Schlüsselwörter
Influenza - weiterentwickelter Impfstoff - ältere Erwachsene - „Real-World“-Evidenz - Impfempfehlung
Keywords
Influenza - enhanced vaccine - older adults - real-world evidence - vaccination recommendation
Einleitung
Influenza ist eine der häufigsten impfpräventablen Infektionskrankheiten in Deutschland
und verursacht jährlich eine signifikante Krankheitslast in der Bevölkerung [1]. Das Ausmaß einer Influenzasaison hängt von vielen Virus- und Wirtsfaktoren ab, sodass
starke saisonale Schwankungen in der Anzahl Infizierter, schwerer Verläufe und
influenzaassoziierter Todesfälle auftreten [1]. In den letzten 10 Influenzasaisons vor Beginn der COVID-19-Pandemie wurden jährlich
6200 (Saison 2013/14) bis 334000 (Saison 2017/18) labordiagnostisch bestätigte Fälle gemäß
Infektionsschutzgesetz (IfSG) an das Robert-Koch-Institut (RKI) übermittelt [2]
[3]. Davon machten insbesondere in den letzten Saisons die Altersgruppen der 35- bis
59-Jährigen und der ab 60-Jährigen mit 30–38% bzw. 25–31% den Großteil aus [3]
[4]
[5]. Ein beträchtlicher Teil an Influenzafällen tritt damit jedoch auch in der
Altersgruppe der unter 35-Jährigen auf, von denen insbesondere Kinder und Jugendliche bis 14
Jahre in vielen bisherigen Saisons eine hohe Infektionsrate aufwiesen. Gerade – aber nicht nur
– in dieser Altersgruppe ist mit einer beträchtlichen Untererfassung aufgrund milder
Infektionsverläufe und dadurch ausbleibenden Arztbesuchen zu rechnen.
Einfluss der COVID-19-Pandemie
Die gleichzeitige Zirkulation von SARS-CoV-2 seit Ende 2019 hat die Verbreitung der
Influenza stark beeinflusst und zu einem Niedrigstand von 732 labordiagnostisch bestätigten
Influenzafällen in Deutschland in der Saison 2020/21 geführt [6]. Da der Fokus in den vergangenen 3 Jahren auf der Detektion von
SARS-CoV-2-Infektionen lag, ist jedoch von einer allgemeinen Untererfassung der
Influenzafälle in den letzten Saisons auszugehen.
Krankheitslast der Influenza
Mit der jährlichen Influenzainzidenz schwankt auch die Schwere der Erkrankung in der
deutschen Bevölkerung. Schätzungen der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) des RKI haben
ergeben, dass in den Saisons 2009/10 bis 2018/19 jährlich 780000 bis 9 Mio.
influenzaassoziierte Konsultationen und 3100 bis 45000 Hospitalisierungen auftraten [2]
[3]. In diesen Saisons verursachte die Influenza jährlich bis zu 25100 Todesfälle [5]. Trotz einer hohen Influenzainzidenz in allen Bevölkerungsgruppen ist die
Krankheitslast der Influenza am höchsten bei Personen ab 60 Jahren, die besonders stark von
influenzaassoziierten Hospitalisierungen und Todesfällen betroffen sind [1].
Wirtschaftliche Belastung durch Influenza
Die hohe Krankheitslast durch Influenza geht mit signifikanten Gesundheitsausgaben
einher. Eine Auswertung von Krankenkassendaten aus den Jahren 2012 bis 2014 hat gezeigt,
dass sich die jährlichen direkten Kosten in Deutschland auf rund 78 Mio. € belaufen, wobei
die Kosten pro Patient am höchsten bei Säuglingen und über 60-Jährigen waren [7]. Gleichzeitig trägt größtenteils die arbeitende Bevölkerung durch
influenzaassoziierte Arbeitsunfähigkeit zu erheblichen volkswirtschaftlichen Kosten bei.
Eine retrospektive Datenbankanalyse hat ergeben, dass aus gesellschaftlicher Sicht jährlich
3,1 Mrd. € für Patienten mit klinisch diagnostizierter Influenza anfallen, wovon ein
substanzieller Teil auf indirekte Kosten für Erwachsene ohne Risikofaktoren für
Komplikationen zurückzuführen ist [8]. Zusätzlich müssen auch Spätfolgen von Influenza, wie etwa kardiovaskuläre
Ereignisse und Exazerbationen von Grunderkrankungen, bedacht werden [9], die eine signifikante Belastung für Patienten und die Gesellschaft
darstellen.
Angesichts des demografischen Wandels in Deutschland ist anzunehmen, dass auch immer
mehr Arbeitsausfälle durch die ambulante Pflege von älteren Angehörigen, die an Influenza
erkranken, auftreten werden. Dies würde zu einer zusätzlichen Belastung für die
Gesellschaft in Form von Produktivitätsverlusten führen.
Prävention durch Impfung
Schutzimpfungen gehören zu den effektivsten und kostengünstigsten Maßnahmen zur
Verringerung der influenzaassoziierten Morbidität und Mortalität [10]
[11]. Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt eine Influenzaimpfung für
Risikogruppen, wie unter anderem Personen ab 60 Jahren, Schwangere, Personen ab dem
vollendeten 6. Lebensmonat mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge einer
Grunderkrankung, Alters- oder Pflegeheimbewohner und medizinisches Personal [12]. Diese Personengruppen sind durch schwere Krankheitsverläufe besonders gefährdet bzw.
sind einer erhöhten Exposition ausgesetzt und können als mögliche Infektionsquelle für von
ihnen betreute Risikopersonen fungieren. Dennoch sind auch weniger gefährdete Personengruppen
von einer hohen Morbidität durch Influenza betroffen und tragen dadurch maßgeblich zu
volkswirtschaftlichen Kosten bei. Eine Influenzaimpfung für alle Bevölkerungsgruppen, wie sie
bereits von der Sächsischen Impfkommission (SIKO) oder auch im Nachbarland Österreich
empfohlen wird [13]
[14], ist daher aus Sicht der Autoren sinnvoll und empfehlenswert. Dieser Ansatz wird auch
von vielen Krankenkassen in Deutschland unterstützt, die die Kosten der Influenzaimpfung
bereits seit Jahren für alle Versicherten als Satzungsleistung übernehmen [15].
Influenza bei älteren Erwachsenen
Influenza bei älteren Erwachsenen
Bei Erwachsenen ab 60 Jahren ist eine Influenzaimpfung besonders aus klinischer Sicht von
großer Wichtigkeit, denn bei ihnen kann es aufgrund von Immunseneszenz und chronischen
Erkrankungen zu schweren Verläufen der Influenza kommen [1]. In Deutschland haben rund 80% der älteren Erwachsenen mindestens eine chronische
Erkrankung, wobei Herz-Kreislauf-Erkrankungen am häufigsten vorkommen [16]. Schätzungen der AGI für die Saisons 2016/17 bis 2018/19 haben ergeben, dass
Erwachsene ab 60 Jahren durchschnittlich 46% aller influenzaassoziierten Hospitalisierungen
und 86–94% aller laborbestätigten Todesfälle gemäß IfSG ausmachten [3]
[4]
[5]. Ältere, infolge von Influenza hospitalisierte Patienten erleiden in knapp 20%
persistierende funktionelle Beeinträchtigungen, die in fast 10% zum Verlust der
Selbständigkeit in einem Bereich der Selbstversorgungsfähigkeit führen [17]. Gleichzeitig ist die Wirksamkeit von Influenzaimpfstoffen bei älteren Erwachsenen
durch Immunseneszenz reduziert [1], sodass herkömmliche Impfstoffe keinen optimalen Schutz in dieser Altersgruppe bieten.
Das Ausmaß bisheriger Influenzasaisons ist auch auf historisch geringe Impfquoten bei älteren
Erwachsenen in Deutschland zurückzuführen, die die von der Weltgesundheitsorganisation und der
Europäischen Union empfohlene Quote von 75% bisher weit verfehlten [1]
[18].
Influenzaimpfstoffe für ältere Erwachsene
Weiterentwickelte Impfstoffe wie der adjuvantierte, der Hochdosis-, der rekombinante und
der zellbasierte Influenzaimpfstoff wurden entwickelt, um eine bessere Effektivität im
Vergleich zu herkömmlichen Impfstoffen zu erzielen [1]. Insbesondere der adjuvantierte und der Hochdosis-Impfstoff stärken die Immunantwort
bei älteren Erwachsenen und sie sind speziell für Erwachsene ab 65 bzw. 60 Jahren indiziert
[1]. Der rekombinante und der zellbasierte Influenzaimpfstoff sind in Europa für
Erwachsene ab 18 Jahren bzw. für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren zugelassen [1]
[19]. Die Evidenz für eine bessere Effektivität des rekombinanten und zellbasierten
Impfstoffs bei älteren Erwachsenen ist bisher gering.
Bereits auf dem 4. Deutschen Influenza-Kongress 2012 in Erfurt konstatierte die
Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.V. (DVV), dass zugelassene
Influenzaimpfstoffe sich in Immunogenität, Wirksamkeit sowie Nebenwirkungsprofilen
unterscheiden und kein damals verfügbarer Influenzaimpfstoff identische
Nutzen-Risiko-Verhältnisse in allen Alters-/Risikogruppen aufwies [20]. Die DVV regte an, dass für jede Zielgruppe der am besten geeignete Impfstoff
ausgewählt werden sollte.
Ausblicke für die kommende Influenzasaison
Ausblicke für die kommende Influenzasaison
Trotz anhaltender COVID-19-Pandemie wurden in der Saison 2021/22 bis Kalenderwoche 39
21038 labordiagnostisch bestätigte Influenzafälle in Deutschland gemeldet [21]. In dieser Saison wurde eine zeitliche Verschiebung der Influenzawelle weit in das
Frühjahr hinein und mit einem Höchststand im Mai verzeichnet [21]. Auch in Australien zeigte sich in der aktuellen Saison ein ungewöhnliches
Verlaufsmuster mit einer frühen und relativ kurzen Influenzawelle, die schon im Juli abebbte
[22]. Zudem verlief die Saison in Australien schwerer als in anderen Jahren, mit deutlich
mehr wöchentlich gemeldeten Fällen seit Mitte April im Vergleich zum 5-Jahres-Durchschnitt
[22]. Besonders schwer waren Kinder und Jugendliche betroffen, die aufgrund der
COVID-19-Maßnahmen der letzten Jahre keine natürliche Immunität aus vorherigen Infektionen und
eine geringe Impfquote aufwiesen [22]
[23]. Vergleichsweise wenige Fälle wurden bei Erwachsenen ab 65 Jahren verzeichnet, was
auch auf die hohe Impfquote von 67% in dieser Altersgruppe zurückzuführen sein kann [22]
[23]. In Deutschland lag die Impfquote bei ab 60-Jährigen in der Saison 2020/21 bei 47,3%
[18]. Bei anhaltend geringen Impfquoten, fehlender natürlicher Immunität durch
COVID-19-Maßnahmen und einem ähnlichen Verlauf wie in Australien wären daher möglicherweise in
der kommenden Saison viele und schwere Fälle – auch bei älteren Erwachsenen – zu
erwarten.
Impfoptionen für ältere Erwachsene in Deutschland
Impfoptionen für ältere Erwachsene in Deutschland
In Deutschland sind für ältere Erwachsene neben den herkömmlichen auch die 4
weiterentwickelten Impfstoffe zugelassen, jedoch empfiehlt die STIKO derzeit nur den
Hochdosis-Impfstoff für Erwachsene ab 60 Jahren [1]. Die Empfehlung wurde basierend auf Daten aus einem systematischen Review zur
Wirksamkeit, Effektivität und Sicherheit von weiterentwickelten Impfstoffen des Europäischen
Zentrums für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten (ECDC) (Stichtag: 08.02.2020)
und einer zusätzlichen orientierenden Literatursuche bis zum 27.05.2020 ausgesprochen. Die
Qualität der Evidenz für den Hochdosis-Impfstoff wurde anhand von Daten aus einer
randomisierten kontrollierten Studie (RCT) als hoch eingestuft, während sie für andere
weiterentwickelte Impfstoffe als gering bis moderat beurteilt wurde. Die Studiendaten wurden
zu dem Zeitpunkt als nicht ausreichend erachtet, um eine bevorzugte Nutzung, auch des
adjuvantierten Impfstoffs, zu empfehlen. Im Unterschied zur STIKO empfiehlt die SIKO, dass für
jede Zielgruppe der am besten geeignete Impfstoff unter Berücksichtigung der Indikation des
Impfstoffs ausgewählt wird [13]. Dies bedeutet, dass neben dem Hochdosis-Impfstoff auch der adjuvantierte Impfstoff zu
den geeigneten Impfstoffen für ältere Erwachsene zählt. Derzeit werden in Deutschland für
Versicherte ab 60 Jahren alle inaktivierten, quadrivalenten Influenzaimpfstoffe erstattet
[24].
Wichtigkeit von „Real-World“-Daten (RWD)
Wichtigkeit von „Real-World“-Daten (RWD)
Daten aus RCTs sind für die Bewertung und Zulassung von Impfstoffen unerlässlich. Die
Wirksamkeit unter Laborbedingungen entspricht jedoch nicht immer vollständig der Effektivität
in der realen Welt, da sie sowohl von Virusfaktoren als auch Wirtsfaktoren wie Alter
(Immunseneszenz), Komorbiditäten (einschließlich Gebrechlichkeit), vorheriger Exposition und
vorheriger Impfung stark beeinflusst wird [25]. Seit Beginn der COVID-19-Pandemie haben „Real-World“-Daten (RWD) aus
Beobachtungsstudien an großer Bedeutung gewonnen. RWD ergänzen RCT-Daten und tragen dazu bei,
Evidenzlücken aus RCTs, wie beispielsweise in Bezug auf die Wirksamkeit gegen Virusvarianten
und in gefährdeten Subgruppen, die oft aus RCTs ausgeschlossen werden, und bezüglich seltener
Nebenwirkungen zu schließen [26]
[27]. Insbesondere bei der Influenza ist die Beurteilung der Impfeffektivität unter realen
Bedingungen aufgrund von saisonalen Schwankungen in der Verbreitung der Influenzastämme und
wegen der Antigendrift [11] von großer Bedeutung. Auf diese Weise kann die Impfeffektivität über mehrere
aufeinanderfolgende Influenzasaisons hinweg überwacht und der Schutz in Hoch-Risiko-Gruppen
wie älteren Erwachsenen durch Entwicklung verbesserter Impfstoffe und optimaler
Ressourcennutzung maximiert werden.
Neue Evidenz aus Beobachtungsstudien
Neue Evidenz aus Beobachtungsstudien
Seit Februar 2020 sind neue RWD zur Effektivität des adjuvantierten und
Hochdosis-Impfstoffs verfügbar geworden, die die Ergebnisse des ECDC-Reviews ergänzen und in
einigen Ländern bereits die Grundlage für eine Aktualisierung der Impfempfehlung für ältere
Erwachsene für die Saison 2022/23 bilden [28]
[29]. Ein neuer systematischer Literaturreview identifizierte 11 Analysen aus 9
Beobachtungsstudien, die rund 53 Mio. ältere Erwachsene und 12 Saisons umfassten [25]. Der Review fand eine statistisch signifikante relative Impfeffektivität (rVE)
zugunsten von adjuvantiertem trivalenten Impfstoff (aTIV) vs. herkömmliche Impfstoffe in Bezug
auf influenzaassoziierte Endpunkte in 9 Analysen (rVE: 6,5–33%). In 3 Analysen war der
adjuvantierte Impfstoff numerisch überlegen. Im Vergleich zum trivalenten Hochdosis-Impfstoff
(TIV-HD) wurde für aTIV in 7 Analysen kein signifikanter Unterschied gefunden (rVE:
-0,8–3,2%). Drei Analysen zeigten eine signifikant bessere Effektivität von aTIV vs. TIV-HD
(rVE: 6,6–16,6%). Bis September 2022 sind weitere Studien veröffentlicht worden, die rund 16,5
Mio. ältere Erwachsene einschlossen und die Ergebnisse der vorherigen Studien unterstützen,
dass aTIV signifikant effektiver als herkömmlicher Impfstoff ist (rVE: 12,0–27,5%) und ähnlich
effektiv wie – bzw. in vereinzelten Studien effektiver als TIV-HD (rVE: 3,1% [nicht
signifikant] bzw. 13,9–16,0%) [30]
[31]
[32]
[33].
Die neueste Evidenz aus Beobachtungsstudien zeigt, dass adjuvantierter Impfstoff bei
älteren Erwachsenen effektiver ist als herkömmliche Impfstoffe und ähnlich effektiv wie eine
Hochdosis-Impfstoff bei der Verhinderung influenzaassoziierter klinischer Endpunkte.
Influenza-Impfempfehlungen in anderen Ländern
Influenza-Impfempfehlungen in anderen Ländern
Einige Länder aktualisieren ihre Impfempfehlung jährlich, basierend auf der neuesten
Evidenz, einschließlich RWD. [Tab. 1] stellt die Empfehlungen für die Saison 2022/23 für ausgewählte Länder dar. Die meisten
Länder empfehlen sowohl adjuvantierten als auch Hochdosis-Impfstoff für ältere Erwachsene
bevorzugt gegenüber herkömmlichen Impfstoffen. Andere Länder wie Italien oder Spanien sprechen
keine bevorzugten Empfehlungen aus [34]
[35]. In diesen Ländern werden Influenzaimpfstoffe, einschließlich der weiterentwickelten
Impfstoffe, über Ausschreibungen beschafft.
Tab. 1 Influenza-Impfempfehlungen für ältere Erwachsene in der Saison 2022/23.
|
Land
|
Influenzaimpfstoffe
|
Quelle
|
|
aQIV
(ab 65 Jahren)
|
QIV-HD
(ab 60 bzw. 65 Jahren)
|
QIVc
|
QIVr
|
QIV
|
|
Abkürzungen: aQIV – adjuvantierter quadrivalenter Influenzaimpfstoff; QIV –
quadrivalenter Influenzaimpfstoff; QIVc – zellbasierter QIV; QIV-HD – hochdosierter
QIV; QIVr – rekombinanter QIV; USA – Vereinigte Staaten von Amerika.
|
|
Österreich
|
Bevorzugte Empfehlung und verfügbar
|
Bevorzugte Empfehlung und verfügbar
|
Verfügbar (wenn aQIV oder QIV-HD nicht verfügbar sind)
|
–
|
Verfügbar (wenn aQIV oder QIV-HD nicht verfügbar sind)
|
[14]
|
|
Vereinigtes Königreich
|
Bevorzugte Empfehlung (verfügbar und erstattet)
|
Bevorzugte Empfehlung (aber nicht verfügbar und nicht erstattet)
|
Verfügbar (erstattet, wenn aQIV oder QIVr nicht verfügbar sind)
|
Bevorzugte Empfehlung (verfügbar und erstattet)
|
–
|
[29]
[36]
|
|
Deutschland
|
Verfügbar und erstattet
|
Bevorzugte Empfehlung (verfügbar und erstattet)
|
Verfügbar und erstattet
|
–
|
Verfügbar und erstattet
|
[1]
[24]
|
|
Australien
|
Bevorzugte Empfehlung (verfügbar und erstattet)
|
Bevorzugte Empfehlung (aber nicht erstattet – verfügbar nur im privaten
Rahmen)
|
–
|
–
|
Verfügbar
|
[37]
[38]
|
|
USA
|
Bevorzugte Empfehlung (verfügbar und erstattet)
|
Bevorzugte Empfehlung (verfügbar und erstattet)
|
Verfügbar
|
Bevorzugte Empfehlung (verfügbar und erstattet)
|
Verfügbar
|
[28]
|
Diskussion
Die COVID-19-Pandemie hat nicht nur das Ausmaß, sondern auch den Verlauf der saisonalen
Influenzawelle beeinflusst. In der Saison 2021/22 wurden in Deutschland wieder deutlich mehr
Influenzafälle als in der vorherigen Saison verzeichnet, jedoch traten diese besonders spät in
der Saison auf. Der ungewöhnliche Verlauf der Influenzawelle auf der südlichen Hemisphäre
deutete eine Verschiebung der aktuellen Influenzawelle in Europa früh in den Herbst und eine
kurze Dauer an. In Deutschland wurde der Höhepunkt der aktuellen Influenzawelle bereits Mitte
Dezember 2022 erreicht und die Influenza stellt bisher die häufigste Atemwegserkrankung der
Saison 2022/23 dar. Aufgrund der COVID-19-Maßnahmen in den letzten Jahren ist eine natürliche
Immunität gegen Influenza in der Bevölkerung größtenteils ausgeblieben. Zusammen mit einer
geringen Impfbereitschaft bei Erwachsenen ab 60 Jahren, die für schwere Verläufe prädisponiert
sind, könnte dies in der aktuellen Saison für viele von ihnen zu schweren Komplikationen
führen. Für ältere Erwachsene ist es besonders wichtig, den Impfschutz durch Verwendung der
speziell zugelassenen Impfstoffe, den adjuvantierten und den Hochdosis-Impfstoff, zu
optimieren. Neueste RWD deuten darauf hin, dass beide Impfstoffe ähnlich effektiv sind. In
einigen Ländern wurden diese Daten bereits berücksichtigt und die Impfempfehlungen
entsprechend aktualisiert.
Fazit
Auch in Deutschland sollte die Verfügbarkeit der Impfstoffe sichergestellt sein und ggf.
eine Aktualisierung der Impfempfehlungen in Erwägung gezogen werden, bei der die verschiedenen
Bevölkerungsgruppen und ihre Merkmale berücksichtigt werden.
-
Die Influenza verursacht jährlich eine signifikante Krankheitslast in der deutschen
Bevölkerung, die mit beträchtlichen direkten Gesundheitskosten und
Produktivitätsverlusten einhergeht.
-
Schutzimpfungen sind eine effektive und kostengünstige Maßnahme zur Reduktion der
Influenza-Infektionswahrscheinlichkeit und Prävention des schweren Verlaufs und sind
empfehlenswert für alle Bevölkerungsgruppen.
-
Besonders ältere Erwachsene haben aufgrund von Immunseneszenz und chronischen
Erkrankungen ein hohes Risiko für schwere Verläufe und sie machen einen Großteil der
influenzaassoziierten Hospitalisierungen und Todesfälle aus.
-
Herkömmliche Influenzaimpfstoffe haben eine geringe Effektivität bei älteren
Erwachsenen. Um die Immunantwort bei dieser Altersgruppe zu stärken, wurden der
adjuvantierte und der Hochdosis-Influenza-Impfstoff entwickelt. Neue Evidenz aus
Beobachtungsstudien zeigt, dass der adjuvantierte Impfstoff effektiver ist als
herkömmliche Impfstoffe und ähnlich effektiv wie Hochdosis-Impfstoff bei älteren
Erwachsenen.
-
„Real-World“-Daten ergänzen Daten aus randomisierten kontrollierten Studien und
sollten in nationalen Impfempfehlungen berücksichtigt werden.
