Pulmonale Hypertonie assoziiert mit Linksherzerkrankungen (Gruppe 2)

Zusammenfassung

Die pulmonale Hypertonie in Verbindung mit Linksherzerkrankungen (PH-LHD) bildet in der klinischen Klassifikation die Gruppe 2 der pulmonalen Hypertonie ab. Hämodynamisch zählt zu dieser Gruppe die isoliert postkapilläre pulmonale Hypertonie (IpcPH) und die gemischt post- und präkapilläre pulmonale Hypertonie (CpcPH). Die PH-LHD ist durch einen mPAP > 20 mmHg und einen PAWP > 15 mmHg definiert, zur Differenzierung zwischen IpcPH und CpcPH wird der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) mit dem Grenzwert von 2 Wood Units (WU) herangezogen. Ein PVR von größer 5 WU weist auf eine dominierende präkapilläre Komponente hin. Die PH-LHD ist die häufigste Form der pulmonalen Hypertonie, ursächlich führend ist die Linksherzinsuffizienz mit erhaltener (HFpEF) oder reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF, HFrEF), Herzklappenerkrankungen und seltener angeborene Herzfehler. Das Vorhandensein eines pulmonalen Hypertonus geht im gesamten Spektrum der Linksherzerkrankungen mit einer erhöhten Symptomlast und schlechterem Outcome einher. Eine besondere Herausforderung stellt die Differenzierung zwischen der pulmonalen Hypertonie der Gruppe 1 mit kardialen Komorbiditäten und der PH-LHD, besonders infolge der HFpEF dar. Therapeutisch kann zum jetzigen Zeitpunkt noch keine generelle Empfehlung für den Einsatz von PDE-5-Inhibitoren bei HFpEF-assoziierter CpcPH gegeben werden. Für die Anwendung von PAH-Medikamenten bei der IpcPH gibt es aktuell keine belastbare Rationale, ebenso wird die Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostazyklin-Analoga bei allen Formen der PH-LHD nicht empfohlen.

Abstract

Pulmonary hypertension associated with left heart disease (PH-LHD) corresponds to group two of pulmonary hypertension according to clinical classification. Haemodynamically, this group includes isolated post-capillary pulmonary hypertension (IpcPH) and combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension (CpcPH). PH-LHD is defined by an mPAP > 20 mmHg and a PAWP > 15 mmHg, pulmonary vascular resistance (PVR) with a cut-off value of 2 Wood Units (WU) is used to differentiate between IpcPH and CpcPH. A PVR greater than 5 WU indicates a dominant precapillary component. PH-LHD is the most common form of pulmonary hypertension, the leading cause being left heart failure with preserved (HFpEF) or reduced ejection fraction (HFmrEF, HFrEF), valvular heart disease and, less commonly, congenital heart disease. The presence of pulmonary hypertension is associated with increased symptom burden and poorer outcome across the spectrum of left heart disease. Differentiating between group 1 pulmonary hypertension with cardiac comorbidities and PH-LHD, especially due to HFpEF, is a particular challenge. Therapeutically, no general recommendation for the use of PDE5 inhibitors in HFpEF-associated CpcPH can be made at this time. There is currently no reliable rationale for the use of PAH drugs in IpcPH, nor is therapy with endothelin receptor antagonists or prostacyclin analogues recommended for all forms of PH-LHD.

Schlüsselwörter

pulmonale Hypertonie assoziiert mit Linksherzerkrankung - isoliert postkapilläre pulmonale Hypertonie - gemischt post- und präkapilläre Pulmonale Hypertonie - kardiale Komorbiditäten - Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Keywords

pulmonary hypertension associated with left heart disease - isolated post-capillary pulmonary hypertension - combined post- and pre-capillary pulmonary hypertension - cardiac comorbidities - heart failure with preserved ejection fraction

Die pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen (PH-LHD) ist die häufigste Form der pulmonalen Hypertonie und macht 65–80 % der Fälle aus [1]. Aufgrund der demografischen Entwicklung und der immer weiter optimierten therapeutischen Maßnahmen bei LHD wird die Zahl der Patient*innen mit allen Formen der Linksherzinsuffizienz vermutlich weiter ansteigen. Bei Patient*innen mit LHD und erhöhten linksseitigen Füllungsdrücken sind pulmonale Hypertonie und eine Dysfunktion des rechten Ventrikels (RV) häufig und mit einer erhöhten Symptomlast und einer hohen Sterblichkeit verbunden [1].

1 Definition, Prognose und Pathophysiologie

In Übereinstimmung mit den allgemeinen Definitionen der PH wird auch der Schwellenwert bei der PH-LHD von 25 auf 20 mmHg gesenkt, damit ist die PH-LHD durch einen mPAP von > 20 mmHg und einen PAWP von > 15 mmHg definiert. Zur Differenzierung zwischen der IpcPH (isoliert postkapilläre PH) und der CpcPH (kombiniert post- und präkapilläre PH) wird der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) herangezogen, die IpcPH ist durch einen PVR ≤ 2 WU und die CpcPH durch einen PVR > 2 WU definiert.

Kommentar: Hintergrund der Senkung des Schwellenwerts von einem mPAP von 25 auf 20 mmHg sind Registerstudien bei PAH-Patient*innen, die bereits in diesem Druckbereich eine erhöhte Mortalität gezeigt haben [2] [3] . Eine Konsequenz bezüglich der Therapie und deren Indikationsstellung ist gerade bei der PH-LHD kontrovers zu diskutieren und leitet sich daraus nicht ab, weitere Studien sind zur Beantwortung dieser Frage notwendig. Eine analoge Senkung des PAWPs ist derzeit nicht vorgesehen.

Im gesamten Spektrum der LHD sind Erhöhungen des PAPs und des PVRs mit einer erhöhten Krankheitslast und einem schlechteren Outcome verbunden [4] [5]. In einer großen Patient*innenkohorte – überwiegend mit postkapillärer PH – wurde eine PVR ≥ 2,2 WU mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht [4]. Innerhalb dieser Untergruppe von Patient*innen mit LHD und CpcPH steigt die Mortalität mit fortschreitender Erhöhung des PVRs weiter an. Bei Patient*innen mit fortgeschrittener HFrEF (Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion, LV-EF ≤ 40 %) und solchen mit HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion, EF ≥ 50 %) oder Herzklappenerkrankung kommen einem PVR > 5 WU zusätzliche prognostische Implikationen und eine hohe klinische Relevanz zu [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]. Ein erhöhter PVR scheint auch das Überleben bei durchzuführenden kardialen Interventionen negativ zu beeinflussen, wie z. B. Herzklappeninterventionen [11], Herztransplantationen [6] [10], oder LVAD-Implantationen [6] [14]. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten kann ein PVR von > 5 WU auf eine schwere präkapilläre Komponente hinweisen und sollte dazu veranlassen, Patient*innen zur individualisierten Behandlung an spezialisierte PH-Zentren zu überweisen.

Kommentar: In den aktuellen Leitlinien wird die Bedeutung der PVR-Messung bei der PH-LHD hervorgehoben, eine Erhöhung des PVRs ist hierbei mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Auch für weitere hämodynamische Parameter konnte in Rechtsherzkatheterstudien eine Prognoserelevanz insbesondere bei Patient*innen mit PH-HFpEF [5] nachgewiesen werden.

Die Erhöhung des PA-Drucks während der Belastung ist bei Patient*innen mit Luftnot und HFpEF mit einer schlechteren Prognose assoziiert, daher wird in der aktuellen Leitlinie der Begriff der Belastungs-PH wieder eingeführt. Das hämodynamische Profil von CpcPH vs. IpcPH und erhöhter PVR spiegelt die vaskuläre Dysfunktion wider. Die resultierende RV-Dysfunktion ist wiederum mit einer schlechteren Prognose der PH-LHD assoziiert [16] [17] . Inwiefern CpcPH und IpcPH unterschiedliche Patient*innenpopulationen wiedergeben, oder eher unterschiedliche Zeitpunkte desselben pathophysiologischen Geschehens, wird bislang noch diskutiert.

Die Pathophysiologie der PH-LHD ist durch 1) einen initial passiven Anstieg der LV-Füllungsdrücke mit Stauung in den Lungenkreislauf, 2) eine konsekutive pulmonal-arterielle endotheliale Dysfunktion mit Vasokonstriktion, 3) schließlich ein vaskuläres Remodelling der Venolen und Arteriolen, 4) eine RV-Dilatation/Dysfunktion mit funktionaler trikuspidaler Insuffizienz und 5) eine Entkopplung von RV und Pulmonalarterie gekennzeichnet. Die unter 2) und 3) beschriebenen Veränderungen tragen wesentlich zum erhöhten PVR und damit zum veränderten hämodynamischen Profil bei CpcPH im Vergleich zur IpcPH bei und führen damit typischerweise zu einer erhöhten RV-Nachlast mit RV-Dysfunktion und verschlechterter Prognose. Bei HFpEF kann die RV-Dysfunktion zusätzlich durch die Grunderkrankung beider Ventrikel aggraviert werden. Eine unerkannte CTEPH oder PAH, aber auch respiratorische Komorbiditäten wie COPD oder Schlafapnoe sind bei Patient*innen mit LHD als alternative Ursachen der PH zu berücksichtigen.

Kommentar: Das Ausmaß des vaskulären Remodellings bei CpcPH ist häufig bei relativ moderatem PAP-Anstieg extensiv und umfasst neben Venen und Arterien auch das Kapillarbett mit einer Verdickung der Blut-Luft-Schranke und kapillärer Rarefizierung. Die resultierende Abnahme der DLCO ist ein unabhängiger Prädiktor für eine negative Prognose. Allerdings spiegeln diese funktionellen und strukturellen Veränderungen in erster Linie eine physiologische Adaptation wider, die durch eine verstärkte Barrierefunktion und einen erhöhten präkapillären Widerstand das Risiko eines kardiogenen Lungenödems senkt – allerdings zulasten der RV-Funktion. Diese zweischneidige Rolle des pulmonalvaskulären Remodellings ist bei der Wahl geeigneter Therapieverfahren zu berücksichtigen.

2 Diagnose

Klinische Präsentation und nichtinvasive Basisdiagnostik

Symptome wie Belastungsdyspnoe, Minderbelastbarkeit und Stauungszeichen wie z. B. periphere Ödeme sowie die Biomarker NT-proBNP und BNP lassen keine Unterscheidung zwischen LHD und PH bei LHD zu. Bei Patient*innen mit bekannter LHD kann das Auftreten von EKG-Veränderungen wie eine Rechtsachsenabweichung, ein P-ulmonale, ein kompletter oder inkompletter Rechtsschenkelblock und Zeichen der rechtsventrikulären Belastung auf das Vorliegen einer PH hinweisen. Mittels Echokardiografie können Herzklappenerkrankungen, linksventrikuläre Hypertrophie sowie systolische und diastolische linksventrikuläre Funktion bestimmt und diagnostiziert werden. Des Weiteren kann der sPAP mittels Doppleruntersuchung eingeschätzt werden. Zusätzliche echokardiografische Hinweise auf das Vorliegen einer PH sind ein vergrößerter rechter Vorhof, ein pathologischer Exzentrizitätsindex, ein herzspitzenbildender rechter Ventrikel, ein RV/LV-Verhältnis zugunsten des RVs sowie eine Erweiterung des Lungenarterienhauptstamms. Eine Unterscheidung zwischen prä- und postkapillärer PH und die Vorhersage über eine pulmonalvaskuläre Beteiligung kann anhand eines Scores unter Zuhilfenahme echokardiografischer Parameter getroffen werden [18] [19].

2.1 Diagnostik und Kontrolle der zugrunde liegenden LH-Erkrankungen

Bei Patient*innen mit vermuteter PH-LHD liegt eine manifeste LHD in Form einer Herzinsuffizienz (HFrEF, HFmrEF [Herzinsuffizienz mit mäßiggradig reduzierter Pumpfunktion, LV-EF 41–49 %], HFpEF), einer linksseitigen Herzklappenerkrankung oder selten eines angeborenen Herzfehlers vor. Insbesondere bei Patient*innen mit HFpEF sollte eine klare Differenzierung zwischen einer PH-LHD und anderen PH-Klassen (z. B. PAH-Gruppe 1 oder CTEPH) mit besonderer Sorgfalt getroffen werden, was in Anbetracht der Häufung von kardiovaskulären Komorbiditäten bei Patient*innen mit PAH eine große Herausforderung darstellt [6] [7] [20] [21]. Hilfreich bei der Diagnosestellung einer vermuteten HFpEF sind u. a. validierte Scores (HFA-PEFF, H2FPEF) [22] [23] [24]. Patient*innen mit LHD und prädominanten Zeichen einer rechtskardialen Belastung sollten im Hinblick auf eine PH-LHD weiter untersucht werden, wobei die Evaluation in einem rekompensierten oder klinisch stabilen Zustand erfolgen sollte.

Kommentar: Im Rahmen der PH-LHD sollte ein besonderes Augenmerk auf die Diagnose einer HFpEF gelegt werden. Die Prävalenz von HFpEF bei Herzinsuffizienz ist steigend und auch im Rahmen der PH-LHD zählt insbesondere die HFpEF zu den häufigsten Ursachen, was aktuelle Daten aus einer monozentrischen Erhebung in Deutschland ergaben [25] [26] . Obschon eine HFrEF oder HFmrEF echokardiografisch vergleichsweise einfach zu diagnostizieren ist, scheint die Diagnostik der HFpEF dagegen schwieriger. Um die Diagnostik der HFpEF zu erleichtern, existieren nun 2 evidenzbasierte Scores. HFA-PEFF und H2FPEF nutzen jeweils verschiedene Parameter zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer HFpEF [22] [24] . Bei hoher Wahrscheinlichkeit und fehlenden anderen möglichen Ursachen der Symptomatik kann die Diagnose einer HFpEF angenommen werden. Die Risikofaktoren und Komorbiditäten für HFpEF (höheres Alter, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Vorhofflimmern) sind gemäß einer Analyse aus dem COMPERA-Register auch häufig bei einer Subgruppe von PAH-Patient*innen vertreten, was die Abgrenzung zur PAH erschwert [27]. Bei unklarer Diagnose dient weiterhin die Rechtsherzkatheteruntersuchung ggf. mit Belastung als Bestätigungstest [22] [28] .

2.2 Diagnostik der pulmonalen Hypertonie und Phänotypisierung des Patienten

Patient*innen mit LHD und vermuteter PH sollten gemäß dem Diagnose-Algorithmus der PH und dem Screeningverfahren (Sektion 5, 5.2 ESC-GL) evaluiert werden. Neben klinischen Befunden sollte ein multimodaler Ansatz mit nicht-invasiven diagnostischen Verfahren v. a. der Echokardiografie, dem 12-Kanal-EKG und der Labordiagnostik mit BNP/NT-proBNP erfolgen. In einem zweiten Schritt kommen invasive Verfahren mittels Rechtsherzkatheter, bevorzugt in einem stabilen und euvolämen Zustand, und bei klinischer Indikation Linksherzkatheter mit Messung des LVEDP zur Anwendung. Im Falle einer prädominanten LHD mit nur untergeordneter PH kann, bei eindeutiger Differenzierung durch die nicht-invasiven Verfahren, ggf. auf eine invasive Diagnostik verzichtet werden.

Komorbiditäten wie Lungenerkrankungen (z. B. COPD), das Schlafapnoesyndrom Lungenarterienembolien und kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten ebenfalls bedacht und bei Verdacht mittels Lungenfunktionstests, Polygrafie und bildgebenden Verfahren abgeklärt werden. Für die Phänotypisierung der PH bei LHD können die in [ Tab. 1 ] aufgeführten Variablen herangezogen werden.

Tab. 1 Phänotypisierung und Wahrscheinlichkeit einer Linksherzerkrankung als Ursache der pulmonalen Hypertonie. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 203

Merkmal/Untersuchung	PH-LHD unwahrscheinlich	intermediäre Wahrscheinlichkeit	PH-LHD wahrscheinlich
Alter	< 60 Jahre	60–70	> 70 Jahre
Übergewicht, arterieller Hypertonus, Dyslipidämie, gestörte Glukosetoleranz oder Diabetes mellitus	keine Risikofaktoren	1–2 Risikofaktoren	> 2 Risikofaktoren
bekannte Linksherzerkrankung	nein	ja	ja
frühere kardiale Intervention	nein	nein	ja
Vorhofflimmeranamnese	keine	paroxysmal vorhanden	persistierend/permanent vorhanden
strukturelle Linksherzerkrankung	nein	nein	präsent
EKG	normal oder Rechtsherzbelastungszeichen	milde linksventrikuläre Hypertrophie	Linksschenkelblock oder linksventrikuläre Hypertrophie
Echokardiografie	keine oder leichte LA-Dilatation, E/e‘ < 13	keine LA-Dilatation, mitral flow < Grad 2	LA-Dilatation, LAVI > 34 ml/m2, LV-Hypertrophie, mitral flow > Grad 2
Spiroergometrie	hoher VE/VCO2-Slope, keine EOV	erhöhter VE/VCO2-Slope, EOV	mild erhöhter VE/VCO2-Slope, EOV
kardiales MRT	keine Linksherzabnormalitäten		linksventrikuläre Hypertrophie LA-Dilatation (strain oder LA/RA > 1)

Abkürzungsverzeichnis: EOV: oszillatorische Belastungsventilation, VE/VCO₂: ventilatorische Äquivalente für Kohlendioxid, LA: linker Vorhof, LAVI: Volumenindex des linken Vorhofs, E/e´: Verhältnis zwischen der frühen mitralen Inflow-Geschwindigkeit und der frühen diastolischen Geschwindigkeit des Mitralrings. LHD: Linksherzerkrankung, RA: rechter Ventrikel, mitral flow: Blutfluss über der Mitralklappe.

Kommentierende Ergänzung zur Echokardiografie: Der Blutfluss über der Mitralklappe wird anhand des E/A-Quotienten dargestellt. Dieser beschreibt das Verhältnis zwischen E-Welle zu A-Welle durch die Messung von Strömungsgeschwindigkeiten über der Mitralklappe mit dem gepulsten Doppler zur Beurteilung der linksventrikulären diastolischen Funktion. Die diastolische Dysfunktion wird in 4 Schweregrade unterteilt. Diastolische Dysfunktion Grad 1 (abnormale Relaxation): milde Dysfunktion. Diastolische Dysfunktion Grad 2 (pseudonormales Muster): moderate Dysfunktion. Grad 3 (restriktives Füllungsmuster): schwere oder restriktive diastolische Dysfunktion mit Reversibilität. Diastolische Dysfunktion Grad 4: Wenn ein Grad-III-Muster trotz Valsalva-Manöver persistiert, liegt eine irreversible restriktive Füllung vor.

Eine pulmonale Hypertonie bei LHD wird umso wahrscheinlicher, wenn eine strukturelle Herzerkrankung bekannt ist, multiple kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen, ein Vorhofflimmern diagnostiziert wurde und in der kardiologischen Bildgebung eine LV-Hypertrophie, eine LA-Dilatation oder ein reduzierter LA-Strain nachgewiesen werden können. Weiterhin können Belastungstests wie die Stressechokardiografie oder Spiroergometrie zur Detektion einer LHD hilfreich sein, wobei die abschließende Diagnostik und Klassifizierung einer PH dadurch nicht gelingt ([ Tab. 1 ]).

2.3 Invasive Diagnostik und Hämodynamik

Die Grundvoraussetzung für eine invasive Diagnostik mittels Rechtsherzkatheter (RHK)-Untersuchung ist eine mittlere bis hohe echokardiografische Prätestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer PH. Die Indikation sollte an relevanten Konsequenzen für die Prognoseabschätzung oder einer potenziellen Therapie orientiert sein. Liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine LHD als wesentliche Ursache der PH vor oder besteht eine LHD mit nur leichter PH ([ Tab. 1 ]), dann ist ein RHK i. d. R. nicht indiziert. Die Indikationen für einen RHK bei LHD umfassen u. a.: (1) V. a. PAH oder CTEPH; (2) V. a. CpcPH mit schwerer präkapillärer Komponente, die für Phänotypisierung und Therapie relevant sein kann; (3) fortgeschrittene Herzinsuffizienz und Evaluierung für eine Herztransplantation. Neben mehreren hämodynamischen Parametern mit Assoziation zur Prognose bei PH-LHD wie mPAP, pulmonalarterieller Compliance (PAC), TPG und DPG nimmt der PVR aufgrund der besten Datenlage eine zentrale Rolle ein [6] [9] [12]. Die invasive Diagnostik sollte von Untersuchern mit entsprechender Expertise in diesen Krankheitsbildern und erst dann durchgeführt werden, wenn die Behandlung der zugrunde liegenden LHD optimiert wurde und die Patient*innen klinisch stabil sind. Aufgrund der respiratorischen intrathorakalen Druckschwankungen sollten alle Messungen zum Zeitpunkt der Endexspiration durchgeführt werden. Provokationstests wie Ergometerbelastung oder Volumengabe während des RHKs können die Unterscheidung zwischen PAH und HFpEF-PH erleichtern [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] und eine LHD bei normalem Ruhe-PAWP demaskieren [37] [38] [39] [40]. Erkrankungen mit diastolischer LV-Dysfunktion oder Herzklappenerkrankungen können mit einem deutlichen PAWP-Anstieg bei erhöhtem venösem Rückfluss einhergehen [42]. Während ein oberer Grenzwert für den PAWP unter Volumenbelastung kontrovers diskutiert wird [6] [32] [34] [41], wurde für die Identifikation einer HFpEF-PH trotz eines normalen Ruhe-PAWPs ein PAWP-Grenzwert von 18 mmHg unter Volumenbelastung vorgeschlagen. Dies mag zu einer korrekteren PH-Klassifikation beitragen, die therapeutischen Konsequenzen sind jedoch unklar. Die Differenzierung zwischen schwerer PH bei HFpEF und iPAH mit kardialen Komorbiditäten stellt eine Herausforderung dar; daher sollten Patient*innen mit unklarer Diagnose insbesondere bei dominierender präkapillärer Komponente (bspw. PVR > 5 WU) für individualisierte Therapiestrategien an PH-Zentren überwiesen werden.

Kommentar: Die in der Leitlinie empfohlenen Erweiterungen der RHK-Indikation bei LHD sind zu begrüßen, da gleichzeitig bestehende und potenziell behandelbare Erkrankungen jenseits des linken Herzens (wie PAH oder CTEPH) ohne invasive Diagnostik nicht korrekt zu diagnostizieren sind. Derzeit wird insbesondere älteren Patient*innen mit HFpEF und Anzeichen einer PH häufig eine adäquate RHK-Diagnostik vorenthalten, was negative Auswirkungen hat.

Zur hämodynamischen Charakterisierung einer CpcPH gibt es neben dem etablierten PVR neuere hämodynamische Indices mit großem Potenzial, aber auch der neue PVR-Grenzwert von > 2 WU wird sicherlich die Risikostratifizierung verbessern.

Wichtig ist auch die explizite Benennung von Provokationstests zur Demaskierung einer im Grunde postkapillären PH bei normwertigem Ruhe-PAWP, was die adäquate Therapieentscheidung erleichtern kann. Neben dem genannten PAWP-Grenzwert von 18 mmHg für die Volumenbelastung findet für die HFpEF-Diagnostik in der klinischen Praxis häufig ein Grenzwert von ≥ 25 mmHg unter Ergometerbelastung Anwendung.

Kritisch anzumerken ist, dass die Leitlinie teils den großen Sammelbegriff „LHD“ verwendet, teils die LHD-Subgruppe HFpEF benennt und beides unscharf voneinander abgegrenzt ist. Die Leitlinie empfiehlt korrekt, die invasive Diagnostik im Stadium der Euvolämie durchzuführen. Flüssigkeitsretention ist nicht unbedingt sicher messbar, aber die Euvolämie ein wesentlicher Faktor, gerade bei PH-Formen, die mit einer diastolischen Compliancestörung des LVs einhergehen. Standardisierte Messprotokolle wären, gerade auch unter Berücksichtigung der in Deutschland nun umzusetzenden Ambulantisierung, wünschenswert.

3 Therapie

Die primäre Strategie bei der Behandlung der PH-LHD ist die optimierte Behandlung der zugrunde liegenden kardialen Erkrankung. Ein wichtiges Behandlungsziel ist der Erhalt der RV-Funktion, da sich eine Verschlechterung dieser negativ auf den Verlauf der HFpEF auswirkt [43]. Für den Einsatz von Medikamenten für die Behandlung der PH-LHD gibt es nur begrenzte und widersprüchliche Evidenz. Im Folgenden werden die Behandlungsstrategien für die PH bei verschiedenen Ätiologien der LHD beschrieben.

3.1 Pulmonale Hypertonie assoziiert mit Linksherzinsuffizienz

3.1.1 Pulmonale Hypertonie bei Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion (HFrEF, HFmrEF)

Patient*innen mit HFrEF oder HFmrEF benötigen eine leitliniengerechte Behandlung mit etablierten medikamentösen und interventionellen Therapien [28]. Bei Patient*innen mit fortgeschrittener HFrEF kann die Implantation eines LVAD den mPAP signifikant reduzieren oder sogar normalisieren [44], obwohl dies nicht bei allen Patient*innen erreicht wird [45] und ein erhöhter DPG-Wert sich als negativer prognostischer Faktor nach LVAD-Implantation erwies [46]. In Bezug auf die Anwendung von PH-Medikamenten wurde Bosentan in einer RCT bei Patienten mit PH und HFrEF untersucht [47], wobei sich keine Wirksamkeit zeigte, aber eine Zunahme der Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo, v. a. hinsichtlich einer Flüssigkeitsretention. Kleine Studien deuten darauf hin, dass Sildenafil die Hämodynamik und die körperliche Leistungsfähigkeit bei PH und HFrEF verbessern kann [48] [49] [50], aber RCTs fehlen.

Kommentar: Die leitliniengerechte medikamentöse Behandlung der HFrEF beinhaltet in Kombination 4 Medikamente: ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren) bzw. ACE-Hemmer, Betablocker, MRA (Mineralkortikoidrezeptorantagonisten) und SGLT2-Inhibitoren (sodium dependent glucose transporter 2-Inhibitoren). In den Herzinsuffizienzleitlinien werden diese Therapieempfehlungen auch für eine HFmrEF ausgesprochen [28].

3.1.2 Pulmonale Hypertonie bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Bei Patient*innen mit HFpEF sollten systemischer Blutdruck, Volumenstatus und kardiovaskuläre Risikofaktoren kontrolliert werden, was zur Senkung der Füllungsdrücke und des PAPs führen kann [28]. Mit den SGLT-2-Inhibitoren steht erstmalig eine Medikamentenklasse zur Verfügung, die den Verlauf bei Patient*innen mit erhaltener LV-Ejektionsfraktion verbessert [51]. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten haben sich in dieser Gruppe nicht bewährt, da sowohl Bosentan [52] als auch Macitentan [53] keine Wirksamkeit zeigten, sondern im Vergleich zu Placebo zu mehr Nebenwirkungen wie Flüssigkeitsretention bei Patient*innen mit HFpEF-assoziierter PH und bei Herzinsuffizienz mit Ejektionsfraktion > 35 %-assoziierter CpcPH führten. Phosphodiesterase-5-Inhibitoren wurden in 2 kleinen RCTs bei Patient*innen mit HFpEF und PH mit unterschiedlichen hämodynamischen Charakteristika untersucht. Bei Patient*innen mit überwiegendem IpcPH-Profil hatte Sildenafil im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf den mPAP als primärem Endpunkt oder auf andere hämodynamische und klinische Messgrößen [54]. Bei Patient*innen mit einem überwiegenden CpcPH-Profil verbesserte Sildenafil nach 6 und 12 Monaten die Hämodynamik, die RV-Funktion und die Lebensqualität im Vergleich zu Placebo [55]. Darüber hinaus deuten retrospektive Analysen und Registerdaten auf Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit unter PDE-5-Inhibitor-Therapie bei Patienten mit HFpEF-assoziierter CpcPH mit einer schweren präkapillären Komponente (PVR meist > 5 WU) hin [7] [56].

Kommentar: Bis zum Vorliegen von prospektiven verblindeten Studien zum Einfluss von PDE-5-Hemmern auf die Mortalität bei CpcPH-Patient*innen sollte deren Einnahme immer nur unter engmaschiger klinischer Kontrolle erfolgen. Als Basistherapie der HFpEF stehen die SGLT2-Inhibitoren zur Verfügung [51] [57] . Weitere Empfehlungen sind Flüssigkeitsrestriktion, Gewichtsreduktion bei Übergewicht, körperliches Training und Schleifendiuretika bei Kongestion [58].

Studienergebnisse zur Anwendung von PAH-spezifischen Medikamenten bei CpcPH werden erwartet: Die PASSION-Studie hat Tadalafil vs. Placebo untersucht, Studienergebnisse werden noch erwartet. Die CADENCE-Studie untersucht Sotatercept in der Indikation pulmonale Hypertonie bei HFpEF.

Der placebokontrollierte, multizentrische haemoDYNAMIC trial untersuchte Riociguat bei PH-HFpEF und konnte eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter CO und PVR nach 26 Wochen Behandlungsdauer zeigen. Allerdings konnte keine Verbesserung der klinischen Symptome dokumentiert werden, und in der Riociguat-Gruppe beendeten nur 40 von initial 58 Patienten die Studie [59].

Des Weiteren wurde in der ARNIMEMS-HFpEF-Studie bei Patient*innen mit PH-HFpEF Sacubitril/Valsartan bei 14 Patient*innen per hämodynamischem Monitoring mittels Cardio-MEMS-Device untersucht. Es konnte eine Reduktion des mPAP, eine Verbesserung des Gehtests und der Lebensqualität gezeigt werden. Ob dies auf einen Therapieansatz hinweisen könnte, bedarf allerdings weiterer Untersuchungen [60].

3.1.3 Interatriale Shunt-Devices

Zur Behandlung ausgewählter Fälle der HFpEF und zur Entlastung des linken Herzens unter der Annahme einer Senkung des LA-Druckes wurde die Implantation interatrialer Shunt-Devices untersucht [61], die langfristigen Auswirkungen auf den pulmonalen Kreislauf sind jedoch bisher unbekannt. Die REDUCE-LAP-HF-II-Studie konnte nach der Platzierung eines interatrialen Shunt-Devices in einer Kohorte von HFpEF/HFmrEF-Patient*innen mit einer LVEF ≥ 40 % keine Reduktion von Herzinsuffizienzereignissen nachweisen, es zeigte sich hingegen ein schlechterer Verlauf bei Vorliegen einer latenten pulmonalvaskulären Erkrankung; diese wurde als ein PVR ≥ 1,74 WU unter Belastung definiert [62] [63]. Ein anhaltender Anstieg der pulmonalen Durchblutung könnte sich zudem negativ auswirken, da er bei Patient*innen mit vorbestehender PH ein vaskuläres Remodelling auslösen kann.

3.1.4 Fernüberwachung des pulmonalen Arteriendrucks bei Herzinsuffizienz

Die Bedeutung der Dekongestion bei Herzinsuffizienz wird durch den Einsatz implantierbarer Drucksensoren unterstrichen, die den PAP als Surrogat für den linksseitigen Füllungsdruck fernüberwachen. Die Anpassung der Herzinsuffizienztherapie auf der Grundlage des pulmonalarteriellen Drucks reduzierte die Zahl der Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz und verbesserte das Outcome sowohl bei Patient*innen mit HFpEF als auch mit HFrEF [64] [67], wobei die Anpassung der Diuretikatherapie die wichtigste therapeutische Konsequenz war. Weitere Strategien zur Optimierung des Managements in Abhängigkeit vom hämodynamischen Phänotyp bei PH-LHD müssen noch entwickelt werden.

Kommentar: Für individualisierte Patient*innenfälle könnte dies eine therapeutische Option sein, jedoch sind hohe infrastrukturelle Voraussetzungen notwendig, einschließlich der Möglichkeit eines Telemonitorings.

3.1.5 Pulmonale Hypertonie assoziiert mit Herzklappenerkrankungen

3.1.5.1 Mitralklappenerkrankung

Sowohl die Mitralstenose (MS) als auch die Mitralinsuffizienz (MI, degenerativ oder funktionell) führen regelmäßig zu einer postkapillären PH. Eine funktionelle (sekundäre) MI tritt sowohl bei HFrEF als auch bei HFpEF auf und trägt relevant zur PH bei LHD bei. Eine leitliniengerechte operative oder interventionelle Therapie des Mitralvitiums kann durch Senkung des PAWPs und konsekutiv des mPAPs die pulmonale Hämodynamik verbessern [68]. Bereits ein mäßig erhöhter sPAP bei einem Mitralklappenvitium (MS und MI) ist ein unabhängiger Risikofaktor für ein schlechteres Outcome nach operativer und interventioneller Therapie [69] [70] [71] [72].

Kommentar: Bereits bei asymptomatischen Patient*innen stellt der Nachweis einer PH mit einem sPAP > 50 mmHg bei der degenerativen hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz und der Mitralstenose mit einer KÖF < 1,5 cm² eine Therapiebedürftigkeit dieser Vitien dar [73].

Die leitliniengerechte Therapie einer funktionellen MI beinhaltet die optimale medikamentöse Therapie der meist ursächlichen Herzinsuffizienz (HFpEF/HFmrEF/HFrEF), was ebenfalls eine signifikante Verbesserung der sekundären PH zur Folge haben kann.

3.1.5.2 Pulmonale Hypertonie bei Aortenklappenstenose

Für Patient*innen mit Aortenklappenstenose (AS) und PH-LHD, die sich einem chirurgischen oder kathetergestützten Herzklappenersatz unterziehen, ist die perioperative Morbidität erhöht. Sowohl eine bestehende AS mit PH als auch eine relativ häufig auftretende moderate residuelle PH nach Herzklappenreparatur verschlechtern die Gesamtprognose [74] [75] [76] [77] [78] [79]. Die SIOVAC-Studie ergab, dass die Therapie einer persistierenden PH nach operativem Klappenersatz mit Sildenafil für die Patienten schädlich sein kann [80].

Kommentar: Eine Therapie mit zugelassenen PAH-Medikamenten ist bei persistierender PH nach korrigierter AS nach derzeitigem Stand nicht empfohlen.

Zwar konnte bislang gezeigt werden, dass sich das hämodynamische Lungenkreislaufprofil von Patient*innen mit hochgradiger AS oder generell linksseitigem Herzklappenvitium unter Sildenafil akut verbesserte [81] [82] , allerdings spricht die SIOVAC-Studie aufgrund des schlechten Outcomes nach 6 Monaten unter Sildenafil gegen einen Einsatz bei Patienten mit operativem Klappenersatz. Anzumerken bleibt aber, dass das untersuchte Kollektiv sehr heterogen war (Intervention von Trikuspidal-, Mitral-, Aortenklappe; keine Einteilung in verschiedene PH-Klassen) und daher nur begrenzt Rückschlüsse auf einzelne Subgruppen zulässt.

Eine Differenzierung der persistierenden PH nach korrigierter AS in die verschiedenen möglichen Typen (präkapillär, Cpc-PH, Ipc-PH) sollte Ziel zukünftiger medikamentöser Interventions-Studien sein.

3.1.5.3 Pulmonale Hypertonie bei Trikuspidalklappeninsuffizienz

Die hämodynamisch relevante Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) hat eine Volumenüberladung, eine Rechtsherzbelastung mit konsekutivem Remodelling des rechten Ventrikels und eine Rechtsherzinsuffizienz zur Folge. Unabhängig von Ätiologie, Alter, Geschlecht und anderen Komorbiditäten ist eine höhergradige Trikuspidalregurgitation mit einer erhöhten Mortalität verbunden [83] [84]. Während die primäre Trikuspidalklappeninsuffizienz (PTR) mit 8–10 % aller Fälle relativ selten ist, ist die funktionelle oder sekundäre Trikuspidalklappeninsuffizienz (FTR) eine häufige Erkrankung. Sie wird durch eine Dilatation des Trikuspidalanulus und ein Tethering der Segel infolge von strukturellen Veränderungen von RV und/oder RA verursacht, die beim Vorliegen einer PH-LHD aber auch bei der präkapillären PH entsteht [85]. Die PAH ist mit einer erhöhten 1-Jahres-Mortalität nach transkutaner edge-to-edge-Reparatur (TEER) assoziiert, während die postkapilläre PH weniger relevant zu sein scheint [86]. Vor einer Therapie ist eine genaue differenzialdiagnostische Abklärung der Genese durch Erhebung der hämodynamischen Messwerte und mittels multimodaler Bildgebung entscheidend [87], um bei erhöhtem PVR und/oder RV-Dysfunktion Nutzen und Risiko des Eingriffs abzuwägen [88]. Die Echokardiografie kann den sPAP bei schwerer TI unterschätzen.

Kommentar: Die interventionelle Transkathetertherapie, insbesondere die TEER der TI etabliert sich zunehmend und eine prospektive, randomisierte Studie, der TRILUMINATE-Pivotal-Trial [89] (TEER vs. konservatives Therapieregime) konnte eine hohe Sicherheit des Verfahrens, eine adäquate Reduktion der Insuffizienz, einhergehend mit einer verbesserten Lebensqualität zeigen. Die Leitlinie weist korrekt auf die Wichtigkeit einer guten Patient*innenselektion einschließlich der Anwendung bildgebender Verfahren und invasiver hämodynamischer Untersuchungen vor Therapie hin, da dies das Outcome mitentscheidet. Es ist zu empfehlen, dass Interventionalist*innen und PH-Experten gemeinsam die therapeutische Strategie bei Patient*innen mit pulmonaler Hypertonie und TI erarbeiten.

3.2 Empfehlungen für den Einsatz von für die PAH zugelassenen Medikamenten bei PH-LHD

Die wenigen verfügbaren Daten aus klinischen Studien, Fallserien und Registern deuten darauf hin, dass PDE-5-Inhibitoren bei Patient*innen mit HFpEF-assoziierter CpcPH sicher verabreicht werden können. Eine allgemeine Empfehlung für oder gegen den Einsatz von PDE-5-Inhibitoren bei Patient*innen mit HFpEF und CpcPH kann aktuell allerdings nicht ausgesprochen werden. Prinzipiell sollte die Entscheidungsfindung bei Patient*innen mit LHD und Verdacht auf PH mit Merkmalen einer schweren präkapillären Komponente und/oder Markern einer RV-Dysfunktion an einem PH-Zentrum nach einer vollständigen diagnostischen Abklärung getroffen werden [6] [90] [91]. Diese kann in Fällen mit einem grenzwertigen PAWP (13–15 mmHg) und Merkmalen einer HFpEF durch zusätzliche Tests mit körperlicher Belastung oder Volumenbelastung zur Aufdeckung einer postkapillären PH ergänzt werden [41] [92]. Bei Patient*innen mit HFpEF und IpcPH sollten PDE-5-Inhibitoren nicht angewendet werden. Eine Therapie mit Endothelin-Antagonisten oder Prostacyclin-Analoga wird bei allen Formen der PH-LHD nicht empfohlen ([ Abb. 1 a ] und [ Abb. 1 b ]).

Abb. 1 a Empfehlung für PH-LHD. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023 [rerif]

Abb. 1 b Empfehlung für PH-LHD. Reproduced with permission of the © European Society of Cardiology & European Respiratory Society 2023: European Respiratory Journal 61 (1) 2200879; DOI: 10.1183/13993003.00879-2022 Published 6 January 2023 [rerif]

4 Offene Fragen und Zukunftsperspektiven

Langzeitbeobachtungen nach Herztransplantation oder Implantation linksventrikulärer Unterstützungssysteme zeigen, dass die Erhöhung des PVRs und somit das pulmonal-vaskuläre Remodelling bei CpcPH-Patient*innen nach Senkung des linksatrialen Druckes reversibel sind [93] [94]. Dies unterstreicht das Primat der Behandlung der zugrunde liegenden kardialen Erkrankung. Ein künftig besseres Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen, die dieses physiologische Reverse Remodelling vermitteln, mag zu neuen Therapieoptionen führen. Inwiefern eine medikamentöse Therapie zur Senkung des PAPs bei fortbestehender Linksherzbelastung allerdings sinnvoll ist, muss angesichts des fortbestehenden Risikos eines Lungenödems kritisch hinterfragt und die mögliche Entwicklung eines kardiogenen Ödems bei entsprechender Therapie engmaschig überwacht werden. Die vielversprechendsten pharmakologischen Studien liegen hier für den Einsatz von PDE-5-Inhibitoren bei Patient*innen mit HFpEF-assoziierter CpcPH vor, u. a. wohl auch aufgrund der barrierestabilisierenden und damit antiödematösen Wirkung dieser Substanzklasse [95]. Für eine generelle Empfehlung bei Patienten mit HFpEF und CpcPH fehlen allerdings multizentrische RCT. Für den Einsatz von PAH-Medikamenten bei IpcPH gibt es aktuell keine belastbare Rationale [96].

Interessenkonflikt

A.S.: Vortragshonorare im Zusammenhang hiermit: Actelion, Abbott, Edwards, MSD, Forschungsgrands: Abbott.
S.S.: Vortragshonorare und Reiseunterstützung von MSD und Johnson & Johnson.
A.Y.: Reports personal fees from MSD outside the submitted work.
A.J.R.: Vortragshonorare von AstraZeneca und Bayer sowie Reisekostenunterstützung von Johnson & Johnson und Servier, alles ohne Zusammengang mit dem vorliegenden Manuskript.
E.P.-J.: Reisekostenunterstützung OMT, Actelion, Boehringer-Ingelheim sowie Honorar von Actelion.
K.H.S.: Vortragshonorare von Janssen, MSD und Abbott.
Die weiteren Autoren haben keine Interessenkonflikte angegeben.

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Publication History

Article published online:
14 November 2023