Schlüsselwörter
Antiphospholipidsyndrom - Anticardiolipinantikörper - Lupusantikoagulans - Antikoagulation - Lupus erythematodes
Key words
antiphospholipid syndrome - anticardiolipin antibodies - anticoagulation - lupus erythematosus - lupus anticoagulant
Definition und Klassifikation
Definition und Klassifikation
Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die
klinisch durch venöse oder arterielle Thrombosen und/oder
Schwangerschaftskomplikationen gekennzeichnet ist und serologisch durch den Nachweis
von Antiphospholipidantikörpern (aPL). Das APS kann als alleinige Erkrankung
(primäres APS) oder in Verbindung mit einem systemischen Lupus erythematodes
(oder verwandten Autoimmunerkrankungen) auftreten (sekundäres APS) [1].
Für die Therapieentscheidung ist es wichtig, die klinischen und serologischen
Kriterien des APS zu kennen und damit das Risikoprofil der Patientinnen besser
einschätzen zu können. Die Klassifikationskriterien wurden
öfter überarbeitet. Seit 2006 gelten die in [Tab. 1] aufgeführten
Sydney-Klassifikationskriterien des APS [2].
Klinisch werden eindeutige Befunde einer arteriellen oder venösen
Durchblutungsstörung (ohne andere Ursachen) gefordert und serologisch
anhaltend (mindestens 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen) und
deutlich (über 40 U/ml bzw. über der 99.
Percentile des Labortests) erhöhte Titer von IgG- oder
IgM-Antikörpern gegen Cardiolipin (CL) und/oder
ß-2-Glykoprotein-1 (ß2-GP1) und/oder der eindeutige und
wiederholte (≥12 Wochen) Nachweis eines Lupusantikoagulans (LA). Grenzwerte
für aPL, die auf der Normalverteilung in unselektionierten
Spenderkollektiven fußen, sind meist deutlich niedriger als die hier
gegebenen Definitionen. Wichtig ist auch, dass für die Klassifikation als
APS zwischen dem positiven aPL-Test und der klinischen Manifestation nicht mehr als
5 Jahre liegen sollen (d. h. z. B., dass ein mehr als 5 Jahre
zurückliegendes Ereignis und eine erst aktuell positive Bestimmung von aPL
oder ein aktuelles Ereignis und ein mehr als 5 Jahre zurückliegender
Nachweis von aPL nicht ausreichen).
Tab. 1 2006 überarbeitete Klassifikationskriterien
für das Antiphospholipidsyndrom [1] SSW
|
Klinisch
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-
Ein oder mehrere in der Bildgebung oder Histologie
eindeutige venöse oder arterielle Thrombosen
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2. Schwangerschaftskomplikationen:
-
a) sonst ungeklärter Tod eines normal entwickelten
Feten ab der 10. SSW
-
b) eine oder mehr Frühgeburten vor der 34. SSW
aufgrund einer Eklampsie, Präeklampsie oder
Plazentainsuffizienz
-
c) drei und mehr konsekutive Aborte vor der 10. SSW ohne
chromosomale, anatomische oder hormonelle Ursachen
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Serologisch
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Ein APS wird angenommen, wenn mindestens ein klinisches und ein serologisches
Kriterium vorliegen. Ein serologischer Test ist erst ausreichend, wenn er
mindestens 2x im Abstand von mindestens 3 Monaten eindeutig positiv war.
Wenn mehr als 5 Jahre zwischen positivem aPL-Test und der (dokumentierten)
klinischen Manifestation liegen, soll das Krankheitsbild auch nicht als APS
klassifiziert werden.
Nur bei genauer Beachtung dieser Definitionen sind die Kriterien ausreichend
spezifisch und charakterisieren die Patienten, welche auch ein entsprechendes Risiko
für Thrombembolien und Schwangerschaftskomplikationen aufweisen.
Die Assoziation eines LA zu Thromboembolien wird oft als stärker berichtet
als die für andere aPL. Dies scheint aber eher ein quantitatives als ein
qualitatives Problem zu sein, je höher der Titer (gemessen in GPL
für IgG-aPL und in MPL für IgM-aPL) der Antikörper ist, umso
eher findet man auch ein LA und umso eher sind die Patienten
thrombosegefährdet, was ein deutlicher Hinweis für eine
pathogenetische Bedeutung der aPL ist. Dabei sind IgG-Antikörper, sowohl
gegen CL wie auch gegen β2GPI, spezifischer als die jeweiligen IgM-Ak [4]. IgM-Antikörper sind im Gegensatz zu
IgG-Antikörpern oft nur passager bzw. im Rahmen von Infektionen
erhöht und können auch durch Medikamente induziert werden. Ein
Lupusantikoagulans (LA), welches bei richtigen Voraussetzungen und
Durchführung der Bestimmung (welche allerdings störanfällig
ist) als stärkster Risikofaktor gilt, muss durch einen
Bestätigungstest verifiziert werden [2]. Ein LA ist oft falsch positiv bei bereits eingeleiteter
Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin, Vitamin K Antagonisten und direkten
oralen Antikoagulantien [5].
Häufigkeit thrombembolischer Komplikationen und prognostische
Einschätzung
Häufigkeit thrombembolischer Komplikationen und prognostische
Einschätzung
Aufgrund der Häufigkeit thromboembolischer Erkrankungen und der relativen
Seltenheit von aPL stellen diese in unselektionierten Populationen keinen
identifizierbaren Risikofaktor dar. Unter Blutspendern mit zufällig
entdeckten aPL wurde über 12 Monate keine erhöhte Thromboseneigung
beobachtet. Entsprechend wird das Thromboserisiko von Normalpersonen mit
zufällig entdeckten aPL als gering betrachtet (<1% pro Jahr)
[6]. Verglichen mit einer Rate von
0,4/100 Patientenjahre (PatJ) in einer altersentsprechenden
(35–55 J) weißen Normalpopulation [7] war die Rate von Thrombembolien (TE) bei
Trägern (Ø 41 J) eines einzigen Typs von aPL mit
1,36/100 PatJ [8] nur leicht, bei
Nachweis aller 3 Typen (Triple-Positivität) mit 5,3/100 PatJ [9] deutlich erhöht. Die Inzidenz von TE
lag in einer Kohorte von SLE-Patienten, die zur Hälfte aPL aufwiesen, bei
2,9/100 PatJ [10] und bei
APS-Patienten mit bereits vorausgegangenen thromboembolischen Manifestationen bei
ca. 20/100 PatJ ([Abb. 1]), wobei
cerebrale Durchblutungsstörungen mit ca. 30/100 PatJ auftraten, wenn
bereits ein Apoplex vorausgegangen war. Die Apoplex-Rate ist bei hoch-positiven aCL
(>40 GPL) doppelt so hoch wie bei niedrig positiven (<40 GPL) [11].
Abb. 1 Durchschnittliche jährliche Rate eines ersten
thrombembolischen Ereignisses (TE) in einer weißen normalen
Bevölkerung [6], in 1-fach
aPL-positiven [7] und 3-fach aPL
positiven Probanden [8], bei
SLE-Patienten [9] und eines weiteren
TE bei APS-Patienten [10].
In einem systematischen Review aus dem Jahre 2006 [5] fand sich für SLE-Patienten mit aPL aber ohne Thromboembolien
in der Vorgeschichte eine Thromboseinzidenz von 2 pro 100 PatJ. Die Odds-Ratio (OR)
für Thrombosen betrug 3,20 (1,43–7,14) bei Nachweis eines LA und
6,80 (1,53–30,20) bei hochtitrigen aCL. Mehrere weitere
Untersuchungen haben gezeigt, dass konstant hohe Antikörper-Titer,
insbesondere vom IgG-Typ, der eindeutige Nachweis eines LA und die
Triple-Positivität (s.u.) deutliche Risikofaktoren für TE [8] und auch für
Schwangerschaftskomplikationen beim APS darstellen [12]
[13]
[14].
Bereits seit 2005 wurde von italienischen Arbeitsgruppen über die Bedeutung
der Triple-Positivität, des gleichzeitigen Nachweises von aCL,
aß2-GP I sowie eines positiven LA, als Hoch-Risikoprofil für
thromboembolische und geburtshilfliche Komplikationen beim APS berichtet [15]
[16].
Seitdem wurde dies in vielen Untersuchungen bestätigt [8]
[13]
[17]. Je höher die Titer
für aCL und aß2-GP I sind, umso eher ist auch das LA positiv und
umso ausgeprägter ist das thrombophile Risiko. Im Hinblick auf die Prognose
und Konsequenzen für die Therapie wurden in den EULAR-Empfehlungen von 2019
zum Management des APS [18] aPL-Profile mit
niedrigem und hohem Risiko definiert ([Tab.
2]). Zusätzliche, signifikante Risikofaktoren sind auch Anzahl und
Schwere bereits stattgehabter thromboembolischer oder geburtshilflicher
Komplikationen eines APS in der Vorgeschichte, das Vorhandensein allgemeiner
kardiovaskulärer Risikofaktoren und ein deutlich erhöhter Body Mass
Index (BMI) von über 30 für Schwangerschaftskomplikationen [19].
Tab. 2 Definitionen unterschiedlicher aPL-Risikoprofile
für Thromboembolien oder Schwangerschaftskomplikationen in den
EULAR-Recommendations (17).
|
Hoch-Risiko aPL-Profil
|
Vorhandensein (zu 2 oder mehr Zeitpunkten im Abstand von
mindestens 12 Wochen) von:
-
Lupusantikoagulans (bestimmt nach ISTH-Richtlinien)
-
aPL-Doppel-Positivität (jede Kombination von LA,
aCL* oder aß2-GP I*)
-
aPL-Dreifach-Positivität (LA, aCL* und
aß2-GP I*)
-
dauerhaft hohe aPL*-Titer
|
|
Niedrig-Risiko aPL-Profil
|
Isolierte aCL oder aß2-GP I in niedriger bis mittlerer
Titerhöhe, insbesondere bei nur
passagerem/wechselnden Nachweis.
|
* Definition eindeutig erhöhter aPL siehe [Tabelle 1].
Therapie
Grundsätzliche Aspekte
Nach der Akuttherapie APS-assoziierter thromboembolischer Komplikationen, welche
sich (mit Ausnahme des Einsatzes von DOACs, s.u.) nicht von der bei anderen
Thrombosepatienten unterscheidet, besteht die “Therapie” des APS
vor allem in der Prophylaxe. Eine Immunsuppression hat keinen Einfluss auf die
Rate thromboembolischer Komplikationen und ist damit zur Behandlung eines
(alleinigen) APS nicht indiziert [20].
Eine Ausnahme stellt das sog. katastrophale APS (CAPS) dar, zu dessen spezieller
Therapie auf die unten dargestellten EULAR-Empfehlungen und die
weiterführende Literatur verwiesen wird [21]
[22]
[23]
[24].
Bei Patienten mit eindeutig positiven aPL, welche keine prophylaktische Therapie
erhalten, sei es weil sie kein definierendes Ereignis aufweisen oder nur
geburtshilfliche Manifestationen hatten, sollten auf jeden Fall eine strikte
Thromboseprophylaxe in Hochrisiko-Situationen (wie Operationen, sonstige
längere Immobilisierungen, Reisen, Wochenbett) erfolgen und allgemeine
Maßnahmen der Prävention (Gewichtskontrolle, Nikotinabstinenz,
Vermeiden hormoneller Antikonzeptiva mit hohem TE-Risiko) berücksichtigt
werden.
Primärprophylaxe
Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen sind beim APS
Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, ASS), Heparin
(unfraktioniert und niedermolekular), Vitamin K Antagonisten (Cumarine, VKA) und
inzwischen auch die direkten oralen Antikoagulantien (DOACs) untersucht [5]
[19]
[25]. Eine orale
Antikoagulation mit VKA scheint zwar die effektivste Prophylaxe zu
gewähren, geht aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko von
2–3% einher [26]. Dies
macht eine Behandlung mit VKA bei Patienten mit aPL und ohne vorausgegangene TE
(oder „Thrombembolien“) – also zur
Primärprophylaxe – obsolet.
Bei immer noch spärlicher Studienlage wird die Frage der
Primärprophylaxe mittels Thrombozytenaggregationshemmung (TAH) durch
niedrig dosierte ASS (LDA; 75–100 mg) viel diskutiert [27]. Bei zugrundeliegendem SLE konnte ein
günstiger Effekt der TAH hierfür belegt werden [28] und auch in einer Metaanalyse von
aPL-Trägern war ein Effekt in der Primärprophylaxe vor allem
für arterielle Manifestationen zu sehen [26]. Empfohlen wird eine TAH mit LDA aber auch bei Patienten ohne
zugrundeliegenden SLE, wenn eindeutig und persistierend erhöhte aPL,
insbesondere Triple-Positivität vorliegen oder wenn nur geburtshilfliche
Komplikationen eines APS in der Vorgeschichte aufgetreten sind [29]
[30].
Sekundärprophylaxe
Bei serologisch und klinisch eindeutigem APS mit thrombembolischen
Manifestationen wird eine dauerhafte orale Antikoagulation mit VKA empfohlen.
Als therapeutisches Ziel gilt bei venösen TE eine INR von
2,0–3,0, bei arteriellen ebenfalls 2,0–3,0 oder – je
nach Risiko – auch 3,0–4,0. Bei fehlender Möglichkeit
einer guten INR-Einstellung oder bei Rezidiven hierunter – trotz
dokumentiert ausreichender Antikoagulation – kann die orale
Antikoagulation auch mit einer TAH (LDA) oder zusätzlichen Gabe von
Heparin kombiniert werden, dann liegt die Ziel-INR aber nur bei 2,0–3,0
[17]
[28]
[29]. Für geschulte
Patienten und unter anfänglich engmaschiger Kontrolle kann eine
Selbstmessung der INR durch die APS-Patienten oder Angehörige erfolgen
[31]
[32].
Einsatz von DOACs beim APS?
Zum Einsatz von DOACs beim APS veröffentlichte 2018 eine
französische Arbeitsgruppe eine Metaanalyse von Fallberichten und
Fallserien [33]. Es konnten 47 Studien mit
immerhin 447 APS-Patienten unter DOACs ausgewertet werden. Rivaroxaban erhielten
290 (64,9%), Dabigatran 144 (32,2%) und Apixaban 13
(2,9%) Patienten. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 12,5 Monaten
wiesen 16% (73/447) der Patienten eine erneute Thrombose unter
DOACs auf, 16,9% unter Faktor-Xa-Hemmern und 15% unter dem
Thrombinantagonisten Dabigatran. Eine Triple-Positivität für aPL
war mit einem vierfach erhöhten Risiko für Rezidivthrombosen
assoziiert (56%, OR=4,3 [95%CI; 2,3–7,7],
p<0,0001).
Eine multizentrische, randomisierte Studie (TRAPS) untersuchte die
Nicht-Unterlegenheit von Rivaroxaban (n=59) gegenüber Warfarin
(n=61) zur Prävention thromboembolischer Ereignisse bei
Triple-positiven APS-Patienten [34]. Diese
Studie wurde vorzeitig aufgrund vermehrter Komplikationen unter Rivaroxaban (mit
19% gegenüber 3% unter VKA) abgebrochen. Über
eine mittlere Beobachtungsdauer von 569 Tagen wurden 7 Thromboembolien (TE) in
der Rivaroxabangruppe (12%) gegenüber keinem Ereignis unter
Warfarin registriert. Auffällig war zudem, dass die thromboembolischen
Komplikationen mit 4 ischämischen Hirn- und 3 Myokardinfarkten
ausschließlich arterieller Natur waren. Im Gegensatz zu den bisherigen
Erfahrungen mit DOACs wurden auch vermehrt „Major“ Blutungen
unter Rivaroxaban (n=4; 7%) gegenüber Warfarin
(n=2; 3%) registriert.
Eine Metaanalyse zum Einsatz von DOACs beim APS mit 576 APS-Patienten aus 4
randomisierten klinischen Studien [35] und
eine Metaanalyse mit insgesamt 835 APS-Patienten aus 7 Studien [36] bestätigten das erhöhte
Risiko von insbesondere arteriellen TE bei eindeutigem APS und bei der sog.
Triple-Positivität. Im März 2022 wurde dann noch eine
prospektive Studie zum Einsatz von Apixaban beim (thrombotischen) APS
veröffentlicht [37]. Nachdem sich
auch für dieses DOAC in einer Zwischenauswertung eine hohe Rate an
Schlaganfällen zeigte, wurde das Protokoll geändert, indem die
Dosis von Apixaban auf 2 ×5 mg tgl. angehoben wurde [38]. Nachdem sich auch darunter weitere
Schlaganfälle einstellten, wurde in einem weiteren Amendment
beschlossen, dass alle Patienten, die auf Apixaban eingestellt waren und ein
arterielles Ereignis in ihrer Vorgeschichte hatten, auf Warfarin umzustellen
sind und neue Patienten nur noch einzuschließen, wenn sie
ausschließlich venöse Komplikationen im Rahmen ihres APS
erlitten hatten. Dennoch wurde die Studie dann vorzeitig beendet und die
Schlussfolgerung der Autoren ist in der Publikation dann schon fast
beschönigend: „Unter den Komponenten des primären
Wirksamkeitsendpunktes kam es nur (!) bei 6 von 23 Patienten, die Apixaban
erhielten, zu einem Schlaganfall, verglichen mit 0 von 25 Patienten, die
Warfarin erhielten.“
Von dem Einsatz von DOACs ist zumindest beim Hoch-Risiko-aPL-Profil, insbesondere
bei der sog. Triple-Positivität und bei vorbestehenden arteriellen
Thromboembolien dringend abzuraten. Sie bieten für venöse
Manifestationen keinen besseren Schutz als die konventionelle Antikoagulation
und sie erhöhen das Risiko für arterielle TE, insbesondere
für Schlaganfälle beim APS deutlich. Die Europäische
Arzneimittelagentur (EMA) und die European Society of Cardiology raten von dem
Einsatz aller DOACs bei allen APS-Patienten ab [39]
[40], in Deutschland hat das
BfArM in einem „Rote-Hand-Brief“ vor dem Einsatz von (allen)
DOACs beim APS gewarnt [41]. Die
EULAR-Leitlinien raten von der Verwendung von Rivaroxaban bei
Triple-Positivität und bei APS-Patienten mit einer Vorgeschichte von
arteriellen Thrombosen ab. DOACs könnten allenfalls in Betracht gezogen
werden, wenn trotz guter Therapieadhärenz unter VKA die Ziel-INR nicht
zu erreichen ist oder Kontraindikationen gegenüber VKA vorliegen [17]. Da es in den Studien zum Einsatz von
DOACs beim APS in 38% der APS-Patienten nach einer venösen
Thromboembolie (TE) dann unter DOACs zu einer arteriellen kam, ist die
Stratifizierung nach arteriellen TE fragwürdig [25].
Management von Schwangerschaften beim APS
Schwangerschaften gelten bei APS-Patientinnen und bei Frauen mit einem
Hoch-Risiko-aPL-Profil als Risikoschwangerschaften. Um diese erfolgreich zu
führen, ist das Erkennen gefährdeter Patientinnen, deren
Beratung, Behandlung und engmaschige Überwachung in der Schwangerschaft
Voraussetzung. Abraten wird man APS-Patientinnen von einer Schwangerschaft
inzwischen nur bei aktiver Grunderkrankung (SLE), insbesondere bei
Nierenbeteiligung, bei schlecht einstellbarer Hypertonie, bei schweren
zentralnervösen Komplikationen in der Vorgeschichte und bei Z. n.
schweren Schwangerschaftskomplikationen trotz Prophylaxe [42]
[43].
Frauen mit APS oder eindeutig erhöhten aPL sollten –
möglichst schon im Rahmen einer Schwangerschaftsplanung –
über das Risiko von Schwangerschaftskomplikationen und die
entsprechenden Vorsorgemaßnahmen aufgeklärt werden. Die Therapie
soll in Absprache mit der Patientin und dem behandelnden Gynäkologen
individuell festgelegt werden.
Bereits vor der Konzeption scheinen Frauen mit gesichertem APS von einer LDA-Gabe
zu profitieren. Es sollte daher bei entsprechendem Risikoprofil und bislang
fehlender Antikoagulation oder TAH schon vor der Schwangerschaft niedrig-dosiert
ASS (75–100 mg/Tag) gegeben werden, was bei positivem
Schwangerschaftstest dann um (vorzugsweise) niedermolekulares Heparin
ergänzt wird [12]
[38]
[39]. APS-Patientinnen, die schon vor der Schwangerschaft eine
Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten erhielten, sollten diese bei
positivem Schwangerschaftstest durch Heparin in therapeutischer Dosierung
ersetzen und zusätzlich LDA einnehmen. Ein vorzeitiger Verschluss des
Ductus arteriosus beim Fetus wurde unter LDA bis zu 300 mg/d
nicht beschrieben. Niedrig dosierte ASS verringert zudem das Risiko einer
Eklampsie/Präeklampsie. Bei Vorliegen eines SLE profitieren
aPL-positive Frauen auch von einer Therapie mit Hydroxychloroquin hinsichtlich
des fetalen Schwangerschaftsausganges [39], bei einem reinen (primären) APS gibt es hierfür
keine gute Evidenz, wie eine systematische Literaturrecherche zeigen konnte
[44].
Um die 21. Schwangerschaftswoche ist ein fetales „Organscreening“
angezeigt und im Verlauf mindestens monatlich eine Überprüfung
des fetalen Wachstums und der plazentaren Durchblutung mittels Ultraschall zu
empfehlen. Im 3. Trimenon sind ggfls. engmaschigere Kontrollen angezeigt.
Schwangere sollten im Hinblick auf ihren Blutdruck und Ödemneigung
(Flüssigkeitseinlagerungen, Gewicht) gut informiert und kontrolliert
werden, da sich sowohl eine Gestose mit entsprechendem Fehlgeburtsrisiko oder
auch ein HELLP-Syndrom hierdurch ankündigen können [38]
[45].
Durch diese Maßnahmen können die Abortrate und
mütterliche Komplikationen bei APS-Schwangerschaften deutlich gesenkt
werden. Es ist aber auch im Wochenbett auf die gesteigerte Thromboseneigung der
APS-Patientinnen zu achten. 4–6 Stunden postpartal bzw. 12 Stunden nach
Sectio sollte wieder mit einer Heparinisierung begonnen werden [38]
[41]. Wichtig ist auch die Notwendigkeit einer konsequenten weiteren
postpartalen Thromboseprophylaxe beim APS, vorzugsweise mit LMWH über 6
Wochen nach Entbindung [17]. Bei
entsprechender Indikation für eine dauerhafte Antikoagulation sollte
dann wieder auf VKA umgestellt werden, unter denen auch weiter gestillt werden
kann.
EULAR-Empfehlungen zur Behandlung des APS
EULAR-Empfehlungen zur Behandlung des APS
2019 wurden evidenzbasierte Empfehlungen der EULAR zur Behandlung des APS
veröffentlicht [17], die im Folgenden
noch detailliert wiedergegeben werden.
Übergeordnete Prinzipien
-
Die Risikostratifizierung aPL-positiver Individuen sollte Untersuchungen
zum Vorliegen eines Hoch-Risiko-aPL-Profils (s. [Tab. 2]), die Anamnese eines
thrombotischen und/oder geburtshilflichen APS, die Koexistenz
anderer systemischer Autoimmunerkrankungen wie SLE und die Erfassung
traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren beinhalten.
-
Allgemeinmaßnahmen bei aPL-positiven Individuen sind das
Screening und die strikte Kontrolle von kardiovaskulären
Risikofaktoren (Raucherentwöhnung; Behandlung von Bluthochdruck,
Dyslipidämie und Diabetes; regelmäßige
körperliche Aktivität), insbesondere bei Personen mit
einem Hoch-Risiko-aPL-Profil, die Untersuchung und Behandlung von
Risikofaktoren für venöse Thrombosen,
einschließlich der Verwendung von LMWH in Hochrisikosituationen
wie Operationen, Krankenhausaufenthalten, längerer Ruhigstellung
und Wochenbett.
-
Alle Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelt werden,
sollten über die Wichtigkeit der Therapieadhärenz, die
Notwendigkeit einer engen INR-Überwachung, insbesondere bei
Therapiebeginn, die Bedeutung der Ernährung,
Empfängnisverhütung und Familienplanung beraten werden.
APS-Patienten sollten zu körperlicher Aktivität
ermuntert werden, auch unter VKA.
Empfehlungen
Primärprophylaxe bei aPL-positiven Individuen
Asymptomatische aPL-Träger (die keine vaskulären oder
geburtshilflichen APS-Klassifikationskriterien erfüllen) mit
einem Hoch-Risiko-aPL-Profil sollen eine Prophylaxe mit niedrig
dosierter (75–100 mg täglich) ASS (LDA) erhalten
(Evidenzlevel (LoE): 2a; Empfehlungsstärke (GoR): B; Level
(0–10) der Übereinstimmung (LoA): 9,1).
Patienten mit SLE ohne bisherige Thromboembolien und ohne
Schwangerschaftskomplikationen:
-
Bei Hoch-Risiko-aPL-Profil Prophylaxe mit LDA (LoE: 2a; GoR: B; LoA:
9,5).
-
Bei Niedrig-Risiko-aPL-Profil kann eine LDA-Prophylaxe erwogen werden
(LoE: 2b; GoR: C; LoA: 8,9).
Bei nicht schwangeren Frauen mit der Vorgeschichte eines rein
geburtshilflichen APS (mit oder ohne SLE) wird eine prophylaktische
Behandlung mit LDA nach entsprechender
Nutzen/Risikoabschätzung (aPL-Profil, weitere
kardiovaskuläre Risikofaktoren, Verträglichkeit von ASS)
empfohlen. (LoE: 2b; GoR: B; LoA: 9,0).
Sekundärprophylaxe beim APS
Patienten mit definitivem APS und einer ersten venösen Thrombose:
-
Es wird eine orale Antikoagulation mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0
empfohlen (LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,9).
-
Rivaroxaban sollte nicht bei Dreifach-aPL-Positivität
angewendet werden, da das Risiko für erneute TE hoch ist
(LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,1). Direkte orale Antikoagulanzien (DOACs)
könnten in Betracht gezogen werden, wenn trotz guter
Therapieadhärenz unter VKA die Ziel-INR nicht zu erreichen
ist oder Kontraindikationen gegenüber VKA vorliegen (LoE: 5;
GoR: D; LoA: 9,1).
-
Bei „spontaner“ erster Venenthrombose sollte die
Antikoagulation langfristig fortgesetzt werden (LoE: 2b; GoR: B;
LoA: 9,9).
-
Bei „konditionierter“ erster Venenthrombose sollte
die Therapie so lange erfolgen wie für Patienten ohne APS
nach internationalen Richtlinien empfohlen. Eine längere
Antikoagulation kann erwogen werden bei Hoch-Risiko-aPL-Profil in
wiederholten Messungen oder anderen Risikofaktoren für
Rezidive (LoE: 5; GoR: D; LoA: 8,9).
Patienten mit definitem APS und rezidivierenden venösen Thrombosen
trotz Antikoagulation mit VKA bei einem INR-Zielwert von
2,0–3,0:
-
Es sollte eine Kontrolle der VKA-Einstellung erwogen werden, einschl.
Aufklärung über Therapieadhärenz und
begleitet von häufigen INR-Bestimmungen (LoE: 5; GoR: D;
LoA: 9,6).
-
Wenn die Ziel INR von 2–3 (zum Zeitpunkt der TE)
erreicht war, sollte die zusätzliche Gabe von LDA, eine
Erhöhung des INR-Zielwertes auf 3,0–4,0 oder eine
Umstellung auf LMWH erwogen werden (LoE: 4–5; GoR: D; LoA:
9,4).
Patienten mit definitivem APS und einem ersten arteriellen Ereignis:
-
Eine Antikoagulation mit VKA wird empfohlen gegenüber einer
alleinigen Behandlung mit LDA (LoE: 2b; GoR: C; LoA: 9,4).
-
Antikoagulation mit Ziel-INR von 2,0–3,0 oder 3,0–4,0
je nach individuellem Risiko von Blutungen oder Rezidiven von TE
(LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,0). Eine INR von 2,0–3,0 in
Kombination mit LDA kann auch erwogen werden (LoE: 4; GoR: C; LoA:
9,0).
-
Rivaroxaban sollte nicht bei Dreifach-aPL-Positivität
eingesetzt werden, da das Risiko für erneute TE hoch ist
(LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,4). Aufgrund der aktuellen Evidenz wird der
Einsatz von DOACs bei Patienten mit definitivem APS und arteriellen
Ereignissen aufgrund des hohen Risikos von Rezidiven nicht empfohlen
(LoE: 5; GoR: D; LoA: 9,4).
Bei Patienten mit rezidivierender arterieller Thrombose trotz
adäquater Behandlung mit VKA kann nach Ausschluss anderer
möglicher Ursachen eine Erhöhung des INR-Zielwertes auf
3,0–4,0, die zusätzliche Gabe von LDA oder die Umstellung
auf LMWH in Betracht gezogen werden (LoE: 4–5; GoR: D; LoA:
9,3).
Schwangerschaft und APS
Bei Frauen mit Hoch-Risiko-aPL-Profil aber ohne Vorgeschichte von
Thrombosen oder Schwangerschaftskomplikationen (mit oder ohne SLE)
sollte eine Behandlung mit LDA (75–100 mg täglich)
während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden (LoE: 5; GoR:
D; LoA: 9,3).
Frauen mit ausschließlichen Schwangerschaftskomplikationen eines APS
in der Vorgeschichte (keine thrombotischen Ereignisse), mit oder ohne
SLE:
-
Bei Vorgeschichte von 3 und mehr wiederkehrenden spontanen
Fehlgeburten vor der 10. SSW oder bei (mindestens einer)
Fehlgeburt nach der 10. SSW (ohne sonstige Ursache, siehe
[Tab. 1]
) wird
die kombinierte Gabe von LDA und Heparin in prophylaktischer
Dosierung während der Schwangerschaft empfohlen (LoE: 2b;
GoR: B; LoA: 9,6).
-
Bei Eklampsie, schwerer Präeklampsie oder Zeichen einer
Plazentainsuffizienz in der Vorgeschichte wird eine Behandlung mit
LDA oder LDA und Heparin in prophylaktischer Dosierung unter
Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils empfohlen
(LoE: 2b; GoR: B; LoA: 9,5).
-
Bei für die klinischen Kriterien nicht-ausreichender
geburtshilflicher Vorgeschichte eines APS, wie z. B. zwei
rezidivierende spontane Fehlgeburten vor der 10. SSW oder Entbindung
nach der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund einer schweren
Präeklampsie oder Eklampsie, kann eine Behandlung mit LDA
allein oder in Kombination mit Heparin in Betracht gezogen werden,
basierend auf dem individuellen Risikoprofil (LoE: 4; GoR: D; LoA:
8,9).
-
Bei Behandlung mit Heparin in prophylaktischer Dosis während
der Schwangerschaft bei geburtshilflichem APS sollte die Gabe in
prophylaktischer Dosis für 6 Wochen nach der Geburt in
Betracht gezogen werden, um das Risiko einer mütterlichen
Thrombose zu verringern (LoE: 4; GoR: C; LoA: 9,5).
Bei Frauen mit Kriterien eines geburtshilflichen APS und wiederholten
Schwangerschaftskomplikationen trotz Kombinationsbehandlung mit LDA und
Heparin in prophylaktischer Dosierung kann eine Erhöhung des
Heparins auf eine therapeutische Dosis (LoE: 5; GoR: D; LoA 8,7) oder die
Zugabe von HCQ (LoE: 4; GoR: D; LoA 8,7) oder niedrig dosiertes Prednisolon
im ersten Trimester (LoE: 4; GoR: D; LoA 8,7) in Betracht gezogen werden.
Die Gabe intravenöser Immunglobuline kann in sehr speziellen
Fällen in Betracht gezogen werden (LoE: 5; GoR: D; LoA 8,7).
Bei APS-Patientinnen mit Thromboembolien in der Vorgeschichte wird die
Kombination von LDA und Heparin in therapeutischer Dosierung während
der Schwangerschaft empfohlen (LoE: 5; GoR: C; LoA 9,8).
Katastrophales APS (CAPS)
a) Es wird eine rasche Behandlung von Infektionen durch
frühzeitigen Einsatz von antiinfektiösen Medikamenten bei
allen aPL-positiven Personen empfohlen und eine Minimierung von
Unterbrechungen der Antikoagulation oder niedriger INR-Spiegel bei Patienten
mit thrombotischem APS um die Entwicklung eines CAPS zu vermeiden (LoE: 4;
GoR: D; LoA 9,6).
b) Für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit CAPS wird
eine Kombinationstherapie mit Glukokortikoiden, Heparin- und Plasmaaustausch
oder intravenösen Immunglobulinen gegenüber einzelnen dieser
Wirkstoffe oder anderen Kombinationen empfohlen. Zusätzlich sollten
evtl. auslösende Faktoren (z. B. Infektionen,
Gangrän oder Malignom) entsprechend behandelt werden (LoE: 5; GoR:
D; LoA 9.7).
c) In refraktären Fällen eines CAPS kann eine
anti-B-Zelltherapie mit Rituximab oder eine Komplementhemmung mit Eculizumab
erwogen werden (LoE: 4; GoR: D; LoA 9,2)
