Cooles FAH.
et al.
Interferon-α-mediated therapeutic resistance in early rheumatoid
arthritis implicates epigenetic reprogramming.
Ann Rheum Dis. 2022;
81: 1214-1223
In einer multizentrischen Inzeptionskohorte von eRA-Patienten (N=191)
untersuchte die britische Forschergruppe Interferon-Gensignaturen (MxA,
IFI44L, OAS1, IFI6, ISG15) von Vollblutproben in
Bezug auf zirkulierende Interferon-Proteine, klinische Ergebnisse und epigenetische
Einflüsse auf zirkulierende CD19+B- und
CD4+T-Lymphozyten.
Im Rahmen der Studie war es möglich, frühere Ergebnisse zu
reproduzieren, die einen erhöhten Ausgangswert der IGS bestätigten.
Darüber hinaus konnte zum ersten Mal nachgewiesen werden, dass die IGS bei
einer eRA das zirkulierende IFN-α-Protein widerspiegelt.
Anhand einer gepaarten Längsschnittanalyse konnte im Vergleich der
Ausgangswerte und der Ergebnisse nach 6 Monaten ein signifikanter Rückgang
der IGS- und IFN-α-Spiegel nachgewiesen werden (P<0,0001 für
beide). Trotz dieses Rückgangs war ein erhöhter Ausgangswert der IGS
jedoch ein Prädiktor für schlechtere klinische Ergebnisse nach 6
Monaten, was z. B. in einem erhöhten Score der
Krankheitsaktivität (DAS-28, P=0,025) und einer geringeren
Wahrscheinlichkeit für ein gutes klinisches Ansprechen nach EULAR-Kriterien
(P=0,034) zum Ausdruck kam. Dies erwies sich als unabhängig von
anderen konventionellen Prädiktoren für die
Krankheitsaktivität und das klinische Ansprechen.
Eine molekulare Analyse von CD4+T-Zellen und CD19+B-Zellen zeigte
differentiell methylierte CPG-Stellen und eine dysregulierte Expression
krankheitsrelevanter Gene, einschließlich PARP9, STAT1 und
EPSTI1, die negativ mit den Ausgangsspiegeln von IGS/IFNα
assoziiert waren. Diese erhöhte Expression des CD4+STAT1-Transkripts
bei Patienten mit hoher IGS zu Studienbeginn und nach 6 Monaten konnte ebenfalls in
einer unabhängigen Kohorte nachgewiesen werden (P=0,003 bzw.
P=0,02). Die Untersuchung von PARP9 und EPSTI1 der peripheren
mononukleären Blutzellen anstelle des CD19+B-Zell-spezifischen
Transkriptoms bestätigte eine signifikante Gen-Hochregulierung in der
Kohorte mit hohem IGS zu Studienbeginn (P=0,0002 bzw. P<0,0001), die
auch nach 6 Monaten noch präsent war (P<0,0001 für beide).
Von den differenziell methylierten CPG-Stellen kann somit auf eine
veränderte Bindung von Transkriptionsfaktoren in B-Zellen (GATA3, ETSI,
NFATC2, EZH2) und T-Zellen (p300, HIF1α) geschlossen werden.
IFN-α kann bei eRA einen anhaltenden, epigenetisch vermittelten,
pathogenen Anstieg der Lymphozytenaktivierung und -proliferation bewirken. Die
IGS ist somit ein aussagekräftiger prognostischer Biomarker. Bei
ausgewählten Patienten rechtfertigt dies die anfängliche
Ausrichtung der Therapie auf IFN-α. Diese Erkenntnisse haben auch
Auswirkungen auf die Behandlung anderer Erkrankungen mit hohen
IFN-α-Spiegeln, wie z. B. Covid-19, und deren Potential
für persistierende Spätfolgen.
Britta Brudermanns, Köln
