untersuchungen durchgeführt werden: CT des Thorax und des Abdomens, Transvaginalsonografie, MRT des Gehirns. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E36
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Vorliegen eines FIGO-Stadiums II bis IV soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema (Tab. 16 in der Langversion) oder dem EP/EMA-Schema (Tab. 16 in der Langversion) durchgeführt werden. Das BEP-Schema kann bei Versagen von EMA-CO und EP/EMA angewandt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E37
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Zur Differenzialdiagnose gegenüber EPS sollte bei prämenopausalen Patientinnen mit Kinderwunsch vor der Entscheidung zur Hysterektomie eine pathologische Zweitmeinung eingeholt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E38
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Chemotherapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.

4.4  Epitheloider Trophoblasttumor (ETT)

Konsensbasiertes Statement 1.S10
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Therapie der Wahl des ETT ist die Hysterektomie, bei Diagnose von Metastasen eine Polychemotherapie in Analogie zum PSTT.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E39
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bleiben die hCG-Werte nach Abschluss der Chemotherapie negativ (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen), sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.

4.5  Chorionkarzinom (CCA)

Konsensbasierte Empfehlung 1.E40
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Verdacht auf Chorionkarzinom soll in Analogie zum Vorgehen bei Blasenmole eine Saugkürettage unter sonografischer Kontrolle durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E41
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im Falle der Kürettage soll eine zeitnahe Bereitstellung von Erythrozytenkonzentraten gewährleistet sein.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E42
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei histologischem Nachweis eines Chorionkarzinoms soll ein Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens und MRT des Gehirns erfolgen. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung kann eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E43
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei histologischem Nachweis eines Chorionkarzinoms soll eine Chemotherapie erfolgen. Mittel der Wahl für Low-Risk-Fälle mit einem FIGO-Score < 5 (siehe auch [Tab. 7]) ist Methotrexat 50 mg i. m. d 1, 3, 5, 7 und Folsäure 15 mg p. o. d 2, 4, 6 (siehe auch Tab. 15 in der Langversion). Bei Entwicklung einer Methotrexat-Resistenz (Anstieg oder Plateaubildung der hCG-Werte siehe Kapitel 2) sollte eine Actinomycin-D-Therapie oder eine Polychemotherapie erfolgen (Tab. 15 und 16 in der Langversion).

Konsensbasierte Empfehlung 1.E44
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei histologischem Nachweis eines Chorionkarzinoms soll eine Chemotherapie erfolgen. Mittel der Wahl für Intermediate-Risk-Fälle (FIGO-Score 5 oder 6; siehe auch [Tab. 7]) ist eine Polychemotherapie nach dem EMA-CO-Schema (Tab. 16 in der Langversion).

Konsensbasierte Empfehlung 1.E45
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei High-Risk-Fällen (FIGO-Score ≥ 7; [Tab. 7]) soll eine Chemotherapie nach dem EMA-CO-Schema erfolgen (Tab. 16 in der Langversion).

Konsensbasiertes Statement 1.S11
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Induktionschemotherapie mit 1 bis 3 Zyklen Etoposid 100 mg/m2 d 1, 2, q7, und Cisplatin 20 mg/m2 d 1, 2, q7, kann bei Hochrisiko-Patientinnen mit WHO-Score > 12 ([Tab. 7]) frühe (< 4 Wochen nach Therapiebeginn) hämorrhagiebedingte Todesfälle reduzieren.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E46
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Auftreten einer Chemotherapie-Resistenz soll zur Metastasensuche ein Re-Staging mittels gynäkologischer Inspektions- und Tastuntersuchung, Transvaginalsonografie, CT des Thorax und des Abdomens und MRT des Schädels erfolgen. Bei Verdacht auf Metastasen in der o. g. Bildgebung sollte eine FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E47
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Chemotherapie soll bis zum Erreichen negativer hCG-Werte (zumindest 3 konsekutive wöchentliche negative hCG-Bestimmungen) fortgeführt werden. Eine inkomplette Chemotherapie erhöht das Risiko einer Therapieresistenz. Nach Erreichen negativer hCG-Werte sollten bis zu 3 zusätzliche EMA-CO-Chemotherapie-Zyklen zur Konsolidierung durchgeführt werden. Im Falle einer EMA-EP- oder BEP-Chemotherapie werden Konsolidierungszyklen nicht empfohlen.

Konsensbasierte Empfehlung 1.E48
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Nach Abschluss der Therapie sollen weitere monatliche hCG-Kontrollen für 1 Jahr erfolgen.

4.6  Mehrlingsschwangerschaften mit GTD

Mehrlingsschwangerschaften mit GTD und einem gesunden Zwilling wurden in der Literatur beschrieben. In einer Serie von 77 Fällen mit Blasenmole und einem gesunden Zwilling wurde in 24 Fällen die Schwangerschaft abgebrochen [8]. Von den 53 Frauen, die die Schwangerschaft weiterführten, hatten 23 einen Spontanabort und 2 entwickelten eine schwere Präeklampsie mit nachfolgender Schwangerschaftsbeendigung. Eine Lebendgeburt erfolgte bei 24 der übrigen 28 Frauen. Unabhängig vom Schwangerschaftsausgang erhielten 15/77 Frauen eine Chemotherapie wegen Trophoblastpersistenz. Lin et al. berichten über 72 Fälle von kompletten Molen mit einem gesunden Co-Zwilling [9]. Zehn Schwangerschaften wurden abgebrochen, in 35/62 Fällen kam es zu einer Lebendgeburt. Die Rate an postoperativen bzw. postpartalen GTN lag bei 46%. In einer Literaturübersicht identifizierten Suksai et al. insgesamt 204 in der Literatur publizierte Fälle von kompletten Molen mit einem zweiten Fetus. Die Lebendgeburtenrate betrug 78/204 (38%). Ein niedriger hCG-Wert war ein Prädiktor für eine Lebendgeburt [10].

Auch Zilberman et al. (14 Studien; n = 244; komplette Blasenmole + normaler Fetus) errechneten eine maternale Komplikationsrate von 80%, eine Lebendgeburtenrate von 50% und eine Rate an nachfolgenden GTN von 34% [11].

5  Immuntherapie

GTD zeigen eine hohe Expression des Transmembranproteins Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1), das an den T-Zell Inhibitory Receptor Programmed Death Protein 1 (PD-1) bindet. Die Anwendung einer Therapie mit Pembrolizumab, einem monoklonalem Antikörper, der als Immun-Checkpoint-Inhibitor an den PD-1-Rezeptor bindet, wurde bei Patientinnen mit chemotherapieresistenter GTD untersucht [12]. Insgesamt 4 Patientinnen mit Resistenz nach mehreren Linien Kombinationschemotherapie wurden mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. Nach Erreichen einer Remission erhielten die Patientinnen weitere 5 Konsolidierungszyklen. Die Therapie wurde gut toleriert. Bei 3 von 4 Patientinnen zeigte sich nach Abschluss der Therapie eine Komplettremission, die zwischen 5 und 24 Monate nach Therapieende anhielt. In einem aktuellen Review mit 7 Fällen von Patientinnen mit vortherapierten, chemotherapieresistenten GTD sprachen 6/7 Patientinnen auf die Immuntherapie mit Pembrolizumab an. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 5 Patientinnen beobachtet [13]. Weitere Fallberichte beschreiben ähnlich erfolgreiche Ergebnisse bei teils stark vorbehandelten Patientinnen. Eine einarmige, prospektive Studie untersuchte die Anwendung des PD-L1-Antikörpers Avelumab bei Patientinnen mit Low-risk GTN nach vorangegangener Mono-Chemotherapie mit MTX. Die Patientinnen erhielten Avelumab 10 mg/kg alle 2 Wochen bis zur hCG-Normalisierung und anschließend 3 Konsolidierungszyklen. Es zeigte sich bei 8/15 Patientinnen ein komplettes Ansprechen auf die Therapie [14].

6  Schwangerschaft nach GTD

Schwangerschaften nach GTD sind möglich und nicht mit einer ungünstigen mütterlichen, fetalen oder neonatalen Prognose assoziiert. Zu beachten ist jedoch das Wiederholungsrisiko der GTD. Konkret beziffern Gadducci et al. das Wiederholungsrisiko einer GTD mit 0,7 – 2,6% nach einer vorangegangenen GTD bzw. etwa 10% nach 2 GTDs [15]. Die Lebendgeburtenrate von Frauen mit GTD in der Anamnese beträgt 75%, die Rate an kongenitalen Fehlbildungen ist nicht erhöht (1,8%), eventuell besteht jedoch ein geringgradig erhöhtes Risiko für intrauterinen Fruchttod [16]. In einer systematischen Übersichtsarbeit von 18 Studien zur Fertilität nach GTD berichten Garcia et al., dass es keinen Hinweis auf eine reduzierte Fertilität nach GTD gab, jedoch ein erhöhtes Abortrisiko im Falle einer Schwangerschaft < 6 Monate nach Abschluss der GTD-Therapie und ein erhöhtes Risiko für intrauterinen Fruchttod [17].

Nach Chemotherapie aufgrund einer GTD ist die Frage der Langzeitnebenwirkungen auf die Fertilität zu beachten. Zusätzlich ist die Frage nach durch die Therapie hervorgerufenen Zweitmalignomen zu beantworten. In der Übersichtsarbeit von Gaducci et al. wird auf ein erhöhtes Risiko für eine myeloische Leukämie verwiesen, welches in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis an Etoposid anstieg [18]. Die Gonotoxizität von MTX und EMA-CO ist gering. In einer Analyse von 12 Frauen, die mit MTX behandelt wurden, und von 34 Frauen, die mit EMA-CO behandelt wurden, hatten 12/12 (100%), bzw. 32/34 (97%) Frauen nach Abschluss der Chemotherapie regelmäßige Menstruationszyklen [19].

7  Aufarbeitung des Gewebes

Konsensbasierte Empfehlung 4.E49
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Der Befundbericht soll zur Art der GTD Stellung nehmen.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E50
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle therapeutisch und prognostisch relevanten Parameter erhoben werden können. Der Befunderstellung soll die jeweils gültige WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die aktuelle TNM-Klassifikation zur Stadieneinteilung sowie die R-Klassifikation (UICC) zugrunde gelegt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 4.E51
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Der Befundbericht einer Hysterektomie bei GTD soll folgende Angaben beinhalten: Art der GTD nach WHO Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V-Status) Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status) Staging (pTNM und FIGO) Dreidimensionale Tumorgröße in cm3 Minimaler Abstand zum vaginalen Rand in cm, wenn relevant R-Klassifikation (UICC)

8  Patientinnenaufklärung

Konsensbasierte Empfehlung 5.E52
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Wenn qualifizierte und sachdienliche Informationsquellen (Print- oder Internetmedien) zum Einsatz kommen, sollten diese nach definierten Qualitätskriterien für Gesundheitsinformationen erstellt und Patientinnen zur Verfügung gestellt werden, um sie durch eine allgemeinverständliche Risikokommunikation (z. B. Angabe von absoluten Risikoreduktionen) in ihrer selbstbestimmten Entscheidung für oder gegen medizinische Maßnahmen zu unterstützen.

Konsensbasierte Empfehlung 5.E53
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Der Patientin soll angeboten werden, den Partner/die Partnerin oder Angehörige in das Gespräch bzw. die Gespräche einzubeziehen.

Konsensbasierte Empfehlung 5.E54
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Im ärztlichen Gespräch sollen die individuellen Präferenzen, Bedürfnisse, Sorgen und Ängste der Patientin eruiert und berücksichtigt werden. Wenn eine Patientin dafür mehrere Gespräche benötigt, soll das Angebot zu weiteren Gesprächen bestehen.

Konsensbasierte Empfehlung 5.E55
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Der Patientin sollte eine psychosoziale und psychoonkologische Unterstützung bei psychischen, sexuellen oder partnerschaftlichen Problemen angeboten werden.

Konsensbasierte Empfehlung 5.E56
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die medizinisch-onkologische Rehabilitation dient der spezifischen Behandlung von Krankheits- und Therapiefolgestörungen. Alle Patientinnen sollen über die gesetzlichen Möglichkeiten zu Beantragung und Inanspruchnahme von Rehabilitationsmaßnahmen informiert und beraten werden.

• References/Literatur

• 1 Ngan S, Seckl MJ. Gestational trophoblastic neoplasia management: an update. Curr Opin Oncol 2007; 19: 486-491
• 2 Garner EI, Goldstein DP, Feltmate CM. et al. Gestational trophoblastic disease. Clin Obstet Gynecol 2007; 50: 112-122
• 3 Hui P, Baergen R, Cheung A, Fukunaga M, Gersell D, Lage J, Ronnett B, Sebire N, Wells M. Gestational trophoblastic Disease. In: Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH. eds. WHO Classification of Tumours of female reproductive Organs. Lyon: IARC; 2014: 158-167
• 4 Savage P, Williams J, Wong SL. et al. The demographics of molar pregnancies in England and Wales from 2000–2009. J Reprod Med 2010; 55: 341-345
• 5 Tham BW, Everard JE, Tidy JA. et al. Gestational trophoblastic disease in the Asian population of Northern England and North Wales. BJOG 2003; 110: 555-559
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• 7 Ngan HY, Bender H, Benedet JL. et al. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Gestational trophoblastic neoplasia, FIGO 2000 staging and classification. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83 (Suppl. 01) 175-177
• 8 Sebire NJ, Foskett M, Paradinas FJ. et al. Outcome of twin pregnancies with complete hydatidiform mole and healthy co-twin. Lancet 2002; 359: 2165-2166
• 9 Lin LH, Maesta I, Braga A. et al. Multiple pregnancies with complete mole and coexisting normal fetus in North and South America: A retrospective multicenter cohort and literature review. Gynecol Oncol 2017; 145: 88-95
• 10 Suksai M, Suwanrath C, Kor-Anantakul O. et al. Complete hydatidiform mole with co-existing fetus: Predictors of live birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 212: 1-8
• 11 Zilberman Sharon N, Melcer Y, Maymon R. Is a Complete Hydatidiform Mole and a Co-existing Normal Fetus an Iatrogenic Effect?. Isr Med Assoc J 2019; 21: 653-657
• 12 Ghorani E, Kaur B, Fisher RA. et al. Pembrolizumab is effective for drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia. Lancet 2017; 390: 2343-2345
• 13 Choi MC, Oh J, Lee C. Effective anti-programmed cell death 1 treatment for chemoresistant gestational trophoblastic neoplasia. Eur J Cancer 2019; 121: 94-97
• 14 You B, Bolze PA, Lotz JP. et al. Avelumab in Patients With Gestational Trophoblastic Tumors With Resistance to Single-Agent Chemotherapy: Cohort A of the TROPHIMMUN Phase II Trial. J Clin Oncol 2020; 38: 3129-3137
• 15 Gadducci A, Lanfredini N, Cosio S. Reproductive outcomes after hydatiform mole and gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Endocrinol 2015; 31: 673-678
• 16 Tranoulis A, Georgiou D, Sayasneh A. et al. Gestational trophoblastic neoplasia: a meta-analysis evaluating reproductive and obstetrical outcomes after administration of chemotherapy. Int J Gynecol Cancer 2019; 29: 1021-1031
• 17 Garcia MT, Lin LH, Fushida K. et al. Pregnancy outcomes after chemotherapy for trophoblastic neoplasia. Rev Assoc Med Bras (1992) 2016; 62: 837-842
• 18 Gadducci A, Cosio S, Fanucchi A. et al. Prognosis of Patients with Gestational Trophoblastic Neoplasia and Obstetric Outcomes of Those Conceiving After Chemotherapy. Anticancer Res 2016; 36: 3477-3482
• 19 Wong JM, Liu D, Lurain JR. Reproductive outcomes after multiagent chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 2014; 59: 204-208