S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie biliärer Karzinome

Schlüsselwörter

biliäre Karzinome - hepatobiliäre Karzinome - Cholangiokarzinome - CCA - Diagnostik - Therapie - Risikofaktoren - Gallenblasenkarzinom - Gallengangskarzinom - cholangiozelluläres Karzinom

Wesentliche Neuerungen in der Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der biliären Karzinome

Die S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und der biliären Karzinome“ umfasst zwei Tumorentitäten. Die letzte Version der Leitlinie wurde im Juni 2021 veröffentlicht.

Folgende wesentliche Änderungen ergeben sich bei den biliären Karzinomen zur S3-Leitlinie von 2021:

• Kapitel 3.5: Zwischenzeitlich wurde die Therapie mit Pemigatinib bei Vorliegen einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2) Fusion oder eines FGFR"-Rearrangements als Zweitlinientherapie beim Cholangiokarzinoms zugelassen, sodass dies auch in der Leitlinie empfohlen wird. Bisher wurde in der Zweitlinientherapie FOLFOX empfohlen. Eine Erweiterung der chemotherapeutischen Optionen erfolgte durch die Aufnahme einer konsensbasierten Empfehlung zu einer Irinotecan-haltigen Therapie. Im Kapitel Systemtherapien erfolgte im Hintergrundtext eine Aktualisierung zum Thema Therapie-relevante molekulare Veränderungen.

Eine detaillierte Übersicht der Änderungen befindet sich in Kapitel 5.1.

1. Informationen zu dieser Leitlinie

1.1 Herausgeber

Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und der Stiftung Deutsche Krebshilfe (DKH).

1.2 Federführende Fachgesellschaft(en)

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)

1.3 Finanzierung der Leitlinie

Diese Leitlinie wurde von der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie gefördert.

1.4 Kontakt

Office Leitlinienprogramm Onkologie
c/o Deutsche Krebsgesellschaft e. V.
Kuno-Fischer-Straße 8
14057 Berlin

[e-mail]
www.leitlinienprogramm-onkologie.de

1.5 Zitierweise

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome, Kurzversion 3.0, 2022, AWMF-Registernummer: 032/053OL https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/; Zugriff am [tt.mm.jjj]

1.6 Besonderer Hinweis

1.7 Ziele des Leitlinienprogramms Onkologie

Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V., die Deutsche Krebsgesellschaft e. V. und die Stiftung Deutsche Krebshilfe haben sich mit dem Leitlinienprogramm Onkologie (OL) das Ziel gesetzt, gemeinsam die Entwicklung und Fortschreibung und den Einsatz wissenschaftlich begründeter und praktikabler Leitlinien in der Onkologie zu fördern und zu unterstützen. Die Basis dieses Programms beruht auf den medizinisch-wissenschaftlichen Erkenntnissen der Fachgesellschaften und der DKG, dem Konsens der medizinischen Fachexperten, Anwender und Patienten sowie auf dem Regelwerk für die Leitlinienerstellung der AWMF und der fachlichen Unterstützung und Finanzierung durch die Deutsche Krebshilfe. Um den aktuellen Stand des medizinischen Wissens abzubilden und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen, müssen Leitlinien regelmäßig überprüft und fortgeschrieben werden. Die Anwendung des AWMF-Regelwerks soll hierbei Grundlage zur Entwicklung qualitativ hochwertiger onkologischer Leitlinien sein. Da Leitlinien ein wichtiges Instrument der Qualitätssicherung und des Qualitätsmanagements in der Onkologie darstellen, sollten sie gezielt und nachhaltig in den Versorgungsalltag eingebracht werden. So sind aktive Implementierungsmaßnahmen und auch Evaluationsprogramme ein wichtiger Bestandteil der Förderung des Leitlinienprogramms Onkologie. Ziel des Programms ist es, in Deutschland professionelle und mittelfristig finanziell gesicherte Voraussetzungen für die Entwicklung und Bereitstellung hochwertiger Leitlinien zu schaffen. Denn diese hochwertigen Leitlinien dienen nicht nur dem strukturierten Wissenstransfer, sondern können auch in der Gestaltung der Strukturen des Gesundheitssystems ihren Platz finden. Zu erwähnen sind hier evidenzbasierte Leitlinien als Grundlage zum Erstellen und Aktualisieren von Disease-Management-Programmen oder die Verwendung von aus Leitlinien extrahierten Qualitätsindikatoren im Rahmen der Zertifizierung von Organtumorzentren.

1.8 Weitere Dokumente zu dieser Leitlinie

Bei diesem Dokument handelt es sich um die Kurzversion der S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome“. Neben der Kurzversion wird es folgende ergänzende Dokumente zu dieser Leitlinie geben:

• Langversion der Leitlinie

• Laienversionen (Patientenleitlinie)

• Leitlinienreport zum Aktualisierungsprozess der Leitlinie

• Evidenzberichte zu Literaturrecherchen und Evidenztabellen

Diese Leitlinie und alle Zusatzdokumente sind über die folgenden Seiten zugänglich.

• Leitlinienprogramm Onkologie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hepatozellulaeres-karzinom-hcc/)

• AWMF (www.leitlinien.net)

• Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (www.dgvs.de)

• Guidelines International Network (www.g-i-n.net)

Dokumente zu den Vorgängerversionen der Leitlinie sind im Leitlinienarchiv unter:
https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/ abrufbar.

Die Leitlinie ist außerdem in der App des Leitlinienprogramms Onkologie enthalten.

Weitere Informationen unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/app/

1.9 Zusammensetzung der Leitliniengruppe

1.9.1 Koordination

Prof. Dr. Nisar P. Malek
Ärztlicher Direktor Medizinische Klinik Universitätsklinikum Tübingen

Prof. Dr. Michael Bitzer
Stellvertretener Ärztlicher Direktor Medizinische Klinik Universitätsklinikum Tübingen

Prof. Dr. Peter R. Galle
Ärztlicher Direktor Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Sabrina Groß
Ärztin in Weiterbildung Medizinische Klinik Universitätsklinikum Tübingen

1.9.2 Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen

Im Kapitel 6.3.1 sind die an der Leitlinienerstellung beteiligten medizinischen Fachgesellschaften und sonstigen Organisationen, deren mandatierte Vertreter /innen sowie beteiligte Patientenvertreterinnen und methodische Berater/innen aufgeführt.

Weiterführende Informationen zu den Funktionen der einzelnen Personen und der Zusammensetzung der Arbeitsgruppen können der Langversion der Leitlinie entnommen werden.

1.10 Abkürzungsverzeichnis

Abkürzung	Erläuterung
AASLD	American Association for the Study of Liver Diseases
AFP	α-Fetoprotein
AG	Arbeitsgruppe
ARID1A	AT-reiches interaktives Domänen-haltiges Protein 1A
AWMF	Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
BAP1	Breast Cancer 1, early-onset-assoziiertes Protein-1
BCLC	Barcelona Clinic Liver Cancer
BilIN	Biliäre intraepitheliale Neoplasie
BRAF	B- rapidly accelerated fibrosarcoma
CCA	Cholangiokarzinom
CECT	Kontrastmittelverstärktes CT
CEUS	Kontrastverstärkte Sonographie
CI	Konfidenzintervall
CR	Complete response
CT	Computertomographie
DAAD	Direct-acting antiviral Drugs
dCCA	Distales Cholangiokarzinom
DGVS	Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten
DKG	Deutsche Krebsgesellschaft e. V.
EASL	European Association for the Study of the Liver
ECOG	Eastern Cooperative Oncology Group
ERBB2	Siehe HER2
ERC	Endoskopische retrograde Cholangiographie
ERCP	Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie
FGFR	Fibroblast Growth Factor Receptor
FIB-4	Fibrosis-4
GF	Gesichtsfeld
GOT	Glutamat.Pyruvat-Transaminase
GPT	Glutamat-Pyruvat-Transaminase
HBV	Hepatitis-B-Virus
HCC	Hepatocellular carcinoma (Hepatozelluläres Karzinom)
HCV	Hepatitis-C-Virus
iCCA	Intrahepatisches Cholangiokarzinom
IDH	Isocitrat-Dehydrogenase
IPNB	intraduktale papilläre Neoplasie der Gallenwege
LRT	Lokoregionäre Therapie
MCN	muzinösen zystischen Neoplasie
MPH	Master of Public Health
MRCP	Magnetresonanzcholangiopankreatikographie
mRECIST	modifizierte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Kriterien)
MRT	Magnetresonanztomographie
MSc	Master of Science
MWA	Mikrowellenablation
NAFLD	nicht-alkoholische Fettlebererkrankung
NASH	nicht-alkoholische Steatohepatitis
OL	Leitlinienprogramm Onkologie der DKG
OR	Quotenverhältnis (Odds-Ratio)
PAGE-B	Platelet Age GEnder–HBV
pCCA	Perihiläres Cholangiokarzinom
PD	Privat Dozent
PD-L1	Programe Death Ligand 1
PR	Partial remission, partielle Remission
PS	Performance Status
PSC	Primär sklerosierende Cholangitis
R0	Resektion im Gesunden
R1	mikroskopischer Residualtumor (nach R-Klassifikation)
RCT	Radiotherapie/Radiochemotherapie Radmomized Controlled Trial
RECIST	Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
RFA	Radiofrequenzablation
SBRT	stereotaktische Bestrahlung
STIKO	ständige Impfkommission des Robert-Koch-Institut
SVR	Substained Virological Response
TACE	trans-arterial Chemoembolisation
TARE	Transarterielle Radioembolisation
UCSF	University of California, San Francisco
US	Ultraschall
WHO	World Health Organization (Welt-Gesundheitsorganisation)

2. Einführung

2.1 Geltungsbereich und Zweck

2.1.1 Zielsetzung und Fragestellung

Die interdisziplinäre S3-Leitlinie ist ein Instrument, um die Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms (HCC), des Cholangiokarzinoms (CCA) und des Gallenblasenkarzinoms zu verbessern. Fachgruppen aller Disziplinen, die Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, Verdacht auf oder bereits diagnostizierten hepatobiliäre Tumoren ambulant und/oder stationär behandeln, sollen durch die Leitlinie unterstützt werden. Die Leitlinie soll dazu beitragen, eine angemessene Gesundheitsversorgung dieser Patientengruppen sicherzustellen. Es ist weiterhin die Aufgabe der Leitlinie, betroffenen Patienten angemessene, wissenschaftlich begründete und aktuelle Verfahren in der Diagnostik, Therapie und Rehabilitation anzubieten. Dies gilt sowohl für lokal begrenzte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen als auch bei Vorliegen eines Rezidivs oder von Fernmetastasen. Die Leitlinie soll neben dem Beitrag für eine angemessene Gesundheitsversorgung auch die Basis für eine individuell zugeschnittene, qualitativ hochwertige und kosteneffiziente Therapie bieten. Mittel- und langfristig sollen so die Morbidität und Mortalität von Patienten mit hepatobiliären Tumoren gesenkt und die Lebensqualität erhöht werden.

2.1.2 Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an Internisten, Gastroenterologen und Hepatologen, Onkologen, Radiologen, Chirurgen, Palliativmediziner, Pathologen, Nuklearmediziner und Strahlentherapeuten, Psychoonkologen, onkologisch tätige Pflegekräfte und Physiotherapeuten sowie alle an einem HCC oder biliärem Karzinom erkrankten Patienten und deren Angehörige. Sie soll außerdem Allgemeinmedizinern und übergeordnete Organisationen (z. B. Krankenkassen) des Gesundheitswesens zur Information dienen.

Sie soll entsprechend der Definition einer Leitlinie Entscheidungshilfen geben, jedoch keine Richtlinie sein. Der behandelnde Arzt ist weiterhin verpflichtet, unter Würdigung der Gesamtsituation des Patienten und mit diesem gemeinsam, die für die individuelle Situation angemessene Vorgehensweise zu finden.

2.1.3 Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren

Die S3-Leitlinie ist bis zur nächsten Aktualisierung maximal aber 5 Jahre gültig. Es sind jährliche Updates der Leitlinie vorgesehen. Bei dringendem Änderungsbedarf zwischen den jährlichen Updates werden diese im Rahmen von Amendments durchgeführt. Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an die folgende Adresse gesendet werden:
[e-mail]

2.2 Grundlagen der Methodik

Die detaillierte methodische Vorgehensweise bei der Erstellung der Leitlinie ist im Leitlinienreport und im Evidenzbericht dargelegt. Diese Dokumente sind im Internet z. B. auf den Seiten des Leitlinienprogramms Onkologie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/analkarzinom/) und den Seiten der AWMF (http://www.awmf.org/) frei verfügbar.

Die in den Empfehlungskästen aufgeführten Angaben zur Empfehlungsgraduierung (Empfehlungsgrad) sowie weitere methodische Erläuterungen sind in Kapitel 5.3 dargelegt.

2.2.1 Unabhängigkeit und Darlegung möglicher Interessenkonflikte

Die Deutsche Krebshilfe stellte die finanziellen Mittel über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenzen (Raummieten, Technik, Verpflegung, Moderatorenhonorare, Reisekosten der Teilnehmer). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. Alle Mitglieder legten während des Leitlinienprozesses mittels des AWMF Formblatts eine schriftliche Erklärung zu eventuell bestehenden Interessenkonflikten (zu Beginn, Aktualisierung vor der Konsenskonferenz) vor. Die Interessenerklärungen sind im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hepatozellulaeres-karzinom-hcc/) aufgeführt.

Der Umgang mit Interessenkonflikten wurde analog zu den Vorgaben der AWMF gemeinsam in unserem Steuergruppentreffen vom 24.06.2021 konsentiert. Zusätzlich wurde dieses Vorgehen mit Vertretern der DKG und der AWMF besprochen. Hier wurde folgendes Vorgehen festgehalten:

• Es wurden alle direkten finanziellen und indirekten sekundären Interessen der letzten drei Jahre im Formular der Interessenkonflikte oder online über das AWMF-Portal „Interessenerklärung online“ angegeben. Unmittelbar vor der Konsensuskonferenz erfolgt eine Aktualisierung der Erklärung.

• Entscheidend für die Bewertung war der thematische Bezug zur Leitlinie.

• Die Interessenskonflikte sind im Leitlinienreport im Kapitel 12.1 aufgeführt.

• Es kam bei finanziellen Vergütungen durch Ad-Board, Beratertätigkeit und Industriedrittmittel in verantwortlicher Position unabhängig von der Höhe der monetären Zuwendung zur Feststellung eines moderaten Interessenkonfliktes.

• Vortragstätigkeit wurden als geringer Interessenkonflikt bewertet.

• Wurde ein moderater Interessenkonflikt festgestellt, enthielt sich der Mandatsträger bei einzelnen Fragen oder Themenbereichen, je nach festgestelltem Interessenkonflikt.

• Bei zwei Mandatsträgern wurden Patente festgestellt. Diese haben jedoch keinen thematischen Bezug zur Leitlinie, noch sind diese kommerzialisiert. Es erfolgte daher kein Ausschluss von der Leitlinienarbeit.

• Ein Aktienbesitz lag bei keinem Mandatsträger vor. Falls Eigentümerinteressen festgestellt worden wären, hätte dies zu einem Ausschluss der Leitlinienarbeit geführt.

Umgang mit indirekten sekundären Interessenkonflikten:

• Mitgliedschaften in Fachgesellschaften und Beteiligung an Fortbildungen und Ausbildungsinstituten wurden nicht als Interessenkonflikt für diese Leitlinie bewertet, da dies ein essentieller Teil der wissenschaftlichen und klinischen Arbeit ist.

• Ebenso wurde der Schwerpunkt der wissenschaftlichen und klinischen Tätigkeit in diesem Feld erwartet, um eine wissenschaftliche und praktikable Leitlinie zu erstellen.

• Eine persönliche Beziehung (Partner oder Verwandter 1. Grades) zu einem Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft lag bei keinem Mandatsträger vor.

Der Vorschlag der Steuergruppe zum Management wurde zu Beginn der Konsenskonferenz diskutiert und umgesetzt. Bei allen Empfehlungen, bei denen Enthaltungen aufgrund von Interessenkonflikten vorlagen, wurden die Ergebnisse mit und ohne Enthaltungen publiziert. Für die Festlegung der Konsensusstärke war das Ergebnis mit Enthaltung entscheidend, jedoch ergab sich bei keiner Empfehlung ein relevanter Unterschied im Ergebnis mit und ohne Enthaltungen.

Als protektive Faktoren gegen eine Verzerrung durch Interessenkonflikte kann die systematische Evidenzaufbereitung, die pluralistische Zusammensetzung der Leitliniengruppe, die neutrale Moderation, die Diskussion der Bewertung der Interessen und des Umgangs mit Interessenkonflikten zu Beginn der Konsenskonferenz sowie die öffentliche Konsultation gewertet werden.

An dieser Stelle möchten wir allen Mitarbeitern für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.

3. Diagnostik und Therapie der biliären Karzinome

3.1 Risikofaktoren, Prävention und Früherkennung

Nr.	Empfehlungen/Statements	GoR	LoE	Quellen
4.1	Risikofaktoren für die Entwicklung eines intra- oder extrahepatischen Cholangiokarzinoms sind: Adipositas Alkoholabusus Choledochus-Zysten Cholelithiasis Chronisch bakterielle Cholangitis Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Chronische Hepatitis B-Virusinfektion Chronische Hepatitis C-Virusinfektion Diabetes mellitus Leberegel Leberzirrhose Nichtalkolische Fettlebererkrankung Parasitäre Cholangitiden Primär sklerosierende Cholangitis Rauchen Rezidivierende pyogene Cholangitiden	ST	2	[91] [92] [93] [94] [95] [96] [97]
4.2	Risikofaktoren für die Entwicklung eines Gallenblasenkarzinoms sind: Anatomische Anomalien der intra- und extrahepatischen Gallenwege Cholelithiasis Chronisch bakterielle und parasitäre Cholangitis Diabetes mellitus Gallenblasenpolypen Porzellangallenblase Primär sklerosierende Cholangitis	ST	2	[91] [92] [95] [96] [98] [99]
4.3	Gallenblasenpolypen bei Patienten mit PSC sollten regelmäßig sonographisch überwacht werden. In allen Fällen sollte die Indikation zur Cholezystektomie diskutiert werden, bei Polypen über 8 mm oder Größenprogredienz sollte aufgrund des erhöhten Karzinomrisikos unter Berücksichtigung der Leberfunktion eine Cholezystektomie erfolgen.	EK
4.4	Patienten mit Gallenblasenpolypen ≥ 10 mm sollte unabhängig von der Symptomatik eine Cholezystektomie angeboten werden.	EK
4.5	Bei Patienten ohne Risikofaktoren* für ein Gallenblasenkarzinom mit Nachweis eines Gallenblasenpolypen von < 9 mm sollte eine sonographische Kontrolle in 6 Monaten (Polyp 6–9 mm) bzw. 12 Monaten (Polyp < 6 mm) erfolgen. *Risikofaktoren für neoplastische Polypen: Alter > 50 Jahre, bekannte PSC, Zugehörigkeit zu einer indigenen Population oder Vorhandensein eines sessilen Polypen	EK
4.6	Bei Patienten mit PSC sollte halbjährlich eine Bildgebung im Rahmen der Cholangiokarzinom-Früherkennung durchgeführt werden.	EK

3.2 Histopathologische und molekulare Diagnostik

Nr.	Empfehlungen/Statements	GoR	LoE	Quellen
4.7	Vor oder im Rahmen einer Tumortherapie sollen Tumoren der Gallenwege und Gallenblase histologisch oder ggf. zytologisch gesichert werden	EK
4.8	Die Typisierung der Karzinome der Gallenwege und der Gallenblase soll nach der anatomischen Lokalisation (intrahepatisch, perihilär, distale Gallenwege, Gallenblase) und gemäß der histologischen Differenzierung nach der aktuellen WHO-Klassifikation erfolgen. Bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen sollte eine Unterscheidung von ‚small duct‘ und ‚large duct‘ Typ erfolgen.	EK
4.9	Die Bearbeitung und Befundung eines Resektats soll die Ausdehnung des Tumors (Staging) gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation, seinen Typ (Typing) und Differenzierungsgrad (Grading) und den Status des Resektatrandes (R-Klassifikation) sowie bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen den Status der nichttumorösen Leber ermitteln. Bei Präparaten mit prämalignen Läsionen soll durch genaue Aufarbeitung ein möglicher Übergang in ein invasives Karzinom abgeklärt werden.	EK
4.10	Die Diagnose eines Cholangiokarzinoms kann bei klarer Konstellation durch die konventionelle Histologie gestellt werden. In unklaren Fällen, insbesondere bei intrahepatischen Tumoren, soll die Diagnose durch geeignete immunhistologische und oder molekularpathologische Untersuchungen abgesichert werden.	EK
4.11	Cholangiokarzinome weisen potenzielle Zielstrukturen für eine molekular gesteuerte Systemtherapie auf, die im geeigneten Kontext getestet werden sollten.	EK

Tab. 2 Typische Merkmale der CCA-Subtypen.

Kriterien	Small-duct Type iCCA	Large-duct Type iCCA, distales CCA
Prädisponierende Erkrankungen	Chronische Hepatitis B/C, NASH, andere chronische Lebererkrankungen, (Zirrhose)	PSC, biliäre Helminthosen (C. sinensis, O. viverrini), Konkremente
Prämaligne Läsionen	unbekannt	BilIN, IPNB, MCN
Makroskopie	Primär knotenbildend (‚mass forming’)	Primär periduktal infiltrierend
Histologie	Zellreicher, weniger Stroma, kein Muzin, kohärenter wachsend	Tumorzellärmer, stromareich, (extrazelluläre) Muzinbildung; verstreutes Wachstum
Molekulare Veränderungen	FGFR2-TL, IDH1/2, BAP1, p53, KRAS, ARID 1A	KRAS, p53, ARID1B, SMAD4
Systemtherapeutische Zielstrukturen	Ergiebig; v. a. IDH1/2-Mut; FGFR-2-TLs, andere TLs (incl. NTRK), BRAF-Mut; MSI-high	Weniger; BRCA-1/2-Mut; Her-2-Amp; MSI-high

Tab. 3 Molekulare Alterationen beim small duct iCCA.

Molekulare Alteration	Häufigkeit (%)	Zulassung
RAS-Mutation	10–20
TP53-Mutation	20–30
FGFR2-Translokation	15–30	Zulassung
IDH1/2	10–20	Zulassung außerhalb der EU
ARID1A	5–15
BAP1	5–15
BRAF V600E	3–6	Zulassung bei anderer Entität
ERBB2	2–3	Zulassung bei anderer Entität
MSI-H (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)	1–2	Zulassung
NTRK1–3	< 1	Zulassung
NRG1	< 1	Zulassung bei anderer Entität

3.3 Bildgebende und endoskopische Diagnostik

Nr.	Empfehlungen/Statements	GoR	LoE	Quellen
4.12	Die Sonographie wird häufig zur initialen Einschätzung bei V. a. auf ein biliäres Karzinom verwendet.	EK
4.13	Zur initialen Diagnostik und zum Staging bei kurativer Intention eines Cholangiokarzinoms sollen eine mehrphasische hepatische MRT-Untersuchung sowie ein kontrastverstärktes CT des Thorax und des Abdomens* vorliegen. *Wenn komplettes MRT-Abdomen vorliegt, muss kein CT des Abdomens ergänzt werden.	A	1	[100]
4.14	Für die Erfassung der maximalen Ausbreitung des Tumors inklusive Gefäßinvasion soll, wenn eine kurative Behandlungsoption besteht, mindestens ein dynamisches kontrastverstärktes MRT eingesetzt werden.	EK
4.15	Bei Verdachtsdiagnose auf ein Cholangiokarzinom soll eine Schnittbildgebung zur Beurteilung der Tumorausdehnung verwendet werden.	A	1	[100]
4.16	Der endoskopische Ultraschall kann zur Diagnose, lokalem Staging und Gewebegewinnung beim biliären Karzinom verwendet werden.	0	1	[101]
4.17	Wenn im Rahmen einer ERCP der V. a. ein extrahepatisches Cholangiokarzinom gestellt wird, sollte im Rahmen einer ERCP eine Zangenbiospie oder eine Bürstenzytologie entnommen werden.	EK
4.18	Bei V. a. ein extrahepatisches Cholangiokarzinom kann durch Einsatz der Cholangioskopie in Kombination mit visuell gezielter Biopsie die Sensitivität der Diagnose gesteigert werden.	ST	1	[102]
4.19	Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis und Erstmanifestation einer dominanten Stenose sollen mittels MRT/MRCP und ERCP/Histologie weiter abgeklärt werden. Bei weiterbestehendem Verdacht auf ein CCA trotz negativer Diagnostik sollte eine kurzfristige erneute Reevaluation, ggf. mit Wiederholung der Untersuchungen, oder bei therapeutischer Relevanz eine Klärung im Rahmen einer explorativen Laparotomie erfolgen.	EK

Abb. 1 Diagnosealgorithmus eines Patienten mit einem Verdacht auf ein Cholangiokarzinom. [rerif]

3.4 Operative und interventionelle Therapieverfahren

Nr.	Empfehlungen/Statements	GoR	LoE	Quellen
4.20	Eine Resektion eines pCCA, dCCA oder iCCA soll erfolgen, wenn eine komplette Resektion (R0-Resektion) möglich erscheint.	EK
4.21	Eine Resektion eines Gallenblasenkarzinoms soll erfolgen, wenn klinisch keine Fernmetastasen vorliegen (cM0) und eine komplette Resektion (R0-Resektion) möglich erscheint.	EK
4.22	Wird bei einer Cholezystektomie intra- oder postoperativ ein Carcinoma in situ (Tis) oder ein Mukosakarzinom (T1a) festgestellt, sollte bei Vorliegen einer R0-Situation (D. cysticus) keine Nachresektion erfolgen.	EK
4.23	Bei intra- oder postoperativem Nachweis eines Gallenblasenkarzinoms der Kategorie ≥ T1b, soll bei kurativem Ansatz eine onkologische Resektion oder Nachresektion erfolgen.	EK
4.24	Bei einem isolierten intrahepatischen Rezidiv eines CCA kann eine erneute Resektion durchgeführt werden, wenn eine komplette Resektion (R0-Resektion) möglich erscheint.	EK
4.25	Wenn Rezidive nach einer vorangegangenen Operation nicht erneut operativ versorgt werden können, können diese mit thermischer Ablation behandelt werden, wenn hierdurch eine komplette Ablation möglich erscheint.	EK
4.26	Eine Lebertransplantation für das iCCA soll außerhalb von Studien nicht erfolgen.	EK
4.27	Bei irresektablem, nichtmetastasiertem pCCA, welches die Mayo-Kriterien erfüllt, kann eine Lebertransplantation unter Studienbedingungen erwogen werden.	0	3	[103] [104]
4.28	Lokale Verfahren (RFA/MWA) können nach Beschluss des Tumorboards durchgeführt werden, falls keine Resektion möglich ist.	EK
4.29	Beim fortgeschrittenen iCCA ohne extrahepatischen Befall, können intraarterielle Verfahren ab der Zweitlinie oder additiv zur Chemotherapie, nach Vorstellung im Tumorboard, erfolgen.	0	3	[105] [106]
4.30	Die Indikation für eine präoperative biliäre Drainage sollte interdisziplinär getroffen werden.	EK
4.31	Bei Vorliegen einer Cholangitis sollte eine präoperative biliäre Drainage umgehend erfolgen.	EK
4.32	Eine palliative biliäre Drainage soll Patienten mit symptomatischem Gallenwegsverschluss angeboten werden.	EK
4.33	Eine palliative Drainage sollte in einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden, da hier auch alternative Drainageverfahren zur Verfügung stehen.	EK
4.34	Intraduktale, lokalablative Verfahren (Photodynamische Therapie und intraduktale RFA) können nach Beschluss des Tumorboards durchgeführt werden, um eine effektive Palliation zu ermöglichen.	EK
4.35	Eine Hochpräzisionsradiotherapie (Stereotactic Body Radiotherapy; SBRT) kann nach Beschluss in einer Tumorkonferenz bei fehlenden alternativen Therapieoptionen angeboten werden.	EK
4.36	Nach Resektion/Ablation eines CCA sollte nach 4–12 Wochen erstmals, im ersten Jahr alle 3 Monate und im zweiten Jahr alle 3–6 Monate ein biphasisches CT oder ein dynamisches MRT durchgeführt werden.	EK

3.5 Systemtherapie

Nr.	Empfehlungen/Statements	GoR	LoE	Quellen
4.37	Nach chirurgischer Tumorentfernung besteht ein Rezidivrisiko von 40–80 %. Insbesondere Patienten mit Lymphknotenmetastasen (N1), positiven Resektionsrändern (R1) oder niedrigem Differenzierungsgrad (G3) haben ein hohes Rezidivrisiko.	EK
4.38	Aufgrund des hohen Rezidivrisikos sollten Patienten nach chirurgischer Tumorentfernung (R0, R1) eine adjuvante Systemtherapie mit Capecitabin angeboten werden.	B	2	[107]
4.39	Eine neoadjuvante Chemotherapie soll bei primär resektablen Tumoren nicht außerhalb von klinischen Studien erfolgen.	EK
4.40	Bei primär irresektablen Tumoren sollte unter einer Tumortherapie eine erneute Vorstellung im Tumorboard mit der Frage einer sekundären Resektabilität erfolgen.	EK
4.41	Allen Patienten mit Cholangio- oder Gallenblasenkarzinom soll bei adäquatem Allgemeinzustand in der inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Situation eine palliative Systemtherapie angeboten werden.	A	2	[108] [109] [110] [111] [112]
4.42	Als Systemtherapie soll in der Erstlinie die Kombination Gemcitabin und Cisplatin angeboten werden.	A	2	[108] [109] [110] [111] [112]
4.43	Nach Versagen oder Unverträglichkeit der Erstlinientherapie soll Patienten mit adäquatem Allgemeinzustand eine weitere Therapie angeboten werden.	EK
4.44	Bei Patienten mit ECOG 0–2 soll spätestens nach Versagen der Erstlinientherapie ein Test auf das Vorliegen einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2) Fusion oder eines FGFR2-Rearrangements durchgeführt werden.	EK
4.45	Patienten deren Tumoren eine Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2) Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufweisen und die nach mindestens einer Systemtherapie progredient sind, soll eine Therapie mit dem FGFR-Inhibitor Pemigatinib angeboten werden.	A	3	[113]
4.46	In einer palliativen Situation bei Patienten mit ECOG 0–1 sollte eine molekulare Charakterisierung des Tumors und Vorstellung in einem Interdisziplinären/Molekularen Tumorboard erfolgen.	EK
4.47	Als medikamentöse Zweitlinientherapie kann bei Patienten mit ECOG 0–1 eine Therapie mit FOLFOX angeboten werden.	0	2	[114]
4.48	Nach Versagen mindestens einer vorherigen Therapielinie kann eine Irinotecan-haltige Therapie angeboten werden.	EK
4.49	Bei biliären Karzinomen unter Systemtherapie sollte alle 6–12 Wochen die diagnostisch am besten geeignete Schnittbildgebung durchgeführt werden. Die Interpretation im klinischen Alltag sollte sich an den Auswerteprinzipien von RECIST 1.1 orientieren.	EK

3.6 Supportivtherapie des Hepatozellulären Karzinoms und der biliären Karzinome

Nr.	Empfehlungen/Statements	GoR	LoE	Quellen
3.89	Mangelernährung beeinträchtigt die Lebensqualität und Therapietoleranz. Eine Mangelernährung sollte erfasst und behandelt werden.	EK
3.90	Alle Patienten mit einer Krebserkrankung sollen unabhängig vom Krankheitsstadium Zugang zu Informationen über Palliativversorgung (z. B. durch Auslage von Flyern) haben.	EK
3.91	Allen Patienten soll nach der Diagnose einer nichtheilbaren Krebserkrankung eine Palliativversorgung angeboten werden, unabhängig davon, ob eine tumorspezifische Therapie durchgeführt wird.	A	1	[82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90]
3.92	Allen Patienten mit einem HCC im Stadium BCLC D sollte aktiv eine Palliativversorgung angeboten werden.	EK
3.93	Allen Patienten mit einem Cholangiokarzinom im Stadium IV nach UICC-Klassifikation soll eine Palliativversorgung angeboten werden.	EK
3.94	Der Pruritus sollte analog der AWMF-S2k-Leitlinie Pruritus behandelt werden.	EK
3.95	Patienten mit HCC/CCA sollten zu körperlichen Aktivitäten und/oder Bewegungstherapie motiviert werden.	EK
3.96	Der Nutzen einer Anschlussheilbehandlung und von Rehabilitationsmaßnahmen (hinsichtlich Lebensqualität, Leistungsfähigkeit, krankheitsfreiem Überleben, Gesamtüberleben) ist für das HCC/CCA nicht ausreichend evaluiert. Dennoch sollte den Patienten, die die Voraussetzungen erfüllen, eine AHB oder Rehabilitation angeboten werden.	EK
3.97	Die rehabilitative Therapie soll medizinische, pflegerische, aufklärende, trainierende und psychosoziale Maßnahmen umfassen, die dem individuellen Rehabilitationsbedarf angepasst werden.	EK
3.98	Die Erfassung der psychischen Belastung sowie die psychoonkologische Behandlung sollten, wie in der S3-Querschnittsleitlinie Psychoonkologie beschrieben, erfolgen.	EK
3.99	Die Kommunikation mit Patienten mit HCC/CCA und ihren Angehörigen soll wiederholt in allen Phasen der Erkrankung und durch alle behandelnden Berufsgruppen patientenzentriert erfolgen und soll sich an deren individuellen Anliegen, Bedürfnissen und Präferenzen orientieren, welche Information, Aufklärung und Beteiligung an Entscheidungen betreffen.	EK

4. Qualitätsindikatoren

Qualitätsindikatoren, die gemäß einer standardisierten Methodik von den starken (A) Empfehlungen dieser Leitlinie abgeleitet wurden, finden sich in der Langversion dieser Leitlinie.

5. Anhang

5.1 Übersicht der Änderungen zur Version 2

Tab. 4 Änderungen gegenüber der Version 2.0.

Version 2.0	Version 3.0
	4.44. Bei Patienten mit ECOG 0–2 soll spätestens nach Versagen der Erstlinientherapie ein Test auf das Vorliegen einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2) Fusion oder eines FGFR2-Rearrangements durchgeführt werden.
	4.45. Patienten deren Tumoren eine Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2) Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufweisen und die nach mindestens einer Systemtherapie progredient sind, soll eine Therapie mit dem FGFR-Inhibitor Pemigatinib angeboten werden.
4.44. Als medikamentöse Zweitlinientherapie kann eine Therapie mit FOLFOX angeboten werden.	4.47. Als medikamentöse Zweitlinientherapie kann bei Patienten mit ECOG 0–1 eine Therapie mit FOLFOX angeboten werden.
	4.48. Nach Versagen mindestens einer vorherigen Therapielinie kann eine Irinotecan-haltige Therapie angeboten werden.

5.2 Zusammensetzung der Leitliniengruppe

5.2.1 Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen

In der folgenden Tabelle sind die an der Leitlinienerstellung beteiligten medizinischen Fachgesellschaften und sonstigen Organisationen sowie deren mandatierte Vertreter aufgeführt.

Außerdem wurden folgende Fachgesellschaften für den Leitlinienprozess angeschrieben, diese haben jedoch keinen Mandatsträger benannt:

• Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin

• Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Onkologie

• Arbeitsgemeinschaft Supportivmaßnahmen in der Onkologie

• Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

• Konferenz Onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK)

• Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V. (DGE)

Tab. 5 Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen (alphabetisch).

Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen (alphabetisch)	Personen
Arbeitsgemeinschaft Bildgebung in der Onkologie der DKG (ABO)	PD Dr. Thorsten Persigehl
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der DKG (AIO)	Prof. Dr. Arndt Vogel Prof. Dr. Henning Wege
Arbeitsgemeinschaft Onkologische Rehabilitation und Sozialmedizin (AGORS)	PD Dr. Reiner Caspari
Arbeitsgemeinschaft Palliativmedizin in der DKG (APM)	Ulrike Ritterbusch
Arbeitsgemeinschaft Prävention und integrative Medizin in der Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (PRiO)	Dr. Christoph Stoll
Arbeitsgemeinschaft Psychoonkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (PSO)	Prof. Dr. Andreas Stengel
Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO)	Prof. Dr. Thomas Brunner
Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO)	PD Dr. Eleni Gkika
Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie (AGSMO)	Dr. Jörn Rüssel
Arbeitsgemeinschaft Tumorklassifikation in der Onkologie der DKG (ATO)	Prof. Dr. Andrea Tannapfel
Berufsverband Deutscher Pathologen e. V.	Prof. Dr. Peter Schirmacher Prof. Dr. Matthias Evert
Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie – Viszeralchirurgie (CAO-V)	Prof. Dr. Hans Jürgen Schlitt
Deutsche Gesellschaft für Allgemein- u. Viszeralchirurgie (DGAV)	Prof. Dr. Daniel Seehofer
Deutsche Gesellschaft für Allgemein- u. Viszeralchirurgie (DGAV)	Prof. Dr. Karl-Jürgen Oldhafer
Deutsche Gesellschaft für Chirurgie e. V. (DGC)	Prof. Dr. Hauke Lang
Deutsche Gesellschaft für Endoskopie und bildgebende Verfahren (DGE-BV)	Prof. Dr. Jörg Albert
Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM)	Prof. Dr. Mathias Plauth
Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM)	Prof. Dr. Johann Ockenga
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)	Prof. Dr. Nisar P. Malek
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)	Prof. Dr. Peter Galle
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)	Prof. Dr. Andreas Geier
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)	Prof. Dr. Martin Götz
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)	Prof. Dr. Ruben Plentz
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)	Prof. Dr. Arndt Vogel
Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS)	Prof. Dr. Tom Lüdde
Deutsche Gesellschaft für Humangenetik (GfH)	Prof. Dr. Huu Phuc Nguyen
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO)	Prof. Dr. Marianne Sinn
Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. (DGIM)	Prof. Dr. Jörg Trojan Prof. Dr. Michael Bitzer
Deutsche Gesellschaft für Interventionelle Radiologie und minimal-invasive Therapie (DeGIR)	Prof. Dr. Philippe L. Pereira
Deutsche Gesellschaft für Interventionelle Radiologie und minimal-invasive Therapie (DeGIR)	Prof. Dr. Andreas Mahnken
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN)
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e. V. (DGN)	Prof. Dr. Christian la Fougère
Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin e. V. (DGP)	Prof. Dr. Philipp Lenz
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)	Prof. Dr. Peter Schirmacher Prof. Dr. Matthias Evert
Deutsche Gesellschaft für Pflegewissenschaft e. V. (DGP)	Heinrich Recken
Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie e. V. (DEGRO)	Dr. David Krug
Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie e. V. (DEGRO)	PD Dr. Judit Boda-Heggemann
Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM)	Dr. Andreas Schuler
Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM)	PD Dr. Barbara Schellhaas
Deutsche Krebsgesellschaft – AG Onkologische Pathologie	Prof. Dr. Frank Dombrowski
Deutsche Leberhilfe e. V.	Ingo van Thiel
Deutsche Leberhilfe e. V.	Achim Kautz
Deutsche Leberhilfe e. V.	Ingo van Thiel Achim Kautz
Deutsche Leberstiftung	Prof. Dr. Elke Roeb Prof. Dr. Heiner Wedemeyer
Deutsche Röntgengesellschaft e. V. (DRG)	Prof. Dr. Thomas Helmberger Prof. Dr. Thomas J. Vogl Prof. Dr. Philipp Paprottka Prof. Dr. Frank Wacker
Deutsche Röntgengesellschaft e. V. (DRG)	Prof. Dr. Peter Huppert
Deutsche Transplantationsgesellschaft (DTG)	Prof. Dr. Silvio Nadalin
Deutsche Vereinigung für Soziale Arbeit im Gesundheitswesen e. V. (DVSG)	Anne Taubert
Deutscher Verband für Physiotherapie (ZVK) e. V.	Reina Tholen
Eingeladene Fachexperten (ohne Stimmrecht)	Prof. Dr. Daniel Wildner Prof. Dr. Jürgen Pohl Prof. Dr. Peter Reimer Prof. Dr. Ralf-Thorsten Hoffmann Prof. Dr. Marcus-Alexander Wörns Prof. Dr. Oliver Waidmann Christine Sandu Prof. Dr. Enrico De Toni
Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)	Prof. Dr. Irene Schmid
Lebertransplantierte Deutschland e. V.	Jutta Riemer
Methodik, Koordination	Sabrina Groß Dr. Susanne Blödt Dr. Markus Follmann

5.2.2 Patientenbeteiligung

Die Leitlinie wurde unter direkter Beteiligung von vier Patientenvertretern erstellt.

Herr Ingo van Thiel, Herr Achim Kautz und Frau Jutta Riemer waren von Beginn an in die Erstellung der Leitlinie eingebunden und nahmen mit eigenem Stimmrecht an der Konsensuskonferenz teil. Herr Kautz war der Stellvertreter von Herrn Thiel und hat daher nicht abgestimmt. 

5.3 Grundlagen der Methodik

5.3.1 Schema der Evidenzgraduierung

Zur Klassifikation des Verzerrungsrisikos der identifizierten Studien wurde in dieser Leitlinie das in der folgenden Tabelle aufgeführte System des Oxford Center for Evidence-based Medicine in der Version von 2011 verwendet. Dieses System sieht die Klassifikation der Studien für verschiedene klinische Fragestellungen (Nutzen von Therapie, prognostische Aussagekraft, diagnostische Wertigkeit) vor.

Tab. 6 Schema der Evidenzgraduierung nach Oxford (Version 2011).

Frage	Level 1[*]	Level 2[*]	Level 3[*]	Level 4[*]	Level 5
Wie verbreitet ist das Problem?	Lokale und aktuelle Zufallsstichprobe oder Zählung (Vollerhebung)	Systematische Übersichtsarbeit von Erhebungen, die auf die lokalen Umstände übertragen werden können[**]	Lokale Erhebung, die nicht auf einer Zufallsstichprobe basiert[**]	Fallserie[**]	Nicht anwendbar
Ist dieser diagnostische oder kontrollierende Test genau? (Diagnose)	Systematische Übersichtsarbeit von Querschnitt-studien mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung	Einzelne Querschnittsstudie mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung	Nicht konsekutive[***] Studie oder Studie ohne angewandten Referenz-standard[**]	Fall-Kontroll-Studie oder Studie mit ungeeignetem oder nicht unabhängigem Referenz-standard[**]	Expertenmeinung basierend auf pathophysiologischen Überlegungen
Was würde passieren, wenn wir keine Therapie anwenden würden? (Prognose)	Systematische Übersichtsarbeit von Kohorten-studien, die Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung beobachten (Inception cohort study)	Einzelne Kohortenstudie von Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung (Inception cohort study)	Kohortenstudie oder Kontrollarm einer randomisierten Studie*	[**]	Nicht anwendbar
Hilft dieses Vorgehen? (Nutzen der Intervention)	2	Randomisierte Studie oder Beobachtungs-studie mit dramatischen Effekten	[**]	Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien oder Studien mit historischen Kontrollen[**]	Expertenmeinung basierend auf pathophysiologischen Überlegungen
Was sind häufige Neben-wirkungen? (Schaden der Intervention)	oder N-von-1-Studie mit zur Fragestellung passenden Patienten oder beobachtende Studie mit dramatischen Effekten	Randomisierte Studie oder (ausnahmsweise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten	Kontrollierte Kohortenstudie/Follow-up-Studie (Post-Marketing-Überwachung), mit ausreichender Fallzahl, um eine häufige Nebenwirkung zuidentifizieren. Sollen Langzeitneben-wirkungen erfasst werden, muss das Follow-up ausreichend sein[**]
Was sind seltene Neben-wirkungen? (Schaden der Intervention)	Systematischer Überblick über randomisierte Studien oder N-von-1-Studien	Randomisierte Studie oder (ausnahmsweise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten
Ist dieser Früher-kennungs-Test sinnvoll? (Screening)	Systematische Übersichtsarbeit von randomisierten Studien	Randomisierte Studie	Kontrollierte Kohortenstudie/Follow-up-Studie[**]

^* Level kann ggf. wegen der Studienqualität, wegen ausgedehnter Konfidenzintervalle (unpräzise Effektschätzer), Inkonsistenzen zwischen Studien, oder weil der absolute Effektwert sehr klein ist, sowie wegen mangelnder Übertragbarkeit (Fragestellung der Studie entspricht nicht der klinischen relevanten Frage) abgewertet werden. Eine Aufwertung des Evidenzlevels ist möglich bei großen oder sehr großen Effekten.

^** Grundsätzlich gilt: Ein systematischer Überblick ist immer besser als eine Einzelstudie.

^*** Konsekutiver Einschluss = Patienten werden fortlaufend rekrutiert.

1 Zur Qualitätsbeurteilung kann u. a. das STROBE-Statement verwendet werden: http://www.strobe-statement.org/index.php?id=strobe-aims.
2 Einzelpatientenstudien, bei denen die Patienten abwechselnd Intervention und Kontrollintervention erhalten.
3 Nachbeobachtungsstudie einer Population aus einem abgeschlossenen RCT.
4 Studie, bei der aus einer laufenden Kohortenstudie Fälle und Kontrollen gezogen werden.
Übersetzung des englischen Originaltextes von Dr. M. Nothacker, MPH (AWMF); Dr. M. Follmann, MPH, MSc (OL) und Dipl.-Soz.Wiss. T. Langer (OL)

5.3.2 Schema der Empfehlungsgraduierung

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinienautoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurde ein durch die AWMF und DKG moderierter, nominaler Gruppenprozess bzw. strukturierte Konsensuskonferenz durchgeführt. Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Kapitel 1.9.2) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in [Tab. 8] den Empfehlungen zugeordnet.

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements (siehe Kapitel 2.2.3) und Empfehlungen das Evidenzlevel der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe [Tab. 7]), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

Tab. 7 Schema der Empfehlungsgraduierung.

Empfehlungsgrad	Beschreibung	Ausdrucksweise
A	Starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	sollte
0	Empfehlung offen	kann

Tab. 8 Konsensstärke.

Konsensstärke	Prozentuale Zustimmung
Starker Konsens	> 95 % der Stimmberechtigten
Konsens	> 75–95 % der Stimmberechtigten
Mehrheitliche Zustimmung	50–75 % der Stimmberechtigten
Dissens	< 50 % der Stimmberechtigten

Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie erläutert. 

5.3.3 Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

5.3.4 Expertenkonsens (EK)

Statements/Empfehlungen, für die eine Bearbeitung auf der Grundlage von Expertenkonsens der Leitliniengruppe beschlossen wurde, sind als Expertenkonsens ausgewiesen. Für diese Empfehlungen wurde keine systematische Literaturrecherche durchgeführt (die in den Hintergrundtexten ggf. angeführten Studien wurden von den beteiligten Fachexperten ausgewählt). Bei Empfehlungen, die auf einem Expertenkonsens basieren, werden keine Symbole bzw. Buchstaben verwendet, um die Empfehlungsstärke und die Qualität der Evidenz darzustellen. Die Stärke der Empfehlung ergibt sich hier allein aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in [Tab. 7].

6. Tabellenverzeichnis

[Tab. 1]: Abkürzungsverzeichnis	424
[Tab. 2]: Typische Merkmale der CCA-Subtypen	427
[Tab. 3]: Molekulare Alterationen beim small duct iCCA	428
[Tab. 4]: Änderungen gegenüber der Version 2.0	432
[Tab. 5]: Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen (alphabetisch)	432
[Tab. 6]: Schema der Evidenzgraduierung nach Oxford (Version 2011)	435
[Tab. 7]: Schema der Empfehlungsgraduierung	436
[Tab. 8]: Konsensstärke	436

7. Abbildungsverzeichnis

[Abb. 1]: Diagnosealgorithmus eines Patienten mit einem Verdacht auf ein Cholangiokarzinom

429

Interessenkonflikt

Die Übersicht über die Interessenskonflikte der Autorinnen und Autoren ist im Leitlinienreport veröffentlicht.

• Literatur

• 1 Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011; 53 (03) 1020-1022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21374666/
• 2 Brouwer WP, van der Meer AJP, Boonstra A. et al. Prediction of long-term clinical outcome in a diverse chronic hepatitis B population: Role of the PAGE-B score. J Viral Hepat 2017; 24 (11) 1023-1031 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/jvh.12727?download=true
• 3 Papatheodoridis G, Dalekos G, Sypsa V. et al. PAGE-B predicts the risk of developing hepatocellular carcinoma in Caucasians with chronic hepatitis B on 5-year antiviral therapy. J Hepatol 2016; 64 (04) 800-806 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827815007953?via%3Dihub
• 4 Inoue M, Yoshimi I, Sobue T. et al. Influence of coffee drinking on subsequent risk of hepatocellular carcinoma: a prospective study in Japan. J Natl Cancer Inst 2005; 97 (04) 293-300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15713964/
• 5 Bravi F, Tavani A, Bosetti C. et al. Coffee and the risk of hepatocellular carcinoma and chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer Prev 2017; 26 (05) 368-377
• 6 Aleksandrova K, Bamia C, Drogan D. et al. The association of coffee intake with liver cancer risk is mediated by biomarkers of inflammation and hepatocellular injury: data from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr 2015; 102 (06) 1498-1508 http://spiral.imperial.ac.uk/bitstream/10044/1/29882/11/Am%20J%20Clin%20Nutr-2015-Aleksandrova-1498-508.pdf
• 7 Setiawan VW, Wilkens LR, Lu SC. et al. Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort. Gastroenterology 2015; 148 (01) 118-125 https://ac.els-cdn.com/S0016508514012001/1-s2.0-S0016508514012001-main.pdf?_tid=19814e3e-2d8a-41ee-8c4e-496c2d8bda0a&acdnat=1553011004_92a7790325afb3e4f2cc4820eb51895a
• 8 Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004; 130 (07) 417-422 https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00432-004-0552-0.pdf
• 9 Pocha C, Dieperink E, McMaken KA. et al. Surveillance for hepatocellular cancer with ultrasonography vs. computed tomography – a randomised study. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (03) 303-312 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/apt.12370
• 10 Trinchet JC, Chaffaut C, Bourcier V. et al. Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepatology 2011; 54 (06) 1987-1997 https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/hep.24545
• 11 Tzartzeva K, Obi J, Rich NE. et al. Surveillance Imaging and Alpha Fetoprotein for Early Detection of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis: A Meta-analysis. Gastroenterology 2018; 154 (06) 1706-1718.e1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5927818/pdf/nihms940431.pdf
• 12 Ioannou GN, Beste LA, Green PK. et al. Increased Risk for Hepatocellular Carcinoma Persists Up to 10 Years After HCV Eradication in Patients With Baseline Cirrhosis or High FIB-4 Scores. Gastroenterology 2019; 157 (05) 1264-1278.e4 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S001650851941130X?via%3Dihub
• 13 Song BG, Sinn DH, Chi S. et al. Additional role of liver stiffness measurement in stratifying residual hepatocellular carcinoma risk predicted by serum biomarkers in chronic hepatitis B patients under antiviral therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018; 30 (12) 1447-1452
• 14 Kanwal F, Kramer JR, Asch SM. et al. Long-Term Risk of Hepatocellular Carcinoma in HCV Patients Treated With Direct Acting Antiviral Agents. Hepatology 2020; 71 (01) 44-55 https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.30823?download=true
• 15 Raffetti E, Fattovich G, Donato F. Incidence of hepatocellular carcinoma in untreated subjects with chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis. Liver Int 2016; 36 (09) 1239-1251 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/liv.13142?download=true
• 16 Papatheodoridis GV, Chan HL, Hansen BE. et al. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: assessment and modification with current antiviral therapy. J Hepatol 2015; 62 (04) 956-967 https://air.unimi.it/retrieve/handle/2434/437611/717191/1-s2.0-S0168827815000045-main.pdf
• 17 Kanwal F, Kramer JR, Mapakshi S. et al. Risk of Hepatocellular Cancer in Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2018; 155 (06) 1828-1837.e2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6279617/pdf/nihms-1504451.pdf
• 18 Simeone JC, Bae JP, Hoogwerf BJ. et al. Clinical course of nonalcoholic fatty liver disease: an assessment of severity, progression, and outcomes. Clin Epidemiol 2017; 9: 679-688 https://www.dovepress.com/front_end/cr_data/cache/pdf/download_1607712668_5fd3bf9ca7fc4/CLEP-144368-natural-history-of-non-alcoholic-fatty-liver-disease-----non_121317.pdf
• 19 Haradome H, Grazioli L, Tinti R. et al. Additional value of gadoxetic acid-DTPA-enhanced hepatobiliary phase MR imaging in the diagnosis of early-stage hepatocellular carcinoma: comparison with dynamic triple-phase multidetector CT imaging. J Magn Reson Imaging 2011; 34 (01) 69-78 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/jmri.22588
• 20 Burrel M, Llovet JM, Ayuso C. et al. MRI angiography is superior to helical CT for detection of HCC prior to liver transplantation: an explant correlation. Hepatology 2003; 38 (04) 1034-1042 https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/hep.1840380430
• 21 Di Martino M, De Filippis G, De Santis A. et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prospective comparison of US, CT and MR imaging. Eur Radiol 2013; 23 (04) 887-896 https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00330-012-2691-z.pdf
• 22 Khalili K, Kim TK, Jang HJ. et al. Optimization of imaging diagnosis of 1-2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization. J Hepatol 2011; 54 (04) 723-728 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827810008147?via%3Dihub
• 23 Chan AC, Fan ST, Poon RT. et al. Evaluation of the seventh edition of the American Joint Committee on Cancer tumour-node-metastasis (TNM) staging system for patients undergoing curative resection of hepatocellular carcinoma: implications for the development of a refined staging system. HPB (Oxford) 2013; 15 (06) 439-448 https://www.hpbonline.org/article/S1365-182X(15)31417-9/pdf
• 24 Chevret S, Trinchet JC, Mathieu D. et al. A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire. J Hepatol 1999; 31 (01) 133-141 https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(99)80173-1/fulltext
• 25 Johnson PJ, Berhane S, Kagebayashi C. et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach-the ALBI grade. J Clin Oncol 2015; 33 (06) 550-558 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4322258/pdf/zlj550.pdf
• 26 Kitai S, Kudo M, Minami Y. et al. Validation of a new prognostic staging system for hepatocellular carcinoma: a comparison of the biomarker-combined Japan Integrated Staging Score, the conventional Japan Integrated Staging Score and the BALAD Score. Oncology 2008; 75 (Suppl. 01) 83-90 https://www.karger.com/Article/Abstract/173428
• 27 Leung TW, Tang AM, Zee B. et al. Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study based on 926 patients. Cancer 2002; 94 (06) 1760-1769 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cncr.10384
• 28 Marrero JA, Fontana RJ, Barrat A. et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology 2005; 41 (04) 707-716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15795889/
• 29 Pinato DJ, Sharma R, Allara E. et al. The ALBI grade provides objective hepatic reserve estimation across each BCLC stage of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017; 66 (02) 338-346 https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(16)30535-9/pdf
• 30 Vitale A, Saracino E, Boccagni P. et al. Validation of the BCLC prognostic system in surgical hepatocellular cancer patients. Transplant Proc 2009; 41 (04) 1260-1263 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041134509004850?via%3Dihub
• 31 Yau T, Tang VY, Yao TJ. et al. Development of Hong Kong Liver Cancer staging system with treatment stratification for patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2014; 146 (07) 1691-1700.e3 https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(14)00243-1/pdf
• 32 EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69 (01) 182-236 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827818302150
• 33 Huang X, Lu S. Impact of preoperative locoregional therapy on recurrence and patient survival following liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Scand J Gastroenterol 2017; 52 (02) 143-149 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00365521.2016.1236396
• 34 Kulik L, Heimbach JK, Zaiem F. et al. Therapies for patients with hepatocellular carcinoma awaiting liver transplantation: A systematic review and meta-analysis. Hepatology 2018; 67 (01) 381-400 https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.29485
• 35 Sneiders D, Houwen T, Pengel LHM. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Posttransplant Hepatic Artery and Biliary Complications in Patients Treated With Transarterial Chemoembolization Before Liver Transplantation. Transplantation 2018; 102 (01) 88-96
• 36 Degroote H, Callebout E, Iesari S. et al. Extended criteria for liver transplantation in hepatocellular carcinoma. A retrospective, multicentric validation study in Belgium. Surg Oncol 2020; 33: 231-238 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31630912/
• 37 Parikh ND, Waljee AK, Singal AG. Downstaging hepatocellular carcinoma: A systematic review and pooled analysis. Liver Transpl 2015; 21 (09) 1142-1152 https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/handle/2027.42/113108/lt24169.pdf?sequence=1
• 38 Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V. et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16 (13) 1344-1354 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204515001989?via%3Dihub
• 39 Lee JH, Lee JH, Lim YS. et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2015; 148 (07) 1383-1391.e6 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508515003054?via%3Dihub
• 40 Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M. et al. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. Hepatology 2006; 44 (06) 1543-1554 https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/hep.21415
• 41 Samuel M, Chow PK, Chan Shih-YenE. et al. Neoadjuvant and adjuvant therapy for surgical resection of hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2009; (01) Cd001199
• 42 Takayama T, Sekine T, Makuuchi M. et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000; 356: 802-807 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673600026544?via%3Dihub
• 43 Chen MS, Li JQ, Zheng Y. et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006; 243 (03) 321-328 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1448947/pdf/20060300s00006p321.pdf
• 44 Feng K, Yan J, Li X. et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation and surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 57 (04) 794-802 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827812003613?via%3Dihub
• 45 Huang J, Yan L, Cheng Z. et al. A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria. Ann Surg 2010; 252 (06) 903-912
• 46 Ng KKC, Chok KSH, Chan ACY. et al. Randomized clinical trial of hepatic resection versus radiofrequency ablation for early-stage hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2017; 104 (13) 1775-1784 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/bjs.10677
• 47 Yin L, Li H, Li AJ. et al. Partial hepatectomy vs. transcatheter arterial chemoembolization for resectable multiple hepatocellular carcinoma beyond Milan Criteria: a RCT. J Hepatol 2014; 61 (01) 82-88 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827814001561?via%3Dihub
• 48 Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2010; 30 (01) 52-60 https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0030-1247132.pdf
• 49 Di Costanzo GG, Tortora R, DʼAdamo G. et al. Radiofrequency ablation versus laser ablation for the treatment of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial. J Gastroenterol Hepatol 2015; 30 (03) 559-565 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jgh.12791
• 50 Cucchetti A, Piscaglia F, Cescon M. et al. An explorative data-analysis to support the choice between hepatic resection and radiofrequency ablation in the treatment of hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis 2014; 46 (03) 257-263
• 51 Peng ZW, Zhang YJ, Chen MS. et al. Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2013; 31 (04) 426-432
• 52 Liu H, Wang ZG, Fu SY. et al. Randomized clinical trial of chemoembolization plus radiofrequency ablation versus partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria. Br J Surg 2016; 103 (04) 348-356 https://bjssjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/bjs.10061
• 53 Endo K, Kuroda H, Oikawa T. et al. Efficacy of combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation for intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Scand J Gastroenterol 2018; 53 (12) 1575-1583 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00365521.2018.1548645
• 54 Lo CM, Ngan H, Tso WK. et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35 (05) 1164-1171 https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1053/jhep.2002.33156
• 55 Lammer J, Malagari K, Vogl T. et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33 (01) 41-52 https://www.zora.uzh.ch/id/eprint/24207/1/Lammer_CardiovascInterventRadiol_2010_V.pdf
• 56 Golfieri R, Giampalma E, Renzulli M. et al. Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma. Br J Cancer 2014; 111 (02) 255-264 https://iris.unito.it/retrieve/handle/2318/149077/25760/art%20Doxorubicina-Tace%202014.pdf
• 57 Abdel-Rahman O, Elsayed Z. Yttrium-90 microsphere radioembolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2020; 1 (01) Cd011313
• 58 Yang J, Wang J, Zhou H. et al. Efficacy and safety of endoscopic radiofrequency ablation for unresectable extrahepatic cholangiocarcinoma: a randomized trial. Endoscopy 2018; 50 (08) 751-760 https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0043-124870.pdf
• 59 Ludwig JM, Zhang D, Xing M. et al. Meta-analysis: adjusted indirect comparison of drug-eluting bead transarterial chemoembolization versus (90)Y-radioembolization for hepatocellular carcinoma. Eur Radiol 2017; 27 (05) 2031-2041 https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00330-016-4548-3.pdf
• 60 Casadei GA, Tamburini E, Inarrairaegui M. et al. Radioembolization versus chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized trials. Onco Targets Ther 2018; 11: 7315-7321 https://www.dovepress.com/getfile.php?fileID=45631
• 61 Mazzaferro V, Regalia E, Doci R. et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334 (11) 693-699 https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM199603143341104?articleTools=true
• 62 Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R. et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 2009; 10 (01) 35-43 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204508702845?via%3Dihub
• 63 Yao FY, Ferrell L, Bass NM. et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001; 33 (06) 1394-1403
• 64 Facciorusso A, Tartaglia N, Villani R. et al. Lenvatinib versus sorafenib as first-line therapy of advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Am J Transl Res 2021; 13 (04) 2379-2387 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34017396/
• 65 Finn RS, Qin S, Ikeda M. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020; 382 (20) 1894-1905 https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1915745?articleTools=true
• 66 Cheng AL, Kang YK, Chen Z. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10 (01) 25-34 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204508702857?via%3Dihub
• 67 Kudo M, Finn RS, Qin S. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet 2018; 391: 1163-1173
• 68 Bruix J, Qin S, Merle P. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet 2017; 389: 56-66
• 69 Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL. et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379 (01) 54-63 https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1717002?articleTools=true
• 70 Zhu AX, Kang YK, Yen CJ. et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20 (02) 282-296
• 71 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359 (04) 378-390 https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0708857?articleTools=true
• 72 Marrero JA, Kudo M, Venook AP. et al. Observational registry of sorafenib use in clinical practice across Child-Pugh subgroups: The GIDEON study. J Hepatol 2016; 65 (06) 1140-1147 https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(16)30346-4/pdf
• 73 Ganten TM, Stauber RE, Schott E. et al. Sorafenib in Patients with Hepatocellular Carcinoma-Results of the Observational INSIGHT Study. Clin Cancer Res 2017; 23 (19) 5720-5728 https://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/23/19/5720.full.pdf
• 74 Leal CRG, Magalhães C, Barbosa D. et al. Survival and tolerance to sorafenib in Child-Pugh B patients with hepatocellular carcinoma: a prospective study. Invest New Drugs 2018; 36 (05) 911-918 https://link.springer.com/article/10.1007/s10637-018-0621-x
• 75 Pressiani T, Boni C, Rimassa L. et al. Sorafenib in patients with Child-Pugh class A and B advanced hepatocellular carcinoma: a prospective feasibility analysis. Ann Oncol 2013; 24 (02) 406-411 https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)36863-2/pdf
• 76 Ogasawara S, Chiba T, Ooka Y. et al. Sorafenib treatment in Child-Pugh A and B patients with advanced hepatocellular carcinoma: safety, efficacy and prognostic factors. Invest New Drugs 2015; 33 (03) 729-739 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10637-015-0237-3
• 77 Vilgrain V, Pereira H, Assenat E. et al. Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18 (12) 1624-1636 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1470204517306836
• 78 Chow PKH, Gandhi M, Tan SB. et al. SIRveNIB: Selective Internal Radiation Therapy Versus Sorafenib in Asia-Pacific Patients With Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol 2018; 36 (19) 1913-1921 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29498924
• 79 Lencioni R, Llovet JM, Han G. et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial. J Hepatol 2016; 64 (05) 1090-1098 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26809111
• 80 Meyer T, Fox R, Ma YT. et al. Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2): a randomised placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2 (08) 565-575 https://www.thelancet.com/pdfs/journals/langas/PIIS2468-1253(17)30156-5.pdf
• 81 Bruix J, Qin S, Merle P. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 56-66 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673616324539?via%3Dihub
• 82 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung. Version 2.2, 2020. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/palliativmedizin/
• 83 Haun MW, Estel S, Rucker G. et al. Early palliative care for adults with advanced cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017; 6: CD011129 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28603881
• 84 Adler K, Schlieper D, Kindgen-Milles D. et al. [Integration of palliative care into intensive care: Systematic review]. Anaesthesist 2017; 66 (09) 660-666 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28589374
• 85 Dalgaard KM, Bergenholtz H, Nielsen ME. et al. Early integration of palliative care in hospitals: A systematic review on methods, barriers, and outcome. Palliat Support Care 2014; 12 (06) 495-513 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24621947
• 86 Davis MP, Temel JS, Balboni T. et al. A review of the trials which examine early integration of outpatient and home palliative care for patients with serious illnesses. Ann Palliat Med 2015; 4 (03) 99-121 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26231807
• 87 Hui D, Kim YJ, Park JC. et al. Integration of oncology and palliative care: a systematic review. Oncologist 2015; 20 (01) 77-83 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25480826
• 88 Hui D, Meng YC, Bruera S. et al. Referral Criteria for Outpatient Palliative Cancer Care: A Systematic Review. Oncologist 2016; 21 (07) 895-901 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27185614
• 89 Tassinari D, Drudi F, Monterubbianesi MC. et al. Early Palliative Care in Advanced Oncologic and Non-Oncologic Chronic Diseases: A Systematic Review of Literature. Rev Recent Clin Trials 2016; 11 (01) 63-71 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26464077
• 90 Gärtner U, Braun GD, Held K. et al. [Physical complaints, stress and quality of life of oncologic patients. Effects and patient assessment in inpatient rehabilitation]. Med Klin (Munich) 1996; 91 (08) 501-508
• 91 Atchison EA, Gridley G, Carreon JD. et al. Risk of cancer in a large cohort of U.S. veterans with diabetes. Int J Cancer 2011; 128 (03) 635-643 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/ijc.25362?download=true
• 92 de Valle MB, Björnsson E, Lindkvist B. Mortality and cancer risk related to primary sclerosing cholangitis in a Swedish population-based cohort. Liver Int 2012; 32 (03) 441-448 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/j.1478-3231.2011.02614.x?download=true
• 93 El-Serag HB, Engels EA, Landgren O. et al. Risk of hepatobiliary and pancreatic cancers after hepatitis C virus infection: A population-based study of U. S. veterans. Hepatology 2009; 49 (01) 116-123 https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.22606?download=true
• 94 Huang Y, You L, Xie W. et al. Smoking and risk of cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget 2017; 8 (59) 100570-100581 https://www.oncotarget.com/article/20141/pdf/
• 95 Jing W, Jin G, Zhou X. et al. Diabetes mellitus and increased risk of cholangiocarcinoma: a meta-analysis. Eur J Cancer Prev 2012; 21 (01) 24-31
• 96 Palmer WC, Patel T. Are common factors involved in the pathogenesis of primary liver cancers? A meta-analysis of risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol 2012; 57 (01) 69-76 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3804834/pdf/nihms363811.pdf
• 97 Wongjarupong N, Assavapongpaiboon B, Susantitaphong P. et al. Non-alcoholic fatty liver disease as a risk factor for cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol 2017; 17 (01) 149 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5721586/pdf/12876_2017_Article_696.pdf
• 98 Park JY, Hong SP, Kim YJ. et al. Long-term follow up of gallbladder polyps. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24 (02) 219-222 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/j.1440-1746.2008.05689.x?download=true
• 99 Nagaraja V, Eslick GD. Systematic review with meta-analysis: the relationship between chronic Salmonella typhi carrier status and gall-bladder cancer. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39 (08) 745-750 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/apt.12655?download=true
• 100 Zhang H, Zhu J, Ke F. et al. Radiological Imaging for Assessing the Respectability of Hilar Cholangiocarcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int 2015; 2015: 497942 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4569758/pdf/BMRI2015-497942.pdf
• 101 De Moura DTH, Moura EGH, Bernardo WM. et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography versus endoscopic ultrasound for tissue diagnosis of malignant biliary stricture: Systematic review and meta-analysis. Endosc Ultrasound 2018; 7 (01) 10-19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5838722/pdf/EUS-7-10.pdf
• 102 Navaneethan U, Hasan MK, Lourdusamy V. et al. Single-operator cholangioscopy and targeted biopsies in the diagnosis of indeterminate biliary strictures: a systematic review. Gastrointest Endosc 2015; 82 (04) 608-614.e2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26071061
• 103 Becker NS, Rodriguez JA, Barshes NR. et al. Outcomes analysis for 280 patients with cholangiocarcinoma treated with liver transplantation over an 18-year period. J Gastrointest Surg 2008; 12 (01) 117-122 https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11605-007-0335-4.pdf
• 104 Darwish MuradS, Kim WR, Harnois DM. et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology 2012; 143 (01) 88-98.e3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3846443/pdf/nihms507180.pdf
• 105 Mosconi C, Solaini L, Vara G. et al. Transarterial Chemoembolization and Radioembolization for Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma-a Systemic Review and Meta-Analysis. Cardiovasc Intervent Radiol 2021; 44 (05) 728-738 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33709272/
• 106 Zhen Y, Liu B, Chang Z. et al. A pooled analysis of transarterial radioembolization with yttrium-90 microspheres for the treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Onco Targets Ther 2019; 12: 4489-4498 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31239717/
• 107 Primrose JN, Fox RP, Palmer DH. et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2019; 20 (05) 663-673 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S147020451830915X?via%3Dihub
• 108 Markussen A, Jensen LH, Diness LV. et al. Treatment of Patients with Advanced Biliary Tract Cancer with Either Oxaliplatin, Gemcitabine, and Capecitabine or Cisplatin and Gemcitabine-A Randomized Phase II Trial. Cancers (Basel) 2020; 12 (07) 1975 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32698410/
• 109 Valle J, Wasan H, Palmer DH. et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010; 362 (14) 1273-1281 https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0908721?articleTools=true
• 110 Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A. et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer: a comparative multicentre study in Japan. Br J Cancer 2010; 103 (04) 469-474 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2939781/pdf/6605779a.pdf
• 111 Valle JW, Furuse J, Jitlal M. et al. Cisplatin and gemcitabine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of two randomised trials. Ann Oncol 2014; 25 (02) 391-398
• 112 Park JO, Oh DY, Hsu C. et al. Gemcitabine Plus Cisplatin for Advanced Biliary Tract Cancer: A Systematic Review. Cancer Res Treat 2015; 47 (03) 343-361 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4509359/pdf/crt-2014-308.pdf
• 113 Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A. et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020; 21 (05) 671-684 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32203698/
• 114 Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS. et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2021; 22 (05) 690-701 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33798493/

Publication History

Received: 23 January 2023

Accepted: 02 February 2023

Article published online:
11 April 2023