Einleitung
Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
Die CRSwNP ist gekennzeichnet u. a. durch nasale Obstruktion, ein Druckgefühl im Bereich der Nasennebenhöhlen (NNH), Riechverlust sowie eine anteriore und/oder posteriore Rhinorrhoe.
Alle bisher verfügbaren medikamentösen und chirurgischen Behandlungen ermöglichen in einigen Fällen keine ausreichende Krankheitskontrolle und Rezidivvermeidung [1 ]. Eine orale Glukokortikosteroid (GKS)-Therapie wird häufig zur Kontrolle von Exazerbationen eingesetzt, wobei in der Vergangenheit steroidbedingte Nebenwirkungen in Kauf genommen werden mussten. Es besteht somit ein unerfüllter Bedarf an neuen Behandlungen, um die Krankheit besser kontrollieren zu können. Fortschritte im Verständnis der immunologischen Abläufe bei der Typ-2-Inflammation, die in etwa 80 % der Fälle einer CRSwNP in Europa und den USA zugrunde liegt [2 ], haben zu neuen Möglichkeiten der Krankheitskontrolle geführt. Monoklonale Antikörper, die auf die Typ-2-Entzündung abzielen, sind in Europa seit Oktober 2019 mit der Zulassung von Dupilumab auch für die Behandlung der CRSwNP verfügbar.
Für die Indikationsstellung und In-Label-Therapie der CRSwNP mit Biologika existieren internationale Empfehlungen [1 ]
[3 ]
[4 ]
[5 ] und auch speziell auf das deutsche Gesundheitssystem abgestimmte Konsensusempfehlungen und Leitlinien [6 ] für die Anwendung von Dupilumab [7 ]
[8 ], Omalizumab [9 ]
[10 ] und Mepolizumab [11 ] – auch während der COVID-19-Pandemie [12 ].
In diesem Positionspapier geben wir vergleichbare Empfehlungen nun auch für die Verlaufskontrolle und fortlaufende Überprüfung der Wirksamkeit der Therapie sowie für die Therapiedauer und eine eventuelle Beendigung der Therapie. Grundlage sind auch hierfür die Phase-III-Studien, die zur Zulassung von Dupilumab führten, aber auch das fortschreitende Wissen über die Anwendung von Dupilumab in der Routineanwendung als eine inzwischen bewährte Behandlungsoption. Hierbei werden auch das Sicherheitsprofil, die Abwägung zur Therapieentscheidung im Rahmen der unterschiedlichen Behandlungsparadigmen und pharmakoökonomische Aspekte unter Beachtung der hohen Kosten von Biologika als Kosten-Wirksamkeits-Analyse betrachtet. Die Empfehlungen werden zunächst für Dupilumab gegeben, da hier die umfangreichsten Erfahrungen in dieser Indikation vorliegen.
Prävalenz von Nasenpolypen, Pathophysiologie, aktuelle Behandlung
Die chronische Rhinosinusitis (CRS) ist die zweithäufigste chronische Erkrankung in Europa und den USA [13 ]. Die CRSwNP als schwerste Unterform der CRS verursacht mit einer Prävalenz von ca. 4 % den Großteil der Gesundheitskosten der CRS [13 ]. Bei der CRSwNP kommt es nach medikamentöser und chirurgischer Behandlung häufig zu Rezidiven [14 ]. Die medikamentöse Behandlung der CRSwNP zielt auf die zugrunde liegende Entzündung mit nachfolgender Symptomatik, wie z. B. Schleimproduktion, Obstruktion und vermindertes Riechvermögen, ab. Die Behandlung umfasst u. a. intranasale GKS, Nasenspülungen mit Solelösungen, Antibiotika zur Behandlung akuter bakterieller Exazerbationen und/oder kurzzeitige orale GKS. Eine Operation der Nasennebenhöhlen ist eine Option für Patienten, deren Symptome trotz angemessener medikamentöser Behandlung fortbestehen [4 ]. In Ergänzung zur Operation der Nasennebenhöhlen erfolgt jedoch immer auch eine medikamentöse Behandlung, die in erster Linie in Form von intranasalen GKS erfolgt. Die Rezidivhäufigkeit während eines Nachbeobachtungszeitraums von 3 Jahren nach einer Operation kann bei CRSwNP-Patienten bis zu 50 % betragen, selbst wenn multimodale Behandlungsmethoden angewendet werden [15 ].
Wirkmechanismus von Dupilumab
Fortschritte im Verständnis der Pathogenese und den immunologischen Grundlagen der CRSwNP ermöglichten die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern als Medikamente (Biologika) für diese Erkrankung. Die CRSwNP ist durch eine gestörte Barrierefunktion des Epithels und häufig durch ein Typ-2-Entzündungsmuster gekennzeichnet, das in ähnlicher Form auch beim Asthma bronchiale zu beobachten ist [16 ]. Die Aktivierung von T-Lymphozyten und Epithelzellen führt zur Ausschüttung von epithelialen Zytokinen wie Interleukin (IL)-25, IL-33 und thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP) [17 ]. Diese Zytokine aktivieren im Gewebe innate lymphoid cells (ILCs) des Typs 2 (ILC2), adaptive T-Helferzellen, dendritische Zellen und Mastzellen und fördern eine Entzündung des Typs 2. Die anschließenden Typ-2-Immunreaktionen sind gekennzeichnet durch die Produktion von IL-4, IL-5, IL-13 durch ILC2, Tc2 (CD8 +-T-Zellen, die den Prostaglandin-DP2-Rezeptor CRTH2 exprimieren) und Th2-Zellen. IL-13 trägt maßgeblich und direkt zur Hyperplasie von Becherzellen im respiratorischen Epithel und klinisch häufig zu Dyskrinie und Hypersekretion bei. IL-4 und IL-13 mediieren einen Class-Switch zur IgE-Produktion von B-Zellen, sodass bei gesteigerter Aktivität dieser Zytokine im erkrankten Gewebe bei Asthma und CRSwNP IgE-Antikörper nicht Ausdruck einer Allergie, sondern auch einer generischen Typ-2-Aktivierung sind. IL-5 rekrutiert Eosinophile ins Gewebe. Der Anstieg der T-Zellen, B-Zellen und Plasmazellen im Gewebe mit hohen IgE-Konzentrationen in der Schleimhaut kennzeichnet diese Entzündungsreaktion, die durch die Aktivierung von Mastzellen und Eosinophilen noch verstärkt wird. Erhöhte Werte von IL-4 und IL-13, die proximal in der Entzündungskaskade beobachtet werden, sowie IL-5 und Eosinophile, die distal beobachtet werden, werden als Kennzeichen der inflammatorischen Reaktion des Typs 2 im Polypengewebe angesehen [18 ]
[19 ]
[20 ]
[21 ]. Daher sind diese Schlüsselzytokine zu Angriffspunkten für verschiedene monoklonale Antikörper als Therapeutika (Biologika) geworden.
Die Wirksamkeit von Dupilumab bei Typ-2-Erkrankungen wurde zunächst bei mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis und später bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma nachgewiesen [18 ]
[19 ]
[20 ]
[21 ]. Die Zulassungsstudien für diese beiden Indikationen lieferten vielfältige Sicherheitsdaten für Dupilumab mit äußerst geringen unerwünschten Arzneimittelwirkungen.
Dupilumab ist ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Interleukin-4 (IL-4)- und Interleukin-13 (IL-13)-Signalübertragung hemmt, indem er spezifisch an die IL-4Rα-Untereinheit bindet, die von den IL-4- und IL-13-Rezeptorkomplexen gemeinsam genutzt wird – den Typ-1-Rezeptorkomplex für IL-4 und Typ-II-Rezeptorkomplex für IL-13 und IL-4 [22 ]. Die Blockade des Rezeptorkomplexes führt zu einer Hemmung der nachgeschalteten STAT6-Signalkette. Dies wiederum führt zu einer Hemmung von Zytokin-induzierten Reaktionen, Chemokinen und der IgE-Produktion. Die maximale Serumkonzentration von Dupilumab wird 1 Woche nach Beginn der subkutanen Applikation erreicht. Die mittlere Zeitspanne bis zu einem nicht mehr nachweisbaren Serumspiegel von Dupilumab nach Ende der Therapie liegt bei 10–13 Wochen [22 ].
Nach der ersten Verabreichung von Dupilumab wird oftmals ein paradoxer vorübergehender Anstieg der Serumzytokine IL-4 und IL-13 beobachtet, dessen Mechanismus unklar ist. Darüber hinaus wird in allen klinischen Studien durchgängig ein paralleler, vorübergehender Anstieg der Eosinophilen im Serum beobachtet [23 ], für den ursächlich eine Hemmung von Eotaxin-3 durch Dupilumab ins Spiel gebracht wurde, was zu einer fehlenden Rekrutierung von Eosinophilen aus dem peripheren Blut in das Polypengewebe führen könnte [21 ]. Aufgrund möglicher Komplikationen einer Hypereosinophilie wird die Bestimmung eines Differenzialblutbildes in den ersten 4–6 Wochen empfohlen [24 ]
[25 ].
Dupilumab bei chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)
Die Wirksamkeit von Dupilumab als Zusatztherapie zu intranasalen GKS bei erwachsenen Patienten mit CRSwNP wurde erstmals in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-II-Studie von Bachert et al. untersucht [26 ]. Nach einer 16-wöchigen Behandlung mit Mometason-Nasenspray und einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 300 mg (mit einer 600mg-Startdosis) führte die zusätzliche Gabe von Dupilumab im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Mometason zu einer signifikanten Verringerung der endoskopisch ermittelten Scores für Nasenpolypen und für die nasale Obstruktion. Sekundäre Endpunkte wie der Lund-Mackay-Score, die Bewertung der Lebensqualität (im SNOT-22-Fragebogen, der nun auch in validierter Form in deutscher Sprache vorliegt [27 ]) und die Riechfunktion (bewertet durch den UPSIT-Score) verbesserten sich signifikant. Bei der Untergruppe der CRSwNP-Patienten mit Asthma (57 %) verbesserte Dupilumab plus Mometasonfuroat-Nasenspray die Asthmakontrolle und die Lungenfunktion, die anhand der FEV1 bewertet wurde [26 ].
Die Entzündungsreaktion wurde anhand der Typ-2-Biomarker Gesamt-Serum-IgE, Serum-TARC (Thymus- und Serum-aktivierte Zytokine) und Plasma-Eotaxin-3 untersucht [26 ]. Das Serum-IgE nahm während des 16-wöchigen Behandlungszeitraums fortlaufend ab. Sowohl Eotaxin-3 als auch TARC fielen 2 Wochen nach Beginn der Dupilumab-Behandlung sprunghaft ab und blieben während des gesamten 16-wöchigen Behandlungszeitraums niedrig. Die Eosinophilenspiegel stiegen nach 4 Wochen vorübergehend an, erholten sich jedoch bald wieder auf die Werte vor der Behandlung, ohne dass ein Zusammenhang mit dem Ausmaß der Eosinophilie im Ausgangszustand bestand. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die vorübergehende Eosinophilie auf eine Verringerung von Eotaxin-3 zurückzuführen ist, was dazu führt, dass die Eosinophilen nicht mehr aus dem Serum in das Gewebe wandern können.
In einer Follow-up-Analyse derselben Studienkohorte wurden die Auswirkungen der zusätzlichen Dupilumab-Behandlung auf die klinischen Ergebnisse analysiert [28 ]. Die Autoren berichteten über eine verbesserte Lebensqualität im SNOT-22 und in anderen Fragebogen wie dem 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) und dem 5-dimensionalen EuroQoL (ED-5 D) und auch in der visuellen Analogskala (VAS) zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Zudem wurden weniger Fehltage bei der Arbeit und eine Verbesserung des Riech- und Schmeckvermögens beschrieben [28 ].
Phase-III-Studien mit Dupilumab als Zusatztherapie bei CRSwNP
Auf die positiven Ergebnisse der Phase II folgten klinische Studien der Phase III mit 2 multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelt verblindeten und Placebo-kontrollierten Studien mit Dupilumab als Zusatztherapie zu intranasalen GKS für CRSwNP (Sinus 24 und Sinus 52) [29 ]
[30 ]. Beide Studien hatten eine 4-wöchige Vorlaufzeit mit alleiniger intranasaler Mometason-Therapie. Bei der Sinus-24-Studie handelte es sich um eine 2-armige Studie (1:1, n = 133:143), in der die Dupilumab- mit der Placebo-Gruppe verglichen wurde, die 24 Wochen lang neben der Basistherapie mit Mometason-Nasenspray mit Dupilumab bzw. Placebo behandelt wurden. Daran schlossen sich 28 weitere Wochen nur mit Mometason-Nasenspray an. Die Ergebnisse wurden in Woche 24 während der Behandlung mit Dupilumab und nach 52 Wochen nach Absetzen von Dupilumab von Woche 25–52 bewertet. Bei der Sinus-52-Studie handelte es sich um eine 3-armige Studie (1:1:1, n = 153:145:150), die mit einer Mometason-Basistherapie durchgeführt wurde und in der ein Placebo mit Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen über 52 Wochen und Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen über 24 Wochen verglichen wurde, bevor im dritten Studienarm die Dosis von Woche 25–52 auf 300 mg alle 4 Wochen reduziert wurde. Koprimäre Endpunkte waren jeweils der endoskopische Nasenpolypen-Score und der Nasenobstruktions-Score. Die Ergebnisse zeigen, dass eine zusätzliche Dupilumab-Behandlung sowohl in der Sinus-24- als auch in der Sinus-52-Studie beide koprimären Endpunkte signifikant reduzierte [29 ]. In der Sinus-52-Studie zeigten beide Behandlungsarme von Dupilumab (300 mg/2 Wochen über 52 Wochen und 300 mg/2 Wochen über 24 Wochen, gefolgt von 300 mg/4 Wochen über 28 Wochen) ähnliche Ergebnisse.
Wenn Dupilumab in der Sinus-24-Studie nach 24 Wochen abgesetzt wurde, verschlechterten sich bis Woche 52 sowohl die Werte für Nasenpolypen als auch die Symptome der nasalen Obstruktion [29 ].
Sowohl in der Sinus-24- als auch in der Sinus-52-Studie verbesserten sich die sekundären Endpunkte nach der Behandlung mit Dupilumab nach 24 Wochen: Sinus-CT-Scores, SNOT-22-Scores, UPSIT, Schweregrad der Rhinosinusitis bewertet anhand einer visuellen Analogskala, nasaler inspiratorischer Peak-Flow und täglicher Symptom-Score für Rhinorrhoe. Bei Patienten mit komorbidem Asthma, einem N-ERD-Syndrom oder einer vorausgegangenen Operation wurden ähnliche Verbesserungen festgestellt. Bei der Analyse von CRSwNP-Patienten mit komorbidem Asthma in Woche 24 verbesserte Dupilumab im Vergleich zu Placebo die Lungenfunktion (bewertet mit FEV1 ) und die Asthmakontrolle (bewertet mit ACQ-6) signifikant. Die Verbesserung dieser Ergebnisse trat unabhängig von der Stratifizierung der Patienten anhand der Eosinophilenzahl im Serum auf.
Die Analyse von Biomarkern des Typs 2 wurde nur in der SINUS-52-Studie durchgeführt. Die Behandlung mit Dupilumab führte hier zu einem Rückgang der Konzentrationen von Gesamt-Serum-IgE, Periostin, TARC und Plasma-Eotaxin-3 in den Wochen 24 und 52 sowie in den Konzentrationen von ECP, Gesamt-IgE, Eotaxin-3 und IL-5 im Nasensekret in Woche 24 [29 ].
In beiden Studien und in Übereinstimmung mit früheren Dupilumab-Studien wurde ein vorübergehender Anstieg der Eosinophilenzahl im Blut der mit Dupilumab behandelten Patienten berichtet, der sich bis zum Ende des 52-wöchigen Behandlungszeitraums auf die Ausgangswerte zurückbildete. Darüber hinaus war in der Placebo-Gruppe während der gesamten Studiendauer häufiger eine Behandlung mit systemischen GKS und eine Nasennebenhöhlenoperation erforderlich [29 ].
Unerwünschte Wirkungen und Sicherheit von Dupilumab
Die Sicherheit von Dupilumab ist aufgrund der kollektiven Erfassung von Sicherheitsdaten in mehreren klinischen Phase-III-Studien nicht nur für CRSwNP, sondern auch für Asthma und atopische Dermatitis sowie in der Überwachung nach der Markteinführung gut belegt [30 ].
Im Allgemeinen wurde Dupilumab in den dargestellten Studien gut vertragen, und es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf [22 ]. Vitalparameter, körperliche Untersuchungen, Labortests und Elektrokardiogramme wurden in allen Studien ohne Hinweise auf unerwünschte Wirkungen von Dupilumab und Placebo überwacht. In den CRSwNP-Studien waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse Nasopharyngitis, Erythem an der Injektionsstelle, Konjunktivitis und Keratitis, Husten, Bronchitis und Arthralgie [29 ]. Nach Markteinführung von Dupilumab wurden Arthralgien in die Liste der Nebenwirkungen aufgenommen, deren Häufigkeit noch nicht bekannt ist. Die Zunahme an Nasenpolypen, Kopfschmerzen oder asthmatischen Beschwerden sowie die Notwendigkeit einer Nasennebenhöhlenoperation und/oder systemischer GKS traten unter Placebo häufiger auf als unter Dupilumab [29 ].
Überempfindlichkeitsreaktionen, generalisierte Urtikaria, Serumkrankheit und serumkrankheitsähnliche Reaktionen wurden bei weniger als 1 % der Probanden berichtet, die Dupilumab in klinischen Studien zur atopischen Dermatitis erhielten [22 ]. Bei 2 Probanden traten Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen auf, die mit hohen Titern von Autoantikörpern gegen Dupilumab assoziiert waren. Von den Probanden, die in den klinischen Studien Antikörper gegen Dupilumab entwickelten (7 %), entwickelten etwa 30 % (2 % aller Probanden, die Dupilumab erhielten) neutralisierende Antikörper.
Für Patienten, die gleichzeitig Cytochrom-P-450-adressierende Substanzen erhalten, wird eine Warnung vor Arzneimittelwechselwirkungen gegeben. Es ist bekannt, dass Entzündungszytokine (z. B. IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, TNFα und IFN) CYP450-Enzyme verändern können. Daher wird bei Beginn oder Absetzen von Dupilumab bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die CYP450-Substrate sind, wie z. B. Warfarin, eine Überwachung der Arzneimittelkonzentration empfohlen [22 ].
Dosierung von Dupilumab bei chronischer Rhinosinusitis mit nasaler Polyposis
Dupilumab wird subkutan appliziert und kann daher dem Patienten alle 2 Wochen in einer Dosis von 300 mg vom behandelnden Arzt – aber auch vom Patienten selbst – verabreicht werden.
Steady-State-Konzentrationen treten nach 16 Wochen auf [22 ]. Bei der üblichen subkutanen Verabreichung wird eine Bioverfügbarkeit von 64 % erreicht [22 ]. Die derzeitigen Dosierungsempfehlungen besagen, dass eine Dosis, die weniger als 7 Tage lang versäumt wurde, nachgeholt werden kann. Wird jedoch eine Dosis länger als 1 Woche versäumt, sollte die Dosis bis zum nächsten geplanten Dosierungsintervall ausgelassen werden [22 ].
Zur Frage der Therapietreue der Patienten (Adhärenz) bei Routineanwendungen existieren derzeit keine ausreichenden Daten, dies wird im Laufe der Zeit untersucht werden müssen. Die Sinus-52-Daten zur Dosierung deuten darauf hin, dass eine Verlängerung des Intervalls auf 1-mal alle 4 Wochen die Wirksamkeit bei den meisten Patienten für die wesentlichen Wirkparameter aufrechterhält [29 ].
Bewertung des initialen klinischen Ansprechens auf Dupilumab bei CRSwNP
Wenn eine Therapie mit einem Biologikum zur Behandlung einer unkontrollierten, schweren CRSwNP begonnen wurde, ist es wichtig, das Ansprechen des Patienten auf das Arzneimittel zu überwachen. Je nach verwendetem Outcome-Parameter ist in ca. 25 % der Fälle bei CRSwNP [31 ] mit Non-Respondern zu rechnen [3 ].
Für die Bewertung des initialen Ansprechens auf die Therapie und die nachfolgende Verlaufsbeobachtung sind von einem internationalen Expertengremium Empfehlungen ausgesprochen worden [3 ], an denen sich die hier für das deutsche Gesundheitssystem abgegebenen Hinweise orientieren. Hierbei folgen wir den Grundsätzen medizinischer Behandlungen im deutschen Sozialversicherungssystem (wirtschaftlich, angemessen, zweckmäßig) zur Erreichung einer zielgerichteten und effektiven Therapie. Dies soll insbesondere auch eine unangemessene Behandlung und die damit verbundenen unnötigen Kosten vermeiden.
Hierzu geben wir nachfolgende Empfehlungen für die unterschiedlichen Behandlungsphasen einer Therapie mit Dupilumab bei CRSwNP, die im Dokumentationsbogen zur Verlaufskontrolle der Therapie dokumentiert werden können ([Abb. 1 ]).
Abb. 1
Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Dupilumab bei CRSwNP ist innerhalb von 4–6 Monaten zu erwarten
Wie bereits dargelegt, werden Steady-State-Konzentrationen für Dupilumab bei den empfohlenen Dosierungen und Injektionsintervallen nach ca. 16 Wochen Behandlung erreicht [22 ]. Wir empfehlen daher, nach 6 Monaten eine Evaluierung des Therapieerfolgs durchzuführen, da zu erwarten ist, dass bis zu diesem Zeitpunkt erste Anzeichen eines Therapieerfolges nachweisbar sind. Hierzu konnte in den Phase-III-Studien mit Dupilumab [29 ] gezeigt werden, dass die Mehrzahl der Patienten in einer 24-wöchigen Studie die maximale Wirksamkeit (> 75 % der Verbesserung von NPS, Symptomatik und Riechvermögen) innerhalb der ersten 8–12 Wochen erreicht [29 ].
Bei einem teilweisen Ansprechen hinsichtlich einzelner oder aller Parameter, welches jedoch noch nicht die Kriterien aus [Tab. 1 ] erfüllt, sollte die Therapie noch weitergeführt werden und nach weiteren 6 Monaten eine erneute Evaluierung erfolgen. Auch in der Fachinformation wird eine Bewertung des Therapieansprechens nach 24 Wochen empfohlen. Diese Empfehlung zur Therapieevaluierung 6 Monate nach Therapiebeginn wurde international auch von einer europäischen Expertengruppe gegeben [3 ].
Die Chance, dass bei ausbleibender Wirkung unter einer adäquat durchgeführten Dupilumab-Behandlung nach diesem Zeitpunkt noch ein Ansprechen auf die Behandlung (Reduktion der Krankheitslast) eintreten wird, ist gering [3 ].
Innerhalb der ersten 6 Monate sollten außer topischen GKS möglichst keine anderen Begleitmedikamente (z. B. orale GKS) oder Operationen mit Dupilumab kombiniert werden, um ein Ansprechen von einem Nichtansprechen unterscheiden zu können, ausgenommen Notfallbehandlungen und Exazerbationen.
Als Therapiewirkung werden hierbei die in [Tab. 1 ] dargestellten Veränderungen bei NPS, Riechvermögen und Symptomatik anhand objektivierbarer symptom- und Endoskopie-basierter Kriterien definiert. Für den individuellen Patienten wird anhand dieser Kriterien die Entscheidung für die Fortsetzung oder den Abbruch der Behandlung anhand der benannten Kriterien getroffen ([Tab. 1 ]).
Tab. 1
Objektivierbare Parameter für ein Ansprechen der Dupilumab-Therapie nach 6 Monaten (mindestens 1 Parameter sollte erfüllt sein).
Nasenobstruktion: Verbesserung des Nasal Congestion Scores (NCS) (0–3) um ≥ 0,5 oder Verbesserung objektiver Tests (z. B. Anstieg des nasalen inspiratorischen Spitzenflusses oder des nasalen Volumenflusses in der aktiven anterioren Rhinomanometrie um ≥ 20 l/min, Senkung der Resistance, Erweiterung des hydraulischen Durchmessers)
Nasenpolypen-Score (NPS): Verringerung des endoskopisch bestimmten NPS (0–8) um ≥ 1 Scorepunkt im Vergleich zum Ausgangswert
SNOT-22/Lebensqualität: Verringerung des SNOT-22-Scores (0–110) um ≥ 8,9 (minimaler klinisch relevanter Unterschied)
Symptomatik in visuellen Analogscores (VAS): Verringerung der VAS-Gesamtsymptome (0–10 Scorepunkte) um > 2
Riechvermögen: Verbesserung im 16er-Sniffin’-Sticks-Identifikationstest um ≥ 3 Punkte (minimaler klinisch relevanter Unterschied)
Insofern kein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung eintritt, sollte die Behandlungsstrategie unter Beachtung der Patientenwünsche entsprechend angepasst werden (Durchführung eines chirurgischen Eingriffs oder Wechsel auf ein anderes Biologikum oder sonstige Therapie, wie z. B. kurzzeitige Gabe systemischer GKS) und ggf. die Überweisung des Patienten an ein rhinologisches Schwerpunktzentrum erfolgen. Derzeit liegen keine Erfahrungen vor, die eine Empfehlung für den Wechsel auf ein bestimmtes Biologikum nach frustraner Anwendung eines primären Biologikums hinreichend absichern würden. Daher sollten bei der Auswahl hier die identischen Kriterien wie bei einer primären Initialtherapie angewendet werden [8 ]
[10 ]
[11 ]. Allerdings erscheint es logisch, zwischen den Behandlungsprinzipien Anti-IL-5, Anti-IgE und Anti-IL-4 R zu wechseln.
Auch existieren bislang keine ausreichenden Daten, ob eine Fortführung einer Biologika-Therapie in Ergänzung zur Nasennebenhöhlenoperation die Rezidivrate einer unkontrollierten CRSwNP verbessert, nachdem es primär nur zu einem teilweisen Ansprechen unter Biologika-Gabe gekommen war. In Zukunft sollte systematisch erfasst werden, ob bei diesen Patienten die fortgesetzte Behandlung mit Dupilumab das Polypenrezidiv nach Operation auch langfristig vermeiden kann und somit erlaubt, nach initial chirurgisch erlangter Krankheitskontrolle diese langfristig zu erhalten. Weitere Kontrollen der verschiedenen Parameter auch im Verlauf zu erfassen werden empfohlen.
Nach einer 12-monatigen Behandlung sollte ein kontrollierter Zustand der CRSwNP mit geringer Symptomlast erreicht werden, sodass die Behandlung in den folgenden Jahren beibehalten werden kann. Kriterien eines angemessenen Ansprechens nach 12-monatiger Behandlung mit Dupilumab sind in [Tab. 2 ] dargelegt.
Tab. 2
Objektivierbare Parameter für eine Bewertung einer langfristigen Dupilumab-Therapie (> 12 Monate).
alle Symptome sind nur mäßig ausgeprägt oder zumindest gebessert zum Status vor Therapiebeginn
Gesamt-Nasenpolypen-Score (NPS) < 4 (addiert auf beiden Seiten)
Nasal Congestion Score (NCS) < 2 (die Nasenpassage ermöglicht eine nahezu normale Atmung im Ruhezustand)
VAS-Gesamtsymptome < 5
SNOT-22 -Wert < 30
aktuell sollte keine Gabe von systemischen GKS aufgrund der CRSwNP erforderlich sein und keine Operation für die CRSwNP notwendig sein (außer Operationen zur Beseitigung mechanischer Hindernisse, Mukozelen etc.)
Sollte nach einer 12-monatigen Behandlung kein ausreichendes Ansprechen auf die Biologika-Therapie zu verzeichnen sein (siehe Definition in [Tab. 2 ]), empfehlen wir eine Beendigung der Biologika-Gabe. Gegebenenfalls kann nach kritischer Reevaluierung der klinischen Indikationskriterien wie auch des Charakters der zugrunde liegenden Entzündung (Endotyp) ein Wechsel auf ein anderes Biologikum erwogen werden.
Sobald aber mindestens eines dieser Kriterien erfüllt ist und keine aktuelle Notwendigkeit für eine Operation oder eine systemische GKS-Therapie besteht, der Patient ausreichend zufrieden ist und keine relevanten Nebenwirkungen aufgetreten sind, kann die Behandlung mit dem Biologikum fortgesetzt werden.
Besondere Hinweise für die Messung des Riechvermögens im deutschen Gesundheitssystem
In den Zulassungsstudien für Dupilumab wurde zur Objektivierung des Riechvermögens der UPSIT-Test verwendet [29 ] (auch brief smell identification test, B-SIT). Dieser Test findet in Deutschland in der Routineversorgung aber kaum Anwendung. Weit verbreitet hingegen ist der Sniffin’-Sticks-Riechtest [32 ]
[33 ], ein subjektives, orthonasales olfaktorisches Testverfahren. Als Testinstrument werden mit Geruchsstoffen befüllte Filzstifte genutzt [32 ]. Für eine präzise Abschätzung des gesamten Riechvermögens wird die Summe aus der Riechschwellentestung, der Geruchsdiskriminationstestung und der Geruchsidentifikationstestung, der sogenannte SDI, gebildet. Die Untersuchung des SDI ist sehr aufwendig und wird meist nur in spezialisierten Zentren durchgeführt. Dennoch sollte das Riechvermögen gemessen und nicht nur erfragt werden. Für die Abschätzung des Riechvermögens in der klinischen Routine ist der Identifikationstest mit 16 Stiften zu empfehlen. Dabei liegt eine Normosmie bei 12–16, eine Hyposmie bei 8–11 und eine Anosmie bei < 8 von 16 richtig erkannten Gerüchen vor [34 ]. Von einer Verbesserung des Riechvermögens ist bei Testung mit dem 16er-Identifikationstest auszugehen bei einem Anstieg um 3 Punkte (minimaler klinisch relevanter Unterschied) [35 ]. Zur genaueren Untersuchung des Riechens (z. B. in rhinologischen Zentren oder in Studien) sollten zusätzlich der Schwellenwert und das Diskriminationsvermögen bestimmt werden, wobei der Schwellenwert der wichtigere der beiden Parameter ist.
Kombination einer Behandlung mit Dupilumab mit anderen Biologika bei CRSwNP
Typ-2-inflammatorische Komorbiditäten können unter Umständen sehr unterschiedlich auf ein Biologikum ansprechen, daher kann in seltenen Fällen eine Kombination mehrerer Typ-2-Biologika erforderlich sein. Sollte sich in enger, interdisziplinärer Zusammenarbeit kein Biologikum ermitteln lassen, das zu einer Kontrolle mehrerer koexistierender Typ-2-Erkrankungen führt, sollten die Komorbiditäten unabhängig voneinander jeweils leitliniengerecht behandelt werden. So zeigen Patienten beispielsweise gelegentlich ein sehr gutes Ansprechen der CRSwNP auf Dupilumab, während eine Kontrolle ihres Asthmas hiermit nicht zu erreichen ist und vice versa.
In einem solchen Fall kann es notwendig sein, für jede Erkrankung separat entsprechend der jeweiligen Zulassungen die Indikation für ein bestimmtes Biologikum zu stellen, sodass letztendlich eine Kombinationstherapie aus mehreren Typ-2-Biologika entsteht [36 ]. Wichtig ist, dass in einem solchen Fall jede Fachgruppe sowohl für die CRSwNP als auch für das Asthma die Indikation gemäß Zulassung in-label stellt. Hierbei handelt es sich um sehr individuelle Therapieentscheidungen. Allgemeine Empfehlungen zur Kombination unterschiedlicher Biologika gibt es bisher nicht. Ebenso wenig gibt es Grund zu Sicherheitsbedenken [36 ], allerdings wurden solche Mehrfachbehandlungen bisher auch nicht ausreichend systematisch erfasst, um valide Aussagen treffen zu können. Daten aus Biologika-Registern werden hier hoffentlich in einigen Jahren erste wissenschaftliche Erkenntnisse liefern.
