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DOI: 10.1055/a-2189-6353
S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms“ – Langversion 4.0
- Wesentliche Neuerungen
- 1 Informationen zu dieser Leitlinie
- 2 Einführung
- 3 Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms
- 3.1 Risikofaktoren, Prävention und Früherkennung
- 3.4 Operative und interventionelle Therapieverfahren
- 3.6 Supportivtherapie des Hepatozellulären Karzinoms und der biliären Karzinome
- 4 Qualitätsindikatoren
- 5 Anhang
- 6 Tabellenverzeichnis
- 7 Abbildungsverzeichnis
- Literatur
Schlüsselwörter
Hepatozelluläres Karzinom - HCC - hepatobiliäre Karzinome - Leberzellkarzinom - Leber - Diagnostik - Therapie - Risikofaktoren - PräventionWesentliche Neuerungen
Wesentliche Neuerungen in der Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms
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Bildgebende Diagnostik (Kapitel 3.3): Es wird zur bildgebenden Diagnosestellung neben dem MRT auch das CEUS empfohlen, während zur lokalen Ausbreitungsdiagnostik weiterhin ein MRT erfolgen soll.
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Strahlentherapie (Kapitel 3.4.3) : Im Rahmen dieses Updates erfolgte eine systematische Recherche zur Strahlentherapie mit zwei evidenzbasierten Empfehlungen, dass die SBRT bei auf die Leber begrenzte Tumorausdehnung als Bridging-Verfahren oder wenn andere lokalen Verfahren nicht möglich sind, geprüft werden sollte.
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Systemtherapie (Kapitel 3.5):
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In der letzten Leitlinie wird zusätzlich zur Kombinationstherapie aus Atezolizumab und Bevacizumab die Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab als Erstlinientherapie empfohlen. Darüber hinaus wurden weitere zugelassene Therapieoptionen (Sorafenib, Lenvatinib, Regorafenib, Cabozantinib, Ramucirumab) empfohlen.
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Aufgrund der guten Ansprechraten auf die Systemtherapie, insbesondere die Kombinationstherapien, sollte auch primär nicht als kurativ eingeschätzte Tumoren die sekundäre Resektabilität geprüft werden.
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Es kann nun nach systematischer Recherche die Immuntherapie in der Child-B-Situation und wenn keine zugelassenen Therapieoptionen mehr zur Verfügung stehen und bisher keine Immuntherapie erfolgt ist, eine Immuntherapie empfohlen werden.
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Im Rahmen dieses Updates wurde eine neue systematische Recherche zur Systemtherapie bei HCC/CCA-Mischtumoren und zum fibrolamellären HCC durchgeführt. Auf der Grundlage dieser systematischen Recherche konnte aufgrund der fehlenden Studienlage keine Empfehlung ausgesprochen werden.
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Eine detaillierte Übersicht der Änderungen befindet sich Kapitel 5.2
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1 Informationen zu dieser Leitlinie
1.1 Herausgeber
Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und der Stiftung Deutsche Krebshilfe (DKH).
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1.2 Federführende Fachgesellschaft(en)
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1.3 Finanzierung der Leitlinie
Diese Leitlinie wurde von der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie gefördert.
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1.4 Kontakt
Office Leitlinienprogramm Onkologie
c/o Deutsche Krebsgesellschaft e. V.
Kuno-Fischer-Straße 8
14 057 Berlin
leitlinienprogramm@krebsgesellschaft.de
www.leitlinienprogramm-onkologie.de
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1.5 Zitierweise
Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome, Langversion 4.0, 2023, AWMF-Registernummer: 032–053OL https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/; Zugriff am [tt.mm.jjj]
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1.6 Besonderer Hinweis
Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, sodass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zur Zeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der OL-Redaktion mitgeteilt werden.
Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.
In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.
Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der OL-Redaktion unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung der OL-Redaktion reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.
In dieser Leitlinie wird aus Gründen der Lesbarkeit die männliche Form verwendet, nichtsdestoweniger beziehen sich die Angaben auf Angehörige aller Geschlechter.
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1.7 Ziele des Leitlinienprogramms Onkologie
Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V., die Deutsche Krebsgesellschaft e. V. und die Stiftung Deutsche Krebshilfe haben sich mit dem Leitlinienprogramm Onkologie (OL) das Ziel gesetzt, gemeinsam die Entwicklung und Fortschreibung und den Einsatz wissenschaftlich begründeter und praktikabler Leitlinien in der Onkologie zu fördern und zu unterstützen. Die Basis dieses Programms beruht auf den medizinisch-wissenschaftlichen Erkenntnissen der Fachgesellschaften und der DKG, dem Konsens der medizinischen Fachexperten, Anwender und Patienten sowie auf dem Regelwerk für die Leitlinienerstellung der AWMF und der fachlichen Unterstützung und Finanzierung durch die Deutsche Krebshilfe. Um den aktuellen Stand des medizinischen Wissens abzubilden und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen, müssen Leitlinien regelmäßig überprüft und fortgeschrieben werden. Die Anwendung des AWMF-Regelwerks soll hierbei Grundlage zur Entwicklung qualitativ hochwertiger onkologischer Leitlinien sein. Da Leitlinien ein wichtiges Instrument der Qualitätssicherung und des Qualitätsmanagements in der Onkologie darstellen, sollten sie gezielt und nachhaltig in den Versorgungsalltag eingebracht werden. So sind aktive Implementierungsmaßnahmen und auch Evaluationsprogramme ein wichtiger Bestandteil der Förderung des Leitlinienprogramms Onkologie. Ziel des Programms ist es, in Deutschland professionelle und mittelfristig finanziell gesicherte Voraussetzungen für die Entwicklung und Bereitstellung hochwertiger Leitlinien zu schaffen. Denn diese hochwertigen Leitlinien dienen nicht nur dem strukturierten Wissenstransfer, sondern können auch in der Gestaltung der Strukturen des Gesundheitssystems ihren Platz finden. Zu erwähnen sind hier evidenzbasierte Leitlinien als Grundlage zum Erstellen und Aktualisieren von Disease-Management-Programmen oder die Verwendung von aus Leitlinien extrahierten Qualitätsindikatoren im Rahmen der Zertifizierung von Organtumorzentren.
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1.8 Weitere Dokumente zu dieser Leitlinie
Bei diesem Dokument handelt es sich um die Langversion der S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome“. Neben der Langversion wird es folgende ergänzende Dokumente zu dieser Leitlinie geben:
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Kurzversion der Leitlinie
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Laienversionen (Patientenleitlinie)
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Leitlinienreport zum Aktualisierungsprozess der Leitlinie
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Evidenzberichte zu Literaturrecherchen und Evidenztabellen
Diese Leitlinie und alle Zusatzdokumente sind über die folgenden Seiten zugänglich.
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Leitlinienprogramm Onkologie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/)
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AWMF (https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/032-053OL)
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Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (https://www.dgvs.de/wissen/leitlinien/leitlinien-dgvs/)
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Guidelines International Network (https://g-i-n.net/)
Dokumente zu den Vorgängerversionen der Leitlinie sind im Leitlinienarchiv unter:
https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/ abrufbar.
Die Leitlinie ist außerdem in der App des Leitlinienprogramms Onkologie enthalten.
Weitere Informationen unter: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/app
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1.9 Zusammensetzung der Leitliniengruppe
1.9.1 Koordination
Prof. Dr. Nisar P. Malek
Ärztlicher Direktor Medizinische Klinik Universitätsklinikum Tübingen
Prof. Dr. Michael Bitzer
Stellvertretener Ärztlicher Direktor Medizinische Klinik Universitätsklinikum Tübingen
Prof. Dr. Peter R. Galle
Ärztlicher Direktor Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
Dr. Sabrina Groß
Fachärztin Medizinische Klinik Universitätsklinikum Tübingen
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1.9.2 Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen
In der folgenden Tabelle sind die an der Leitlinienerstellung beteiligten medizinischen Fachgesellschaften und sonstigen Organisationen sowie deren mandatierte Vertreter aufgeführt.
Außerdem wurden folgende Fachgesellschaften für den Leitlinienprozess angeschrieben, diese haben jedoch keinen Mandatsträger benannt:
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Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin
-
Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Onkologie
-
Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin
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Konferenz Onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK)
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Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V. (DGE) ([Tab. 1])
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1.9.3 Arbeitsgruppen
Arbeitsgruppenleiter sind fett markiert.
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1.9.4 Weitere Beteiligte (ohne Stimmrecht)
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1.9.5 Patientenbeteiligung
Die Leitlinie wurde unter direkter Beteiligung von zwei Patientenvertretern erstellt.
Herr Ingo van Thiel und Frau Jutta Riemer waren von Beginn an in die Erstellung der Leitlinie eingebunden und nahmen mit eigenem Stimmrecht an der Konsensuskonferenz teil.
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1.9.6 Methodische Begleitung
Durch das Leitlinienprogramm Onkologie:
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Dr. Markus Follmann, MPH, MSc
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Thomas Langer, Dipl. Soz. Wiss.
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Gregor Wenzel, Dipl. Biologe
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Halina Kirsch
Durch die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften:
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Dr. Susanne Blödt, MScPH (AWMF-IMWI)
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Dr. Monika Nothacker, MPH (AWMF-IMWI)
Durch die Firma Clinical Guideline Service – User Group:
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Dr. Nadine Steubesand
-
Dr. Paul Freudenberger
Durch die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen:
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PD Dr. Petra Lynen Jansen,
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Pia Lorenz, M.Sc.
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Nadine Fischer, M.Sc.
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1.10 Abkürzungsverzeichnis
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2 Einführung
2.1 Geltungsbereich und Zweck
2.1.1 Zielsetzung und Fragestellung
Die interdisziplinäre S3-Leitlinie ist ein Instrument, um die Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms (HCC), des Cholangiokarzinoms (CCA) und des Gallenblasenkarzinoms zu verbessern. Fachgruppen aller Disziplinen, die Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, Verdacht auf oder bereits diagnostizierten hepatobiliäre Tumoren ambulant und/oder stationär behandeln, sollen durch die Leitlinie unterstützt werden. Die Leitlinie soll dazu beitragen, eine angemessene Gesundheitsversorgung dieser Patientengruppen sicherzustellen. Es ist weiterhin die Aufgabe der Leitlinie, betroffenen Patienten angemessene, wissenschaftlich begründete und aktuelle Verfahren in der Diagnostik, Therapie und Rehabilitation anzubieten. Dies gilt sowohl für lokal begrenzte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen als auch bei Vorliegen eines Rezidivs oder von Fernmetastasen. Die Leitlinie soll neben dem Beitrag für eine angemessene Gesundheitsversorgung auch die Basis für eine individuell zugeschnittene, qualitativ hochwertige und kosteneffiziente Therapie bieten. Mittel- und langfristig sollen so die Morbidität und Mortalität von Patienten mit hepatobiliären Tumoren gesenkt und die Lebensqualität erhöht werden.
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2.1.2 Adressaten
Die Leitlinie richtet sich an Internisten, Gastroenterologen und Hepatologen, Onkologen, Radiologen, Chirurgen, Palliativmediziner, Pathologen, Nuklearmediziner und Strahlentherapeuten, Psychoonkologen, onkologisch tätige Pflegekräfte und Physiotherapeuten sowie alle an einem HCC oder biliärem Karzinom erkrankten Patienten und deren Angehörige. Sie soll außerdem Allgemeinmedizinern und übergeordnete Organisationen (z. B. Krankenkassen) des Gesundheitswesens zur Information dienen.
Sie soll entsprechend der Definition einer Leitlinie Entscheidungshilfen geben, jedoch keine Richtlinie sein. Der behandelnde Arzt ist weiterhin verpflichtet, unter Würdigung der Gesamtsituation des Patienten und mit diesem gemeinsam, die für die individuelle Situation angemessene Vorgehensweise zu finden.
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2.1.3 Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren
Die S3-Leitlinie ist bis zur nächsten Aktualisierung, maximal aber 12 Monate gültig (August 2024). Bei dringendem Änderungsbedarf zwischen den jährlichen Updates werden diese im Rahmen von Amendments durchgeführt. Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an die folgende Adresse gesendet werden: hcc-und-biliaere-karzinome@leitlinienprogramm-onkologie.de
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2.2 Grundlagen der Methodik
Die methodische Vorgehensweise bei der Erstellung der Leitlinie ist im Leitlinienreport dargelegt. Dieser ist im Internet z. B. auf den Seiten des Leitlinienprogramms Onkologie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/) und den Seiten der AWMF (http://www.awmf.org/) frei verfügbar.
2.2.1 Schema der Evidenzgraduierung
Zur Klassifikation des Verzerrungsrisikos der identifizierten Studien wurde in dieser Leitlinie das in der folgenden Tabelle aufgeführte System des Oxford Center for Evidence-based Medicine in der Version von 2011 verwendet. Dieses System sieht die Klassifikation der Studien für verschiedene klinische Fragestellungen (Nutzen von Therapie, prognostische Aussagekraft, diagnostische Wertigkeit) vor ([Tab. 5]).
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Frage |
Level 1[*] |
Level 2[*] |
Level 3[*] |
Level 4[*] |
Level 5 |
|
Wie verbreitet ist das Problem? |
Lokale und aktuelle Zufallsstichprobe oder Zählung (Vollerhebung) |
Systematische Übersichtsarbeit von Erhebungen, die auf die lokalen Umstände übertragen werden können[**] |
Lokale Erhebung, die nicht auf einer Zufallsstichprobe basiert[**] |
Fallserie[**] |
Nicht anwendbar |
|
Ist dieser diagnostische oder kontrollierende Test genau? (Diagnose) |
Systematische Übersichtsarbeit von Querschnitt-studien mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung |
Einzelne Querschnittsstudie mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung |
Nicht konsekutive[***] Studie oder Studie ohne angewandten Referenz-standard[**] |
Fall-Kontroll-Studie oder Studie mit ungeeignetem oder nicht unabhängigem Referenz-standard[**] |
Expertenmeinung basierend auf pathophysiologischen Überlegungen |
|
Was würde passieren, wenn wir keine Therapie anwenden würden? (Prognose) |
Systematische Übersichtsarbeit von Kohorten-studien, die Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung beobachten (Inception cohort study) |
Einzelne Kohortenstudie von Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung (Inception cohort study) |
Kohortenstudie oder Kontrollarm einer randomisierten Studie[*] |
Fallserie oder Fall-Kontroll-Studie oder eine prognostische Kohortenstudie mit niedriger methodischer Qualität[1] [**] |
Nicht anwendbar |
|
Hilft dieses Vorgehen? (Nutzen der Intervention) |
Systematische Übersichtsarbeit von randomisierten Studien oder N-von-1-Studien[2] |
Randomisierte Studie oder Beobachtungs-studie mit dramatischen Effekten |
Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien oder Studien mit historischen Kontrollen[**] |
Expertenmeinung basierend auf pathophysiologischen Überlegungen |
|
|
Was sind häufige Neben-wirkungen? (Schaden der Intervention) |
Systematische Übersichtarbeit von entweder randomisierten Studien oder eingebetteten Fall-Kontroll-Studien[4] oder N-von-1-Studie mit zur Fragestellung passenden Patienten oder beobachtende Studie mit dramatischen Effekten |
Randomisierte Studie oder (ausnahmsweise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten |
Kontrollierte Kohortenstudie/Follow-up-Studie (Post-Marketing-Überwachung), mit ausreichender Fallzahl, um eine häufige Nebenwirkung zu identifizieren. Sollen Langzeitneben-wirkungen erfasst werden, muss das Follow-up ausreichend sein[**] |
||
|
Was sind seltene Neben-wirkungen? (Schaden der Intervention) |
Systematischer Überblick über randomisierte Studien oder N-von-1-Studien |
Randomisierte Studie oder (ausnahmsweise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten |
|||
|
Ist dieser Früher-kennungs-Test sinnvoll? (Screening) |
Systematische Übersichtsarbeit von randomisierten Studien |
Randomisierte Studie |
Kontrollierte Kohortenstudie/Follow-up-Studie[**] |
Übersetzung des englischen Originaltextes von Dr. M. Nothacker, MPH (AWMF); Dr. M. Follmann, MPH, MSc (OL) und Dipl.-Soz.Wiss. T. Langer (OL).
* Level kann ggf. wegen der Studienqualität, wegen ausgedehnter Konfidenzintervalle (unpräzise Effektschätzer), Inkonsistenzen zwischen Studien, oder weil der absolute Effektwert sehr klein ist, sowie wegen mangelnder Übertragbarkeit (Fragestellung der Studie entspricht nicht der klinischen relevanten Frage) abgewertet werden. Eine Aufwertung des Evidenzlevels ist möglich bei großen oder sehr großen Effekten.
** Grundsätzlich gilt: Ein systematischer Überblick ist immer besser als eine Einzelstudie.
*** Konsekutiver Einschluss = Patienten werden fortlaufend rekrutiert.
1 Zur Qualitätsbeurteilung kann u. a. das STROBE-Statement verwendet werden: http://www.strobe-statement.org/index.php?id = strobe-aims.
2 Einzelpatientenstudien, bei denen die Patienten abwechselnd Intervention und Kontrollintervention erhalten.
3 Nachbeobachtungsstudie einer Population aus einem abgeschlossenen RCT.
4 Studie, bei der aus einer laufenden Kohortenstudie Fälle und Kontrollen gezogen werden.
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2.2.2 Schema der Empfehlungsgraduierung
Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinienautoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurde ein durch die AWMF und DKG moderierter, nominaler Gruppenprozess bzw. strukturierte Konsensuskonferenz durchgeführt. Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Kapitel 1.9.2) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in [Tab. 7] den Empfehlungen zugeordnet.
In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements (siehe Kapitel 2.2.3) und Empfehlungen das Evidenzlevel der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden ([Tab. 6]), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.
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Empfehlungsgrad |
Beschreibung |
Ausdrucksweise |
|
A |
Starke Empfehlung |
soll |
|
B |
Empfehlung |
sollte |
|
0 |
Empfehlung offen |
kann |
Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie erläutert.
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2.2.3 Statements
Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.
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2.2.4 Expertenkonsens (EK)
Statements/Empfehlungen, für die eine Bearbeitung auf der Grundlage von Expertenkonsens der Leitliniengruppe beschlossen wurde, sind als Expertenkonsens ausgewiesen. Für diese Empfehlungen wurde keine systematische Literaturrecherche durchgeführt (die in den Hintergrundtexten ggf. angeführten Studien wurden von den beteiligten Fachexperten ausgewählt). Bei Empfehlungen, die auf einem Expertenkonsens basieren, werden keine Symbole bzw. Buchstaben verwendet, um die Empfehlungsstärke und die Qualität der Evidenz darzustellen. Die Stärke der Empfehlung ergibt sich hier allein aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in [Tab. 6].
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2.2.5 Unabhängigkeit und Darlegung möglicher Interessenkonflikte
Die Deutsche Krebshilfe stellte die finanziellen Mittel über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenzen (Raummieten, Technik, Verpflegung, Moderatorenhonorare, Reisekosten der Teilnehmer). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. Alle Mitglieder legten während des Leitlinienprozesses mittels des AWMF-Formblatts eine schriftliche Erklärung zu eventuell bestehenden Interessenkonflikten (zu Beginn, Aktualisierung vor der Konsenskonferenz) vor. Die Interessenerklärungen sind im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome) aufgeführt.
Der Umgang mit Interessenkonflikten wurde gemeinsam in unserem Steuergruppentreffen vom 25.10.2022 konsentiert. Zusätzlich wurde dieses Vorgehen mit Vertretern der DKG und der AWMF besprochen. Hier wurde folgendes Vorgehen festgehalten:
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Es wurden alle direkten finanziellen und indirekten sekundären Interessen der letzten drei Jahre im Formular der Interessenkonflikte oder online über das AWMF-Portal „Interessenerklärung online“ angegeben. Unmittelbar vor der Konsensuskonferenz erfolgt eine Aktualisierung der Erklärung.
-
Entscheidend für die Bewertung war der thematische Bezug zur Leitlinie.
-
Die Interessenskonflikte sind im Leitlinienreport im Kapitel 12.1 aufgeführt.
Umgang mit direkten finanziellen Interessenkonflikten:
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Es kam bei finanziellen Vergütungen durch Ad-Board, Beratertätigkeit und Industriedrittmittel in verantwortlicher Position unabhängig von der Höhe der monetären Zuwendung zur Feststellung eines moderaten Interessenkonfliktes.
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Vortragstätigkeit wurden als geringer Interessenkonflikt bewertet.
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Wurde ein moderater Interessenkonflikt festgestellt, enthielt sich der Mandatsträger bei einzelnen Fragen oder Themenbereichen, je nach festgestelltem Interessenkonflikt.
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Bei zwei Mandatsträgern wurden Patente festgestellt. Diese haben jedoch keinen thematischen Bezug zur Leitlinie, noch sind diese kommerzialisiert. Es erfolgte daher kein Ausschluss von der Leitlinienarbeit.
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Ein Aktienbesitz lag bei keinem Mandatsträger vor. Falls Eigentümerinteressen festgestellt worden wären, hätte dies zu einem Ausschluss der Leitlinienarbeit geführt.
Umgang mit indirekten sekundären Interessenkonflikten:
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Mitgliedschaften in Fachgesellschaften und Beteiligung an Fortbildungen und Ausbildungsinstituten wurden nicht als Interessenkonflikt für diese Leitlinie bewertet, da dies ein essentieller Teil der wissenschaftlichen und klinischen Arbeit ist.
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Ebenso wurde der Schwerpunkt der wissenschaftlichen und klinischen Tätigkeit in diesem Feld erwartet, um eine wissenschaftliche und praktikable Leitlinie zu erstellen.
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Eine persönliche Beziehung (Partner oder Verwandter 1. Grades) zu einem Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft lag bei keinem Mandatsträger vor.
Der Vorschlag der Steuergruppe zum Management wurde zu Beginn der Konsenskonferenz diskutiert und umgesetzt. Bei allen Empfehlungen, bei denen Enthaltungen aufgrund von Interessenkonflikten vorlagen, wurden die Ergebnisse mit und ohne Enthaltungen publiziert. Für die Festlegung der Konsensusstärke war das Ergebnis mit Enthaltung entscheidend, jedoch ergab sich bei keiner Empfehlung ein relevanter Unterschied im Ergebnis mit und ohne Enthaltungen.
Als protektive Faktoren gegen eine Verzerrung durch Interessenkonflikte kann die systematische Evidenzaufbereitung, die pluralistische Zusammensetzung der Leitliniengruppe, die neutrale Moderation, die Diskussion der Bewertung der Interessen und des Umgangs mit Interessenkonflikten zu Beginn der Konsenskonferenz sowie die öffentliche Konsultation gewertet werden.
An dieser Stelle möchten wir allen Mitarbeitern für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.
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3 Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms
3.1 Risikofaktoren, Prävention und Früherkennung
3.1.1 Risikofaktoren und Früherkennung
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3.1 |
Evidenzbasiertes Statement |
geprüft 2023 |
|
Level of Evidence 1 |
Patienten mit einer Leberzirrhose haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC. |
|
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[1] 1: Leitlinienadaptation: AASLD |
||
|
Starker Konsens |
||
Die Inzidenz von malignen Lebertumoren ist in den letzten Dekaden deutlich angestiegen. Das primäre Leberzellkarzinom (HCC) ist hierbei der weltweit häufigste maligne Lebertumor. Nach aktuellen GLOBOCAN-Daten erkrankten 2020 weltweit mehr als 905 000 Menschen an einem primären Lebertumor (HCC und intrahepatisches Cholangiokarzinom) und mehr als 830 000 verstarben daran [http:\\gco.iarc.fr]. Die Inzidenz ist in den letzten Jahren angestiegen. Während 1999 in Deutschland 5912 Patienten an einem primären Leberkrebs erkrankten, lag 2017 die Zahl bei 8943 Patienten. Die Mortalität lag 2017 bei 7910 Patienten in Deutschland [http:\\krebsdaten.de]. Bis zu 80 % der globalen Erkrankungsfälle betreffen süd-ostasiatische Länder und Länder des afrikanischen Kontinents südlich der Sahara. Dies wird vor allem durch die dort hohe Inzidenz einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion bedingt. In Europa, Nordamerika und Japan ist die HCC-Inzidenz deutlich niedriger. Die häufigsten Risikofaktoren für ein HCC in Deutschland sind derzeit eine chronische Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion und Alkoholkonsum. Die Inzidenz des HCC in der westlichen Welt hat aufgrund chronischer HCV-Infektion-bedingter Leberzirrhosen als auch der deutlichen Zunahme nichtalkoholischer Fettlebererkrankungen (NAFLD) und nichtalkoholischer Fettleberhepatitiden (NASH) mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose deutlich zugenommen [2].
Eine Leberzirrhose ist jedoch weiterhin der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines HCC. Prinzipiell weist jeder Patient mit einer Leberzirrhose unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie (HCV, HBV, NASH/metabolisches Syndrom, chronischer Alkoholabusus, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel u. a.) ein erhöhtes HCC-Risiko auf. Das relative Risiko unterscheidet sich jedoch je nach Ursache der Erkrankung erheblich. Kohortenstudien haben gezeigt, dass etwa 1–8 % aller Patienten mit Zirrhose ein HCC entwickeln (2 % bei HBV, 3–8 % bei HCV) [3] [4] [5]. Bei einer NAFLD oder NASH variiert hingegen die HCC-Inzidenz sehr stark (0,004–7,6 %) [6] [7]. Je nach Gesundheitswesen ist ein HCC-Früherkennungsprogramm kosteneffizient ab einer jährlichen HCC Inzidenz von 0,2 % bzw. 1,5 % [8] [9].
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3.2 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
Empfehlungsgrad B |
Patienten mit einer chronischen Hepatits B-Virusinfektion haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC. Diesen Patienten sollte ab einem PAGE-B Score von 10 eine regelmäßige Früherkennung angeboten werden. |
|
|
Level of Evidence 2 |
2: Primärrecherche |
|
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Konsens |
||
Patienten mit chronischer HBV weisen auch trotz antiviraler Therapie ein erhöhtes HCC-Risiko auf. Durch eine antivirale Therapie wird das Risiko verringert. Durch Verwendung des PAGE-B Scores kann eine Risiko-Stratifizierung erfolgen [11].
Durch eine antivirale Therapie bei chronischer HBV mit einem Nukleoside/Nukleotide-Analogon wird sowohl das Risiko der Progression der Leberzirrhose inkl. hepatischer Dekompensation als auch das HCC-Risiko reduziert [2]. Diese Patienten weisen jedoch trotz antiviraler Therapie teilweise ein deutlich erhöhtes HCC-Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung auf [12]. Für asiatische Patienten wurden deshalb verschiedene klinische Risikobewertungssysteme wie z. B. GAG-HCC, CU-HCC oder REACH-B-Score, publiziert [13] [14] [15].
Für kaukasische Patienten mit chronischer HBV wurde das PAGE-B-Bewertungssystem etabliert [11]. Hierbei wird aufgrund folgender Punkte ein Score errechnet:
-
Alter (16–29 Jahre: 0 Punkte; 30–39 Jahre: 2 Punkte; 40–49 Jahre: 4 Punkte; 50–59 Jahre: 6 Punkte; 60–69 Jahre: 8 Punkte und ≥ 70 Jahre: 10 Punkte),
-
Geschlecht (weiblich: 0 Punkte; männlich: 6 Punkte) und
-
Thrombozytenzahl (≥ 200/nl: 0 Punkte; 100–199/nl: 6 Punkte; < 100/nl: 9 Punkte)
Aus Praktikabilitätsgründen wurde das Vorhandensein einer Leberzirrhose nicht in das Bewertungssystem aufgenommen. Das 5 Jahres-HCC-Risiko lag bei einem PAGE-B Score ≤ 9 bei 0 %, bei einem PAGE-B Score 10–17 bei 3 % und bei einem PAGE-B Score ≥ 18 bei 17 %. Im Vergleich zu GAG-HCC, CU-HCC, REACH-B- und FIB-4-Score konnte der PAGE-B Score das HCC-Risiko bei kaukasischen Patienten mit chronischer HBV-Infektion besser vorhersagen [10]. Eine große Untersuchung aus China konnte jüngst zeigen, dass der PAGE-B-Score ebenfalls für die HCC-Risikoeinschätzung asiatischer Patienten geeignet ist [16].
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3.3 |
Konsensbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
|
EK |
Bei fortgeschrittener Fibrose sollte HCV-Patienten eine regelmäßige Früherkennung angeboten werden. NAFLD-Patienten mit fortgeschrittener Fibrose kann ein solches Screening ebenfalls angeboten werden. |
|
|
Starker Konsens |
||
Bei Patienten ohne Leberzirrhose ist die Risikoanalyse deutlich schwieriger. In der EASL-Leitlinie wird das Risiko bei fortgeschrittener Fibrose zwar gewürdigt, aufgrund der damaligen Datenlage resultierte jedoch nur eine schwache Empfehlung eine Früherkennung durchzuführen [2]. In der AASLD-Leitlinie fehlt eine solche Betrachtung bislang [17].
Diabetes und Adipositas sind etablierte Risikofaktoren sowohl für eine NAFLD als auch für die Entwicklung eines HCC. Ursächlich sind eine Insulin-Resistenz und entzündliche Veränderungen der Leber bei NAFLD, was letztlich zu einer NASH führen kann. Patienten mit NASH und Leberzirrhose weisen ein erhöhtes HCC-Risiko auf. Das HCC-Risiko bei NASH ohne Zirrhose ist hingegen variabel. Etliche jüngere Publikationen konnten zeigen, dass bei einem Teil der Patienten mit NASH und HCC keine Zirrhose vorhanden ist [6] [18]. Hierbei handelt es sich jedoch in der Regel um retrospektive Kohortenstudien.
Wir möchten an dieser Stelle auf die S2k-Leitlinie „Nicht alkoholische Fettlebererkrankung“ hinweisen, die im April 2022 publiziert wurde.
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3.4 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose, unabhängig von der Ursache der Lebererkrankung, kann die Teilnahme an einer HCC-Früherkennung angeboten werden. |
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|
Starker Konsens |
||
Chronische Lebererkrankungen unterschiedlicher Ursachen können zu einer Fibrosierung des Lebergewebes bis hin zur Leberzirrhose führen. Die Festlegung des Fibrose-Stadiums erfolgt klassischerweise histopathologisch anhand verschiedener Klassifikationssysteme die häufig krankheitsspezifisch sind, wie z. B. dem METAVIR-Score, nach Desmet und Scheuer, Knodell oder Ishak [19]. Eine fortgeschrittene Fibrose (≥F3) zeigt histopathologisch gemäß METAVIR-Score eine portale Faservermehrung mit zahlreichen Bindegewebssepten ohne Zirrhose. Bildgebende Verfahren, wie Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), erlauben erst in fortgeschrittenen Stadien den sicheren Nachweis einer Leberzirrhose. Die histopathologische Klassifikation des Fibrosestadiums anhand einer Leberbiopsie wird zunehmend verlassen aufgrund der Invasivität, der niedrigen Akzeptanz, der Kosten, aber auch wegen eines potenziellen Stichprobenfehlers aufgrund eines inhomogenen fibrotischen Umbaus.
Die HCC-Entwicklung bei NAFLD-Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose oder Leberzirrhose liegt bei 1,25 pro 1000 Personenjahre für alle NAFLD-Patienten und bei 14,46 pro 1000 Personenjahre für NAFLD mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose [20]. Die Patientengruppe mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose wird allerdings in den aktuellen Metananalysen zumeist nicht differenziert. Zur Inzidenz bei NASH F3 oder F2 / F3 Patienten gibt es leider keine belastbaren Daten. Die Gruppe „NASH ohne Zirrhose und mit hohem FIB-4“ als Surrogat für das Risiko einer höhergradigen Fibrose bei Kanwal et al. [6], kommt dem noch am nächsten. Hier wird eine Inzidenz von 0,08 pro 1000 Personenjahre für NASH Patienten mit niedrigem FIB-4 beschrieben. Eine große retrospektive Kohortenstudie aus Deutschland konnte die Rolle von FIB-4 als Risikomarker für die Entstehung eines HCC bestätigen [21]. Die kumulative Inzidenz innerhalb von 10 Jahren war hier in der Gruppe mit FIB-4 > 1,30 etwa 10-fach höher als mit FIB-4 < 1,30 (0,47 % vs. 0,04 %). Diese Daten unterstützen die aktuellen HCC-Überwachungsempfehlungen für NAFLD. Zur Identifikation von Patienten mit „fortgeschrittener Fibrose“ können neben der Histologie auch verfügbare nichtinvasive Verfahren und Scores mit der Kategorisierung „erhöhtes Risiko“ herangezogen werden. Extrahepatische Karzinome sind bei NAFLD achtmal häufiger als das HCC und nicht mit dem Stadium der Leberfibrose assoziiert. Da die weltweite Prävalenz von NAFLD bei etwa 25 % liegt und weiter zunimmt, unterstützen diese Daten die Prävention und die über die Leber hinausgehende Früherkennung von Krebs bei Erwachsenen mit NAFLD.
Zur nichtinvasiven Bestimmung der Lebersteifigkeit als Surrogatmarker einer Leberfibrose oder Zirrhose stehen deshalb heute verschiedene elastographische Verfahren, wie z. B. die transiente hepatische Elastographie (Fibroscan®), Scherwellen-Elastographie – auch als Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) Elastographie bezeichnet – und die MR-Elastographie, zur Verfügung [22]. Daneben kommen verschiedene blutbasierte, häufig krankheitsspezifische Fibrose-Scores zur Einschätzung einer Leberfibrose zur Anwendung, z. B. APRI-Index, NAFLD Fibrose Score, FIB-4 u. a. [19] [23] [24] [25]. Bei den meisten Patienten lässt sich mithilfe nichtinvasiver Verfahren das Vorhandensein einer fortgeschrittenen Fibrose oder einer Leberzirrhose zuverlässig vorhersagen [19] [26].
Bei Patienten ohne chronische HBV und ohne Leberzirrhose ist das Risiko für die Entwicklung eines HCC deutlich niedriger [2]. Dementsprechend empfehlen weder AASLD noch EASL eine routinemäßige Früherkennung für diese Populationen [2] [17]. Patienten mit einer Leberzirrhose bei chronischer HCV weisen ein hohes HCC-Risiko mit einer jährlichen HCC-Inzidenz von 3–8 % auf [27] [28]. Liegt keine fortgeschrittene Leberfibrose vor, ist das Risiko gering [28]. Das HCC-Risiko sinkt bei Patienten mit chronischer HCV nach erfolgreicher Viruseradikation (SVR, sustained virological response) deutlich auf 0,33 %–0,9 %/Jahr [27] [29]. Bei bereits vorhandener Leberzirrhose ist das HCC-Risiko trotz SVR weiterhin erhöht. In der Literatur wird für diese Patienten ein HCC-Risiko zwischen 1,5–2,4 %/Jahr berichtet [5] [27] [30]. Patienten mit SVR und einem erhöhtem AST/Thrombozyten-Ratio-Index (APRI) (APRI > 2), ein nichtinvasiver Marker zur Detektion einer Leberfibrose, weisen auch ohne gesicherte Leberzirrhose ein leicht erhöhtes HCC-Risiko von 0,48 %/Jahr auf [29]. Die asiatisch-pazifische HCC-Leitlinie hat diese relevanten Änderungen der Risikofaktoren bereits implementiert [31]. Entsprechend wird eine Früherkennung dort bei chronischer HCV nach SVR für ältere Patienten bzw. bei erniedrigter Thrombozytenzahl bzw. beim Vorliegen von Komorbiditäten wie Diabetes bzw. fortgesetztem Alkoholkonsum unabhängig vom Nachweis einer Leberzirrhose empfohlen.
Weiterhin nimmt der Anteil der Patienten mit einem HCC auf dem Boden einer NASH insbesondere in den USA und Europa deutlich zu und häufig liegt bei diesen Patienten noch keine Zirrhose vor [18]. Die HCC-Risikobewertung von Patienten mit NASH ohne Vorliegen einer Leberzirrhose ist deutlich schwieriger [2] [17] [31]. Wir möchten an dieser Stelle auf die S2k-Leitlinie „Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung“ hinweisen, die derzeit überarbeitet wird. Hier ist geplant auf die Vorsorgeuntersuchungen bei einer NASH oder NAFLD detailliert einzugehen.
Aufgrund der Häufigkeit einer NAFLD ist zu erwarten, dass dieser Risikofaktor in der nächsten Dekade der häufigste HCC-Auslöser in der westlichen Welt sein wird [32]. Ein Typ-2-Diabetes verdoppelte das Risiko für ein Fortschreiten der NALFD und das Mortalitätsrisiko stieg mit dem Krankheitsstadium an [33]. Eine wichtige Aufgabe der nächsten Jahre wird sein, Patienten mit NAFLD und erhöhtem HCC-Risiko anhand prädiktiver Marker zu identifizieren und diese im Rahmen einer Früherkennung zu überwachen [34]. Hierzu können gemäß deutscher NAFLD-Leitlinie eine Kombination von blutbasierten/demographischen Bewertungssystemen und nichtinvasiver apparativer Diagnostik zur Anwendung kommen [23] [24].
Bei Vorliegen einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis gibt es mehrere Genvarianten (PNPLA3 p.I148 M, TM6SF2 p.E167K und MBOAT7 rs641 738), die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC aufweisen, wohingegen eine Variante im HSD17B13 Gen rs72 613 567 das Risiko reduziert. Eine Addition der Risiko-Allele im PNPLA3, TM6SF2 mit dem HSD17B13 Wildtyp-(Risiko-)Allel ergab bei Vorliegen von 4 Risiko-Allelen ein 3,3-fach erhöhtes und bei Vorliegen von 5–6 Risiko-Allelen ein 29-fach erhöhtes HCC Risiko in der Bevölkerung (über 100 000 Personen aus Copenhagen, über 300 000 Personen aus der UK Biobank) [35]. Aufgrund des niedrigen positiven prädiktiven Werts für eine HCC-Entwicklung kann der Score aber nicht für ein unselektives Screening in der Allgemeinbevölkerung empfohlen werden. Der Wert für das Screening in Risikoindividuen muss prospektiv weiter untersucht werden.
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3.5 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie, Glykogenspeicherkrankheit, Morbus Gaucher und Tyrosinämie Typ I kann eine regelmäßige Früherkennung angeboten werden. |
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Konsens |
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Bei selteneren Erkrankungen kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HCC vorliegen.
Unter anderem ergaben Daten aus dem Schwedischen Porphyrie-Register bei den über 50-Jährigen eine jährliche Inzidenz an primären Lebertumoren von 1,8 % (Hazard Ratio 38). Bisher liegen diese Daten nur als Abstract vor, vergleichbare Daten wurde aber bereits 1984 in einer früheren schwedischen Kohorte [36], und kürzlich auch aus Norwegen publiziert [37].
Bei Vorliegen einer Glykogenspeicherkrankheit, insbesondere Typ Ia und Ib, muss mit dem Auftreten von Adenomen und maligner Transformation gerechnet werden [38] [39]. Patienten mit M. Gaucher haben ein deutlich erhöhtes Risiko, auch ohne Zirrhose, ein HCC zu entwickeln [40]. Als Risikofaktoren für die HCC-Entwicklung werden hier ein Zustand nach Splenektomie, die Präsenz einer Fibrose oder Zirrhose, eine persistierende Hyperferritinämie sowie eine begleitende HBV- oder HCV-Infektion angesehen [41].
Die Tyrosinämie Typ I ist inzwischen in das Neugeborenen-Screening aufgenommen worden. Unbehandelt ist sie der häufigste Grund für das HCC beim Kind. Seit Einführung der Therapie mit Nitisinon hat sich die Prognose der behandelten Kinder deutlich verbessert, sodass die Patienten i. d. R. das Erwachsenenalter erreichen [42]. Das Risiko für das HCC ist vermutlich lebenslang erhöht, sodass jeder Patient mit Tyrosinämie Typ I intensiv überwacht werden sollte ([Tab. 8]).
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Erkrankungen |
HCC-Risiko (jährliche Inzidenz) |
Referenzen |
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HCV ohne Zirrhose |
Insgesamt |
1,3 % |
Kanwal 2020 [5] |
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SVR nach DAAD |
Regression der fortgeschrittenen Leberfibrose[*] |
1,6 % |
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0,4 % |
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Keine fortgeschrittene Leberfibrose |
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HCV-Zirrhose SVR nach DAAD |
Insgesamt |
2,3 % |
Kanwal 2020 [5] |
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Persistierende fortgeschrittene Leberfibrose[*] |
6,5 % |
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1,9 % |
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Regression der fortgeschrittenen Leberfibrose[*] |
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HBV |
HBsAg-Trägerstatus[**] |
0,03–0,07 % |
Raffetti 2016 [43] |
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Chronische HBV ohne Zirrhose (unbehandelt)[**] |
0,12 % |
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Chronische HBV mit Zirrhose (unbehandelt)[**] |
2,03 % |
Raffetti 2016 [43] |
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Chronische HBV ohne Zirrhose (behandelt) |
0,01–1,4 % |
Papatheodoridis 2015 [44] |
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Chronische HBV mit Zirrhose (behandelt) |
0,9–5,4 % |
Papatheodoridis 2015 [44] |
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NASH |
NASH mit Zirrhose und mit hohem FIB-4[***] |
1,36 % |
Kanwal 2018 [6] |
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NASH mit Zirrhose und normalem FIB-4 |
0,48 % |
Kanwal 2018 [6] |
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NASH ohne Zirrhose und mit hohem FIB-4 |
0,04 % |
Kanwal 2018 [6] |
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NASH ohne Zirrhose und normalem FIB-4 |
0,004 % |
Kanwal 2018 [6] |
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NAFLD |
Ohne Leberfibrose |
0,001 % |
Simeone 2017 [33] |
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Fortgeschrittene Leberfibrose |
0,03 % |
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Zirrhose |
0,6 % |
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Ohne Leberfibrose |
0,07 % |
Björkstrom 2022 [45] |
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* Die Berechnung des FIB-4-Scores erfolgt anhand folgender Formel: Alter (Jahre) × GOT (U/l)/[Thrombozytenzahl (109/l) × √GPT (U/l)]. Das Risiko für eine fortgeschrittene (≥ Metavir F3) Leberfibrose wurde durch einen FIB-4-Score > 3,25 definiert; bei einem FIB-4-Score < 1,45 ist eine fortgeschrittene Leberfibrose unwahrscheinlich; bei einem FIB-4-Score zwischen 1,45–3,25 erfolgt zusätzlich die Bestimmung des APRI-Score (≥ 1,5: hohes Risiko; < 1,: geringes Risiko) zur Risikobewertung.
** Daten für Europa.
*** definiert als ein FIB-4-Score ≥ 2,67.
#
3.1.2 Prophylaktische und therapeutische Maßnahmen zur Reduktion des HCC-Risikos
3.1.2.1 Primäre Prävention
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3.6 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Entsprechend den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) sollen gegen Hepatitis-B-Virus geimpft werden:
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Starker Konsens |
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Die intrauterine oder peripartale HBV-Transmission von Mutter auf Fetus ist weltweit wahrscheinlich für die Hälfte aller HBV-Erkrankungsfälle verantwortlich [46]. Das Risiko einer Übertragung von HBeAg-positiven Müttern auf ihre Kinder liegt bei 70–90 %. Bei HBeAg-negativen Müttern ist das Risiko niedriger. Durch die Einführung von Vakzinierungsprogrammen wird das vertikale Transmissionsrisiko um 90 % reduziert. In Taiwan wurde durch die Einführung von HBV-Vakzinierungsprogrammen ab den 1980er-Jahren die Rate von HBV-Neuinfektionen bei Kindern von 86–96 % auf 12–14 % (HBeAg-positive Mütter) bzw. von 10–12 % auf 3–4 % (HBeAg-negative Mütter) gesenkt. Als Folge ist die HCC-Inzidenz, insbesondere bei männlichen Jugendlichen, deutlich rückläufig [47] [48]. In Deutschland wurde die HBV-Vakzinierung 1995 durch die STIKO eingeführt.
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3.1.2.2 Sekundäre Prävention
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3.7 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Ursachen einer chronischen Lebererkrankung sollen, soweit möglich, behandelt werden, um eine Progression einschließlich der Entwicklung eines HCCs zu verhindern. |
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Starker Konsens |
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3.8 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit chronischer Hepatitis-Virusinfektion sollen gemäß den aktuellen Leitlinien betreut bzw. antiviral behandelt werden, um eine Progression einschließlich der Entwicklung eines HCCs zu verhindern. |
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Starker Konsens |
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Die Indikation zur Therapie sowie Auswahl, Dosis und Dauer der antiviralen Therapie der Hepatitis B oder C erfolgt gemäß der aktuellen S3-Leitlinie sowie dem Addendum bzgl. der HCV-Therapie (Stand 04/2022). Andere behandelbare chronische Lebererkrankungen werden gemäß aktuellen Leitlinien behandelt (https://www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-dgvs).
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3.9 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad B |
Patienten mit chronischen Lebererkrankungen sollte der Konsum von Kaffee empfohlen werden. |
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Level of Evidence 2 |
2: Leitlinienadaptation: |
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Starker Konsens |
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Kaffeekonsum ist bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen sowohl mit einem verminderten Risiko einer Fibrose-Progression als auch einer HCC-Risiko-Reduktion assoziiert [53]. Der protektive Effekt ist abhängig von der täglichen Kaffeemenge. Die Risikoreduktion für eine Progression der Lebererkrankung bzw. für das Versterben an einer chronischen Lebererkrankung ist sogar noch stärker ausgeprägt als die Reduktion des HCC-Risikos [50] [52]. Obwohl es sich bei den meisten Studien um retrospektive Kohortenstudien handelt und die Angaben zu Tassengröße, Kaffeeart und täglicher Menge nicht standardisiert sind, zeigen alle Metaanalysen einen mengenabhängigen, protektiven Effekt im Vergleich zu keinem Kaffeekonsum auf. Der Effekt erscheint am deutlichsten zu sein bei einem Kaffeekonsum von 3 oder mehr Tassen/Tag [50] [52] [54]. Die HCC-Risikoreduktion bei dieser täglichen Kaffeemenge liegt im Bereich von 41–50 %. Der protektive Effekt von entkoffeiniertem Kaffee ist nicht so ausgeprägt wie der von koffeinhaltigem Kaffee [55]. Die Datenlage für einen protektiven Effekt von grünem Tee ist nicht eindeutig [56].
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3.10 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung und nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus sollte eine Behandlung mit Metformin geprüft werden, um das HCC-Risiko zu senken. |
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Starker Konsens |
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Das HCC-Risiko bei Diabetikern, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen eines metabolischen Syndroms, ist erhöht [5]. Vor dem Hintergrund der steigenden Inzidenz einer NASH und der Diabetes-Zunahme ist die Prävention eines HCC bei dieser Population extrem relevant. Etliche Arbeiten, meist retrospektive Kohortenstudien, haben eine Reduktion der HCC-Inzidenz bei Diabetikern unter Metformin-Therapie gezeigt [57] [58] [59]. Eine Therapie mit Metformin bei Diabetes und chronischer Lebererkrankung weist kein erhöhtes Toxizitätsrisiko einschließlich des Risikos für eine Laktat-Azidose unter Beachtung der Kontraindikationen (z. B. chronisches Nierenversagen mit höhergradig reduzierter glomerulärer Filtrationsrate < 30–60 ml/min/1,73 m2) auf [60] [61]. Eine Leberzirrhose ist kein Grund zur Beendigung einer Therapie mit Metformin. Patienten mit einer Leberzirrhose und Diabetes profitieren von einer Fortführung der Metformin-Therapie. In einer retrospektiven Kohortenstudie wurde eine Verdopplung der Überlebenszeit berichtet (11,8 Jahre vs. 6,0 Jahre bei einem Child-Pugh-Stadium A und 7,7 Jahre vs. 3,5 Jahre bei einem höheren Child-Pugh-Stadium) [62]. In dieser Kohortenstudie wurde bei keinem Patienten (n = 172) eine Laktat-Azidose berichtet.
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3.11 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit chronischen Lebererkrankungen sollen keinen Alkohol trinken. |
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Konsens |
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Regelmäßiger Alkoholkonsum stellt einen wichtigen Kofaktor für die Entwicklung eines HCC dar. Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion mit Leberzirrhose haben bei gleichzeitigem Alkoholkonsum ein deutlich höheres HCC-Risiko. In einer prospektiven Studie an 192 Patienten mit HCV-Zirrhose zeigte sich selbst bei leichtem bis moderatem Alkoholkonsum (median 15 g/Tag) verglichen mit einer Abstinenz eine kumulative 5-Jahres-HCC-Inzidenz von 23,8 % vs. 10,6 %. Für Patienten mit SVR lag die 5-Jahres-HCC-Inzidenz bei 2,0 % verglichen mit 21,7 % ohne SVR. Das niedrigste Risiko wiesen Patienten mit SVR und Abstinenz auf (0 %), gefolgt von Patienten mit SVR ohne Abstinenz (6,2 %). Bei Patienten ohne SVR und Abstinenz lag das Risiko bei 15,9 % und bei Patienten ohne SVR, die weiter Alkohol tranken bei 29,2 % [63]. Bei Vorliegen einer NASH-Zirrhose und moderatem Alkoholkonsum (≤ 2 alkoholische Getränke/Tag oder 3–6 alkoholische Getränke am Wochenende) steigt das HCC-Risiko ebenfalls erheblich (Faktor 3,6) [64].
Unter Alkoholabstinenz wird bei Vorhandensein einer chronischen Lebererkrankung der Krankheitsverlauf und das Überleben günstig beeinflusst [65].
Weitere Lebensstilmodifikationen zur HCC-Risikoreduktion beinhalten bei adipösen Patienten mit NAFLD eine gewichtsreduzierende Ernährungsumstellung mit dem Ziel einer nachhaltigen Gewichtsreduktion, regelmäßige körperliche Aktivität sowie bei schwerer Adipositas (BMI ≥ 35) und Versagen einer Gewichtsreduktion die Diskussion bzgl. einer bariatrischen Operation. Medikamente zur Behandlung der NAFLD oder NASH sind derzeit nicht zugelassen [23] [24].
#
3.1.2.3 Tertiäre Prävention
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3.12 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit chronischer Hepatitis B-Virusinfektion und HCC sollte eine antivirale Therapie angeboten werden. |
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Konsens |
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Patienten mit chronischer HBV und HCC überleben länger mit einer antiviralen Therapie. Bei chirurgisch behandelten Patienten, die eine antivirale Therapie erhielten, zeigte sich nach 1, 3 und 5 Jahren ein deutlich längeres krankheitsfreies Überleben (91,6 %, 69,5 % und 55 % vs. 80,2 %, 56 % und 44,2 %) und auch Gesamtüberleben (99,6 %, 93,5 % und 87 % vs. 96,1 %, 80,5 % und 61,3 %) verglichen mit Patienten, die keine antivirale Therapie erhielten [66].
Patienten mit chronischer HBV und HCC, die mittels transarterieller Chemoembolisation behandelt werden, überleben ebenfalls länger, wenn vor Therapiebeginn eine antivirale Therapie eingeleitet wird [67]. Das 10-Jahresüberleben betrug in einer koreanischen Kohorten-Studie bei Patienten mit prophylaktischer HBV-Therapie 26,5 % vs. 12,8 % bei Patienten ohne prophylaktische antivirale Therapie. Patienten, die mit Entecavir oder Tenofovir behandelt wurden, überlebten länger als Patienten, die eine weniger effektive, antivirale Therapie erhielten.
Bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC und HBV, die eine Therapie mit Sorafenib erhielten, ist eine gleichzeitige antivirale Behandlung ebenfalls mit einem längeren Überleben assoziiert (12,0 Monate vs. 8,3 Monate) [68].
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3.13 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit chronischer Hepatitis C-Virusinfektion und HCC, bei denen eine kurativ intendierte Tumorbehandlung durchgeführt wird, soll eine DAAD-Behandlung angeboten werden. |
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Starker Konsens |
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Das Überleben von Patienten mit HCV-assoziiertem HCC im Frühstadium (n = 163), die nach kurativer Behandlung mittels Resektion oder Ablation mit einer DAAD-Therapie behandelt wurden, ist besser als ohne eine DAAD-Therapie (Hazard-Ratio 0,39) [69]. In dieser prospektiven, multizentrischen italienischen Kohortenstudie zeigte sich ebenfalls eine deutliche Risikoreduktion bzgl. einer hepatischen Dekompensation (Hazard-Ratio 0,32), das HCC-Rezidiv-Risiko wurde jedoch durch eine DAAD-Therapie nicht verbessert.
In einer kürzlich veröffentlichten, retrospektiven Kohortenstudie mit Zentren aus den USA, Japan, Süd-Korea und Taiwan konnte der durch eine DAAD-Therapie beschriebene Überlebensvorteil bestätigt werden [70]. Die meisten in dieser Arbeit erfassten Patienten wurden kurativ behandelt (n = 453). Für diese Patienten mit SVR nach DAAD war ein 5-Jahresüberleben wesentlich wahrscheinlicher als für Patienten ohne DAAD-Therapie (92 % vs. 71 %). Bei Patienten, die eine palliative HCC-Behandlung erhielten (n = 189), war der Effekt einer DAAD-Therapie ebenfalls deutlich (5-Jahresüberleben: 74 % vs. 47 % ohne DAAD-Therapie). Der Effekt war im Gesamtkollektiv unabhängig vom Grad der Leberfunktionsstörung (keine Zirrhose, Child-Pugh A oder Child-Pugh B Zirrhose) nachweisbar.
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3.1.3 Vorsorgeuntersuchung
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3.14 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Patienten mit Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh A und B soll die Teilnahme an einer HCC-Früherkennung angeboten werden. |
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Level of Evidence 2 |
[71] |
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Starker Konsens |
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3.15 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit Leberzirrhose, die zur Lebertransplantation gelistet sind, soll die Teilnahme an einer HCC-Früherkennung angeboten werden. |
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Starker Konsens |
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Der Nutzen und die Praktikabilität einer HCC-Früherkennung ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie z. B. dem HCC-Risiko und der Akzeptanz der Zielpopulation, der Verfügbarkeit und Kosten geeigneter Testverfahren und der Verfügbarkeit und Effektivität einer Behandlung [72]. Das Ziel der HCC-Früherkennung ist es, die Erkrankung in einem frühen Stadium zu diagnostizieren und so die Mortalität durch effektive Behandlungsmethoden zu senken. Dies gilt auch für Patienten auf der Warteliste für eine Lebertransplantation. Da Patienten mit einem Leberversagen bei Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh > B 8 Punkte, die nicht für eine Lebertransplantation geeignet sind, nicht therapiefähig sind, ist eine Früherkennung in dieser Situation nicht sinnvoll [73].
Für alle anderen Patienten mit Leberzirrhose oder deutlich erhöhtem Risiko ist eine Früherkennung sinnvoll [2] [17] [31].
Aufgrund einer erhöhten HCC-Inzidenz bei kaukasischen Patienten mit chronischer HBV-Infektion und PAGE-B-Score ≥ 10 ist für diese Patienten auch ohne Leberzirrhose eine Früherkennung wichtig (siehe Empfehlung 3.3). Eine Früherkennung bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose anderer Ursachen (siehe Empfehlung 3.2) erscheint ebenfalls sinnvoll, prospektive Daten zum Nutzen einer Früherkennung fehlen jedoch noch. Neben dem PAGE-B-Score gibt es viele weitere Scores, u. a. modified PAGE-B, modified REACH-B, CAMD, aMAP, HCC-RESCUE, AASL-HCC, Toronto HCC Risk Index, PLAN-B, APA-B, CAGE-B, and SAGE-B.
Ein einfache Risikoeinschätzung ist mit dem aMAP (age, male, albumin, bilirubin, platelets)-Risiko Score möglich. Patienten mit einem niedrigen, mittleren oder hohen aMAP-Score wiesen ein kumulatives 3 bzw. 5 Jahres-HCC-Risiko von 0 bzw. 0,8 %, 1,5 bzw. 4,8 % und 8,1 bzw. 19,9 % auf [74]. Diese Ergebnisse wurden in einer britischen als auch einer japanischen Kohorte bestätigt [75].
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3.16 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Im Rahmen der HCC-Früherkennung soll alle 6 Monate eine Ultraschalluntersuchung der Leber durchgeführt werden. |
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Level of Evidence 2 |
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Starker Konsens |
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3.17 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad 0 |
Die Früherkennung kann durch eine AFP-Bestimmung ergänzt werden. |
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Level of Evidence 1 |
[78] |
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Starker Konsens |
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3.18 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad B |
Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung sollte das Fibrosestadium wiederholt erhoben werden, um das HCC-Risiko besser einzuschätzen. |
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Level of Evidence 3 |
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Starker Konsens |
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Eine HCC-Früherkennung kann zu einer früheren Tumordiagnose und somit zu einer Verbesserung der Überlebenszeit bei Patienten mit Leberzirrhose beitragen. Für Patienten mit chronischer Hepatitis B liegt eine randomisierte Studie vor, die eine Senkung der Mortalität für Patienten mit HCC-Früherkennung um 37 % im Vergleich zu keiner Früherkennung zeigte [71]. Für Patienten mit anderen Grunderkrankungen liegen keine randomisierten Studien, jedoch eine Vielzahl an Kohortenstudien vor, die einen ähnlichen Nutzen für das Gesamtüberleben aufzeigten [80]. Aufgrund dieser Datenlage wird in allen Leitlinien eine sonographische HCC-Früherkennung in 6- monatlichem Intervall empfohlen.
Die Sonographie ist eine Technik zur Früherkennung. Im Rahmen der HCC-Früherkennung ist die Durchführung einer qualitätsgesicherten Ultraschalluntersuchung wünschenswert. Ein verdächtiger Befund erfordert eine weitere Abklärung mittels MRT/CT.
Die Früherkennung des HCC mit alleiniger Sonographie ist unbefriedigend. Obwohl in den EASL- und AASLD-Leitlinien keine AFP-Bestimmung empfohlen wird, zeigte eine Metaanalyse, dass die Sensitivität der Früherkennung durch eine zusätzliche AFP-Bestimmung erhöht wird [78].
Weitere Tumormarker (AFP-L3, DCP, PIVKA-II) befinden sich in der klinischen Entwicklung [81] [82]. Insbesondere für PIVKA-II belegen eine Reihe retrospektiver Validierungsstudien das Potenzial zur Früherkennung von Hepatozellulären Karzinomen bei Risikopatienten mit HBV Infektion oder Zirrhose sowie als Marker von Tumorrezidiven nach Therapie [83] [84] [85] [86]. Der GALAD (gender, age, AFP-L3, AFP und DCP)-Score wurde jüngst in einer Vielzahl retrospektiver aber auch prospektiver Fall-Kontroll-Studien zur HCC-Detektion untersucht und war der alleinigen AFP-Bestimmung immer deutlich überlegen. In einer deutschen, multizentrischen Fall-Kontroll-Studie bei Patienten mit einem HCC im Frühstadium auf dem Boden einer NASH zeigte sich eine Sensitivität des GALAD-Scores von 68 % und eine Spezifität von 98 %. Es bestand hierbei kein Unterschied bzgl. der HCC-Detektion bei Patienten mit und ohne Zirrhose [87].
Eine US-amerikanische monozentrische Fall-Kontroll-Studie zeigte sogar eine Sensitivität des GALAD-Scores von 91 % und eine Spezifität von 85 %. In dieser Studie wurde durch zusätzliche Sonographie (GALADUS) die Sensitivität auf 95 % und die Spezifität auf 91 % gesteigert [88]. In einer deutschen multizentrischen Fall-Kontroll-Studie mit Patienten mit HCC auf dem Boden einer chronischen HBV oder HCV zeigte sich eine Sensitivität von 77 bzw. 89 % bei einer Spezifität von 95 % [89]. Die derzeit größte Studie zum Einsatz des GALAD-Scores im Rahmen der HCC-Detektion bzw. Früherkennung wurde in China durchgeführt. An 5 Zentren erfolgte die Durchführung einer Fall-Kontroll-Studie (n = 602) bei Patienten mit gesichertem HCC (hiervon 34 % im BCLC-Stadium 0-A). Bei Patienten im frühen HCC-Stadium (BCLC 0-A) zeigte sich eine Sensitivität des GALAD-Scores von 85 % bei einer Spezifität von 73 % [90]. Mittlerweile liegen jedoch auch die Ergebnisse zweier prospektiver Fall-Kontroll-Studien vor. Im Rahmen der Veteran Affairs-Studie wurde eine Kohorte von 534 Patienten prospektiv untersucht. Innerhalb von 24 Monaten wurde bei 50 Patienten ein HCC (hiervon ein Stadium BCLC 0-A bei 68 %) diagnostiziert. In dieser Studie lag die Sensitivität des GALAD-Scores bei 64–71 % (HCC-Detektion unabhängig vom Stadium) bzw. bei 54–63 % (Frühstadium). Problematisch war die Rate an falsch-positiven Befunden. Diese lag bei bis zu 23 %. Nach Justierung des Scores auf eine Falsch-Detektionsrate von 10 % sank die Sensitivität auf 42–47 % und unterschied sich nicht wesentlich von den Ergebnissen des HES (HCC early detection screening)-Scores oder der alleinigen AFP-L3-Bestimmung [91]. Die jüngste Arbeit zum GALAD-Score wurde von Singal et al. publiziert. Hierbei handelt es sich um eine prospektive Kohortenstudie mit 397 Patienten mit Leberzirrhose von denen im Verlauf 42 ein HCC entwickelten. In dieser Arbeit wurde die Spezifität des GALAD-Scores auf 90 % eingestellt. Hierbei ergab sich für eine einmalige GALAD-Score Bestimmung eine Sensitivität von 55 % und im Falle wiederholter Bestimmungen von 67 % [92]. Das Hauptproblem des GALAD-Scores ist derzeit die fehlende Durchführbarkeit auf einer automatisierten Laborstraße. Kürzlich veröffentlichte Daten zum Einsatz eines automatisierten PIVKA-II Assays zeigten eine Sensitivität von 87 % bei einer Spezifität von 84 % [93]. Ein vereinfachter Algorithmus basierend auf Geschlecht, Alter, AFP und PIVKA-II (GAAD-Score), der auf einer automatisierten Laborstraße bestimmt werden kann, wird derzeit etabliert.
Der Multi-Target HCC Bluttest (mt-HBT) ist ein weiterer Biomarker-Test, der für die HCC-Früherkennung validiert wird. Der Algorithmus basiert auf der Analyse der methylierten Biomarker HOXA1, TSPYL5 und B3GALT6 sowie dem AFP-Wert und dem Geschlecht. Der mt-HBT Test zeigte in einer retrospektiven Fall-Kohorten-Studie verglichen mit dem GALAD-Score eine höhere Sensitivität (71 % vs. 41 %) bei gleicher Spezifität von 90 % [94]
Da die Diagnose einer NASH eine präkanzeröse Hepatopathie darstellt mit Entwicklung von Hepatozellulären Karzinomen (HCC) und seltener auch intrahepatischen Cholangiokarzinomen sollte eine entsprechende Surveillance erfolgen [95] [96]. Die HCC-Inzidenz wird bei NASH Patienten ohne Leberzirrhose mit 0,02 % pro Jahr angegeben und steigt bei Vorliegen einer Leberzirrhose auf 1,5 % pro Jahr an [95].
Mithilfe nichtinvasiver Marker bzw. Untersuchungen zur Beurteilung der Lebersteifigkeit kann eine fortgeschrittene Leberfibrose schon heute nichtinvasiv festgestellt werden [97]. Elastographie-basierte Verfahren können das Ausmaß fibrotischer Veränderungen des Leberparenchyms durch Messung der Lebersteifigkeit bzw. Elastizität quantitativ erfassen [22]. Bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) kann im Laufe der Zeit eine Progression mit Entwicklung einer Leberzirrhose eintreten [98].
Der NAFLD-Fibrose Score erlaubt eine nichtinvasive Abgrenzung von Patienten mit ausgeprägter Fibrose von Patienten ohne ausgeprägte Fibrose [25]. Hierdurch lassen sich eine Vielzahl von Leberbiopsien zur Feststellung bzw. eines Ausschlusses einer Leberfibrose vermeiden. Der Score basiert auf demographischen Patientendaten (Alter, Größe, Gewicht, Vorhandensein einer Kohlenhydratstoffwechselstörung/eines Diabetes) und vier allgemein verfügbaren, kostengünstigen Laborparametern (GOT/AST, GPT/ALT, Thrombozytenzahl, Serum-Albumin). Alternativ kann auch der Fibrose-4 (FIB-4) Score verwendet werden, der bei vergleichbarer Aussagekraft neben dem Alter nur Thrombozyten, GOT und GPT enthält [99]. Zur Erfassung von Fibrosegraden, nekroinflammatorischer Aktivität und ballonierender Zellschädigung ist die Leberbiopsie allerdings den nichtinvasiven Scoring-Systemen überlegen [100].
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3.2 Histopathologische und molekulare Diagnostik
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3.19 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Vor einer palliativen Therapie oder in der kurativen Situation bei unklarem Kontrastmittelverhalten in zwei unabhängigen Bildgebungen sollte ein bioptisches Verfahren eingesetzt werden. |
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Konsens |
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Eine Biopsie sollte zusätzlich dann erfolgen, wenn ein Studieneinschluss oder ein individueller Heilversuch zur Diskussion steht. Bei klinischen Studien sollte eine Biopsie vor Studieneinschluss erfolgen. Eine Biopsie sollte in einer palliativen Situation mit therapeutischer Konsequenz erfolgen. In der kurativen Situation kann als Einzelfallentscheidung die histologische Sicherung der Diagnose ggf. auch im Rahmen einer kurativen Resektion erfolgen.
Die Leberbiopsie ist eine wichtige diagnostische Maßnahme zur Diagnosestellung des Hepatozellulären Karzinoms ([Abb. 1]); in der nicht-zirrhotischen Leber ist die histologische Sicherung vor definitiven therapeutischen Maßnahmen obligat. Bei klinischen Studien sollte immer eine histologische Sicherung der Diagnose durchgeführt werden. Zudem ermöglicht die Biopsie die Begleitforschung im Rahmen klinischer Studien und kann im Einzelfall auch den Einschluss in entitäts-übergreifende (Biomarker-gesteuerte) klinische Studien ermöglichen. Die Histologiegewinnung mittels 16–18 Gauge Biopsienadel ist der Zytologie/Feinnadelaspiration vorzuziehen, da die diagnostisch verlässliche Typisierung hochdifferenzierter hepatozellulärer Tumoren den erhaltenen Gewebekontext erfordert und da nur so in diagnostisch kritischen Fällen ausreichend Gewebe für zusätzliche immunhistologische, molekularpathologische oder ggf. auch konsiliarische Untersuchungen zur Verfügung steht.
Die Komplikationsrate der Biopsie eines HCC ist gering und umfasst das Risiko einer Blutung und der sog. Stichkanalabsiedlung. Geringe, nicht behandlungsbedürftige Blutungen treten in etwa 3–4 % der Fälle auf während transfusionsbedürftige Blutungen selten sind (0,5 %) [101]. Metaanalysen haben gezeigt, dass Stichkanalabsiedlungen ebenfalls selten sind (2,7 %), typischerweise spät auftreten (im Mittel nach 17 Monaten) und in der Regel gut therapierbar sind [102] [103]. Sie haben auch keinen negativen Einfluss auf das Überleben und den Erfolg der therapeutischen Maßnahmen [103] [104].
3.2.1 Typisierung des Hepatozellulären Karzinoms
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3.20 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Typisierung des HCCs soll sich nach der aktuellen WHO-Klassifikation richten. Hierbei sollten zum einen Sonderformen (z. B. fibrolamelläres HCC und mischdifferenzierte Tumoren (kombiniertes HCC/iCCA)) und wenn möglich auch das frühe HCC vom progredienten HCC und prämalignen Läsionen unterschieden werden. Es sollte eine sichere Unterscheidung von Sonderformen des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, Lebermetastasen und auch benignen Lebertumoren erfolgen. |
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Konsens |
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Die Klassifikation maligner Lebertumoren beruht auf histologischen Kriterien, sodass die Histopathologie die Basis der HCC-Diagnose und ihrer Differenzialdiagnosen darstellt. Die Kriterien der aktuellen Typisierung maligner Lebertumoren sind in der 5. Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes zusammengefasst [105]. Mittlerweile werden verschiedene, teils seltene morpho-molekulare Subtypen des HCC unterschieden, die sich biologisch und klinisch unterschiedlich verhalten. Dies hat Einfluss auf die Prognose und die bildgebenden Eigenschaften. Bei gesichertem HCC beeinflusst die Subtypisierung derzeit noch nicht das konkrete therapeutische Vorgehen.
Therapeutisch relevant ist die Unterscheidung des HCCs von seinen malignen Differenzialdiagnosen. Sobald sich neben der hepatozellulären Differenzierung eine biliäre Differenzierungskomponente zeigt, ist die Diagnose eines kombinierten HCC/(i)CCA zu stellen, für die formal weder die Therapieleitlinien des HCC noch des CCA gelten. Die Typisierung der Lebertumoren erfolgt primär histologisch; falls erforderlich kann die Anwendung linientypischer immunhistologischer Marker helfen (s. unten).
Entscheidend ist die Histologie in der Differenzialdiagnose hochdifferenzierter hepatozellulärer Tumoren. Zu berücksichtigen sind hierbei neben dem hochdifferenzierten HCC seine Vorläuferläsionen, die Dysplastischen Knoten [106], sowie das Hepatozelluläre Adenom und die Fokale Noduläre Hyperplasie. Während sog. frühe HCCs (< 2 cm Durchmesser, hochdifferenziert, nicht umkapselt) kein signifikantes Metastasierungsrisiko tragen, können beim sog. progredienten (hochdifferenzierten) HCC intra- und extrahepatische Metastasen auftreten [107]. In der Dignitätsbestimmung können immunhistologische und molekularpathologische Marker helfen (s. dort).
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3.2.2 Histopathologische Untersuchungen und Beurteilung eines Resektats oder einer Biopsie
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3.21 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Bearbeitung und Befundung eines Resektats oder Explantats soll die Ausdehnung des Tumors (Staging) gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation, seinen Typ (Typing) und Differenzierungsgrad (Grading) und den Status des Resektatrandes (R-Klassifikation) sowie den Status der nichttumorösen Leber ermitteln. |
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Starker Konsens |
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Die Bearbeitung und Befundung von Resektionen oder Transplantationen bei HCC sollten die Empfehlungen des International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) berücksichtigen [108].
Das histologische Staging wird an Leberteilresektaten und der Explantatleber durchgeführt und richtet sich nach der jeweils aktuellen Auflage der TNM-Klassifikation (derzeit 8. Auflage von 2014) und ihren offiziellen Erläuterungen und hat prognostische Relevanz. Hierbei sind Zahl und Größe der Tumorherde sowie ein evtl. Gefäßeinbruch relevant. Diese Parameter müssen durch sorgfältige makroskopische und histologische Aufarbeitung erfasst und im Befund dargestellt werden. Aus Befunden von explantierten Lebern müssen die transplantationsrelevanten Kriterien ableitbar sein, da sie wichtige Informationen für die Beurteilung des Rekurrenzrisikos darstellen. Klinische Stagingsysteme, wie BCLC, CLIP oder JIS, können im histologischen Befund nicht allein dargestellt werden.
Für das Tumorgrading sind international verschiedene Gradingsysteme in Gebrauch. Besonders eingesetzt werden als 4-stufige Systeme das sog. Edmondson-Steiner Grading [109], und das AFIP-Grading [110], während neuere Vorschläge ein 3-stufiges Grading präferieren [108]; ein weltweiter Konsens besteht nicht. Unabhängig vom eingesetzten Gradingsystem hat das Grading prognostische Relevanz nach Resektion und Transplantation. Als Synthese der verschiedenen Grading-Systeme und zur Vereinheitlichung schlägt die neue WHO-Klassifikation ein neues 3-gliedriges Grading vor, dessen Einsatz empfohlen wird [105].
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3.22 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Wenn die Diagnose eines HCCs nicht mithilfe der konventionellen Histologie gestellt werden kann, sollen in Abhängigkeit vom histopathologischen Erscheinungsbild weitere, insbesondere immunhistologische und/oder molekularpathologische Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose eingesetzt werden. |
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Konsens |
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Prinzipiell kann die Diagnose eines HCC bei Vorliegen typischer histologischer Merkmale der Malignität (erhebliche Atypie, interstitielle und oder vaskuläre Invasion, grobe trabekuläre Architekturstörung) und der hepatozytären Differenzierung (v. a. Galleproduktion, gut definiertes, kräftig gefärbtes Zytoplasma, rundliche Kerne mit prominenten Nukleolen, trabekuläres Wachstum) anhand der Histologie diagnostiziert werden [105]. Die färberische Darstellung des Retikulinfasernetzes hilft, die (gestörte) Architektur des Tumors und evtl. die Reduktion des Retikulinfasernetzes darzustellen. Die Diagnose eines HCCs ist jedoch einem erheblichen Teil der Fälle aus verschiedenen Gründen anspruchsvoll, so dass die definitive Diagnosestellung zusätzliche immunhistologische und molekularpathologische Zusatzuntersuchungen erfordert. In der Abgrenzung zu anderen Malignomen oder auch zu mischdifferenzierten Leberkarzinomen (kombiniertes HCC/CCA) kann die immunhistologische Darstellung der hepatozellulären Liniendifferenzierung bzw. der Liniendifferenzierung mutmaßlicher Differentialdiagnosen helfen. Als hepatozytäre Marker sind derzeit HepPar1 und Arginase 1 zu empfehlen, deren Expressionsmuster nicht deckungsgleich sind und deren kombinierte Anwendung zur Erhöhung der Sensitivität hilfreich sein kann (zur Frage biliärer Marker s. dort). Andere linientypische Marker (z. B. AFP, kanalikuläres CD10-Muster) werden wegen geringerer Spezifität bzw. Sensitivität nicht als primäre Marker empfohlen. In Einzelfällen können spezifische molekularpathologische Untersuchungen (z. B. Nachweis der DNAJB1-PRKACA-Translokation beim fibrolamellären HCC oder der Alternativen Telomerenverlängerung beim chromophoben HCC) die präzise histopathologische Typisierung unterstützen bzw. sichern.
In der Dignitätsbestimmung können immunhistologische und molekularpathologische Marker helfen (s. dort), insbesondere wenn eindeutige histologische Malignitätskriterien (interstitielle oder vaskuläre Invasion, eindeutige trabekuläre Architekturstörung) nicht erfasst sind. Das immunhistologische Markerpanel aus Glypican 3, HSP70 und Glutaminsynthetase hat bei etwa 70 % Sensitivität fast 100 % Spezifität im Malignitätsnachweis [111] [112]. Weitere immunhistologische Marker können in fraglichen Fällen ggf. unterstützen. Mutationen im hTERT Promotor treten häufig und früh im Transformationsprozess auf und ihre Bestimmung kann die Malignitätsaussage unterstützen.
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3.2.3 Molekulare Diagnostik
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3.23 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Molekularpathologische Untersuchungen können zur Unterstützung der Tumortypisierung und Dignitätsbestimmung von hepatozellulären Tumoren eingesetzt werden. Prädiktive molekulare Analysen sind in der regulären Diagnostik noch nicht erforderlich, können aber zur erweiterten Therapieplanung eingesetzt werden. |
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Konsens |
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Die mit der HCC-Entwicklung verbundenen molekularen Veränderungen sind in vielfachen Untersuchungen charakterisiert. Hierunter sind genetische, epigenetische und auch transkriptionelle und posttranslationale Veränderungen. Anhaltspunkte für eine signifikante Beteiligung von Keimbahnveränderungen an der HCC-Entstehung oder eine wesentliche Beteiligung des HCC an angeborenen Tumorsyndromen fehlen.
Unter diesen molekularen Veränderungen im HCC finden sich neben bislang therapeutischen Konzepten nicht zugängigen Veränderungen auch solche, die prinzipiell einer gezielten molekular gesteuerten Therapie zugängig wären (z. B. MET-Aktivierung, KRAS-Mutation, Aktivierung der FGF19-FGFR4-KLB-Achse, PD-(L)1-Aktivierung, Mikrosatelliten-Instabilität (selten), hohe Tumormutationslast. Ihre Einbindung in klinische Studien ist jedoch entweder Gegenstand laufender Studien bzw. entsprechende Studien haben nicht zu entsprechenden Therapiezulassungen in Europa/Deutschland geführt. Bezüglich der derzeit in Deutschland bestehenden entitätsübergreifenden Zulassung für NTRK-Inhibitoren ist festzuhalten, dass bisher kein Vorkommen der für die Therapie erforderlichen NTRK-Translokationen beim HCC gezeigt werden konnte, so dass keine fassbare Testindikation besteht. Anders als bei anderen Tumorarten besteht damit derzeit noch keine definitive Indikation im Rahmen der regelhaften diagnostischen Versorgung therapiesteuernde molekulare Marker beim HCC zu testen.
Dennoch kann die molekularpathologische Testung therapiesteuernder Marker beim HCC unter bestimmten Bedingungen sinnvoll sein. Dies ist insbesondere in zentrumsbasierten Ansätzen zu erwägen. Hier spielt die Einschleusung in durch molekulare Marker gesteuerte HCC-Studien oder auch entitätsübergreifende Studien eine wichtige Rolle. Wichtig ist dieses Vorgehen auch bei Erschöpfung leitliniengerechter Therapieoptionen, wobei hier im Rahmen von spezifischen Strukturen (insbesondere molekulare Tumorboards) ein individueller Heilversuch eine Therapieoption darstellen kann.
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3.3 Bildgebende Diagnostik
3.3.1 Anhand welcher Verfahren und Befunde kann ein HCC mittels Bildgebung diagnostiziert werden?
Die Diagnose eines HCCs basiert auf kontrastverstärkten bildgebenden Untersuchungen und/oder histologischen Analysen. Der Diagnosealgorithmus eines Patienten mit einem HCC-verdächtigen Knoten ist im Diagnostikalgorithmus (S. 49) dargestellt.
Das HCC soll primär anhand seiner typischen Kontrastmitteldynamik mit arterieller Hypervaskularisation und Auswaschen in der portalvenösen und venösen Phase im kontrastverstärkten MRT bei Raumforderungen mit einem Durchmesser von > 1 cm diagnostiziert werden [113].
Mehrere Studien haben die diagnostische Genauigkeit der mehrphasigen Computertomographie mit magnetresonanztomographischen Untersuchungen mittels hepatobiliärem Kontrastmittel verglichen [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121]. Diese Studien konnten eine höhere Sensitivität bei vergleichbarer Spezifität für das MRT im Vergleich zum CT zeigen. Insbesondere bei kleineren Läsionen waren die Ergebnisse signifikant unterschiedlich zugunsten des MRTs.
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3.24 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Sonographie kann zur initialen Einschätzung im Risikokollektiv verwendet werden. |
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Konsens |
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3.25 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Bildgebend soll das HCC in der zirrhotischen Leber anhand seiner typischen Kontrastmitteldynamik mit arterieller Hypervaskularisation und Auswaschen in der portalvenösen und venösen Phase im kontrastverstärkten MRT oder der Kontrastmittelsonographie (CEUS) diagnostiziert werden. Zur lokalen Ausbreitungsdiagnostik soll eine dynamische MRT erfolgen. |
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Level of Evidence 1 |
[116] [122] [123] [124] [125] [126] 1: Neue Literatur: Chen 2022 (LoE 2) Fraquelli 2022 (LoE 1)Kim 2022 (LoE 1)Schellhaas 2021 (LoE 2)Schellhaas 2021 (LoE 2)Strobel 2021 (LoE 2)Van der Pol 2022 (LoE 1)Zhou 2022 (LoE 1) |
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Starker Konsens |
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Di Martino et al. [123], verglichen in einer prospektiven Studie die mehrphasigen CT mit der MRT unter Verwendung von dynamischen Sequenzen und dynamischen Sequenzen plus hepatobiliärer Phase. Hier weist die Kombination der dynamischen plus hepatobiliären Phasen in der MRT eine signifikant höhere Sensitivität und einen besseren negativen Vorhersagewert als die mehrphasige CT und die dynamische Phasen-MRT allein auf. Somit sollte bei ausgeprägter Zirrhose und bei unklaren Befunden eine MRT mit hepatobiliärem Kontrastmittel zur Analyse der Spätphase ergänzt werden.
Die Daten aus den neueren prospektiven Studien zeigen eine hohe diagnostische Genauigkeit der Kontrastmittelsonographie. Bei 395 HCC-Risikopatienten erzielte die Kontrastmittelsonographie verglichen zum Goldstandard Histologie eine Sensitivität von 94 % bei einer Spezifität von 65 % (79 % bei Anwendung standardisierter CEUS-Algorithmen) und einem positiv-prädiktiven Wert von 93 % [124] [125] [126]. Das Schlüsselkriterium für die nicht-invasive HCC-Diagnostik in der Kontrastmittelsonographie stellt dabei das arterielle Hyperenhancement mit oder ohne nachfolgendes Kontrastmittel-Washout dar. Dies ermöglicht eine Unterscheidung zu intrahepatischen cholangiozellulären Karzinomen (iCCA) und Metastasen, bei denen sich so gut wie nie ein arterielles Hyperenhancement ohne Kontrastmittel-Washout zeigte [126]; zudem zeichnete sich das Auswaschen beim iCCA durch früheren Beginn und stärkere Intensität verglichen mit dem HCC aus.
Ein Vorteil der MRT ist, dass stets die gesamte Leber abgebildet ist, so dass weitere Herde detektiert werden können. Somit wird diese in der Empfehlung weiterhin als beste Bildgebung zur lokalen Ausbreitungsdiagnostik empfohlen.
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3.26 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Ein triphasisches CT und/oder CEUS sollte bei unklarem MRT-Befund oder Kontraindikationen für das MRT zur weiteren Diagnostik herangezogen werden. |
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Konsens |
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Das HCC ist kein hoch avider Tumor für FDG-PET, da die FDG-Speicherung in weniger als 40 % der Fälle beobachtet wird [127], und die meisten gut differenzierten HCCs 18F-FDG-PET negativ sind. Andere Tracer wie z. B. 11C-Cholin steigern die Gesamterfassungsrate des PET/CTs. Die Sensitivität dieser Tracer können jedoch nicht mit der kontrastverstärkten MRT und CT verglichen werden [128]. Das PET/CT sollte aufgrund einer hohen Anzahl von falsch negativen Befunden somit nicht zur primären Diagnostik herangezogen werden. Dennoch kann in Einzelfällen die Untersuchung mittels18F-FDG-PET indiziert sein, da das Speicherverhalten einen potenziell prognostischen Wert zu besitzen und mit schlechter Prognose, erhöhtem Serum-Alpha-Fetoprotein und vaskulärer Invasion assoziiert zu sein scheint. Dieses könnte z. B. die Auswahl geeigneter Patienten für eine chirurgische Resektion oder zur Lebertransplantation erleichtern [129] [130].
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3.3.2 Bildgebende Verfahren zum Staging des HCC
Sobald die Diagnose gestellt ist, ist die prognostische Beurteilung ein entscheidender Schritt in der Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC).
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3.27 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Das Staging eines HCCs soll ein kontrastverstärktes CT des Thorax und des Abdomens beinhalten. Falls das kontrastverstärkte MRT das gesamte Abdomen diagnostisch abdeckt, soll lediglich ein nativer CT-Thorax ergänzt werden. |
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Konsens |
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3.3.3 Diagnostikalgorithmus
Malignitätsverdächtige Leberrundherde sollen in einer therapierelevanten Konstellation unmittelbar abgeklärt werden, siehe auch Diagnosealgorithmus eines Patienten mit einer HCC-verdächtigen Raumforderung ([Abb. 1]).
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3.28 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad B |
Unklare Leberherde < 1 cm sollten in 3 Monatsintervallen mittels des bestgeeigneten kontrastmittelverstärkten Schnittbildverfahrens kontrolliert werden. |
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Level of Evidence 4 |
[131] |
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Starker Konsens |
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Aktuellen Studien zufolge ist die Kontrastmittelsonographie (CEUS) hinsichtlich Sensitivität und Spezifität in der Diagnostik des HCC zur Kontrolle bei Risikopatienten geeignet [132]. Vorteile des CEUS sind dabei die rasche Verfügbarkeit und das Fehlen von Kontraindikationen (keine Nephrotoxizität, keine Einschränkung bei Schilddrüsenfunktionsstörung, weniger KM-allergische Reaktionen). Dem Problem der Untersucherabhängigkeit und Subjektivität in der Befundung bei der Bildgebung wird durch die Entwicklung standardisierter Diagnosealgorithmen für die Kontrastmittelsonographie Rechnung getragen (CEUS LI-RADS®, ESCULAP) [133]. Ersten Studien zufolge zeigen diese Diagnosealgorithmen eine gute diagnostische Genauigkeit und Untersucher-Übereinstimmung [134].
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3.29 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad B |
Bei Leberherden ≥ 1 cm und untypischem Kontrastmittelverhalten sollte bei kurativer Behandlungsindikation eine zweite kontrastmittelverstärkte Bildgebung mittels CT und/oder CEUS erfolgen. |
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Level of Evidence 4 |
[131] |
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Konsens |
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3.30 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei Leberherden ≥ 1 cm und untypischem Kontrastmittelverhalten, bei denen kein kurativer Ansatz besteht, soll bei Indikation für eine tumorgerichtete Therapie eine Biopsie erfolgen. |
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Starker Konsens |
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3.3.4 Staging Systeme (Clip, TNM, Okuda, BCLC etc.)
Sobald die Diagnose gestellt ist, ist die prognostische Beurteilung ein entscheidender Schritt in der Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms. Die genaue Klassifikation soll eine Prognose und die Auswahl der am besten geeigneten Behandlungen für die Patienten ermöglichen.
Das Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System wurde wiederholt validiert und wird für prognostische Vorhersagen und die Zuordnungen von geeigneten Behandlungen empfohlen [135]. Neben prognostischen Variablen im Zusammenhang mit Tumorstatus, Leberfunktion und Gesundheitsleistungsstatus beinhalten sie multiple in Kohorten- und randomisierten Studien eruierten Variablen.
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3.31 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Für die klinische Entscheidungsfindung bei HCC sollen die Tumorlast, die Leberfunktion und der Leistungsstatus berücksichtigt werden. |
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Level of Evidence 2 |
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Konsens |
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Das Hong-Kong-Staging System beinhaltet weitere Biomarker (Alpha-Fetoprotein (AFP), des-Gamma-Carboxyprothrombin (DCP) etc.) ist jedoch fast ausschließlich HBV bezogen und zudem existiert keine externe Validierung in westlichen Ländern, die seine Leistungsfähigkeit in anderen Populationen und allen Stadien der Erkrankung erfasst [145].
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3.32 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Zur Stratifizierung vor Operationen/Transplantationen soll ergänzend die TNM-Klassifikation verwendet werden. |
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Starker Konsens |
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3.33 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bezüglich der bildmorphologischen Tumoraspekte sollen bildgebende Analyseverfahren verwendet werden, die die Vaskularität berücksichtigen. |
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Starker Konsens |
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Für die Abschätzung der Tumorreduktion des Hepatozellulärem Karzinoms mittels CT wurden die mRECIST-Kriterien eingeführt. Über die, für den Therapieausgang wichtige Genauigkeit dieser Methode, liegen jedoch weiterhin nur wenige Daten vor.
Das Liver Imaging/Reporting and Data System (LI-RADS) standardisiert die Interpretation und Berichterstattung von bildgebenden Untersuchungen für Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms. Für fokale Leberbeobachtungen weist es Kategorien (LR-1 bis 5, LR-M, LR-TIV) zu, die die relative Wahrscheinlichkeit der Benignität oder Malignität der jeweiligen Beobachtung widerspiegeln. Die zugeordneten Kategorien basieren auf Haupt- und Nebenbildmerkmalen, die vom American College of Radiology (ACR) entwickelt und in vielen Studien validiert wurden. Diese LI-RADS Übersicht fasst die relevanten CT- und MRT-Merkmale zusammen und stellt für Radiologen, die mit LI-RADS nicht vertraut sind, einen bildgestützten Ansatz für die Anwendung des Systems vor. Die weit verbreitete Anwendung von LI-RADS für die Berichterstattung würde dazu beitragen, die Variabilität zwischen den Radiologen zu verringern und die Kommunikation zwischen Radiologen, Hepatologen, Leberchirurgen und Onkologen zu verbessern, was zu einem verbesserten Patientenmanagement führen würde. Bis zum heutigen Zeitpunkt hat sich dieses System in Deutschland leider nicht flächendeckend durchgesetzt.
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3.4 Operative und interventionelle Therapieverfahren
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3.34 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit einem Hepatozellulären Karzinom sollen in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. |
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Starker Konsens |
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Für das HCC ist eine Vielzahl unterschiedlicher Therapiemöglichkeiten verfügbar. Zur umfassenden Beurteilung der optimalen Therapiestrategie sind unterschiedliche Fachdisziplinen notwendig. Für einen Patient mit HCC soll daher eine interdisziplinäre Vorstellung in einer Tumorkonferenz unter der Berücksichtigung operativer, lokal-ablativer und systemtherapeutischer Möglichkeiten erfolgen. Die Beurteilung der Möglichkeit einer Ablation oder der Resektabilität soll mit einem in der interventionellen Onkologie erfahrenen Radiologen und einem in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen erfolgen. Aufgrund der Komplexität der Erkrankung soll die Tumorkonferenz zusätzlich mit Hepato-/Onkologen, Pathologen und Radioonkologen besetzt sein.
3.4.1 Operative Therapieverfahren
3.4.1.1 Lebertransplantation
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3.35 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten mit einem kurativ behandelbaren Hepatozellulären Karzinom sollten in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden. |
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Konsens |
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3.36 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Geeignete Patienten mit Leberzirrhose und einem irresektablen HCC innerhalb der Mailand-Kriterien (BCLC A) sollen für eine Lebertransplantation evaluiert werden. |
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Starker Konsens |
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3.37 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Auch bei formal resektablen oder grenzwertig resektablen HCC-Befunden in Zirrhose kann innerhalb der Mailand-Kriterien eine Indikation zur Transplantation bestehen. |
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Starker Konsens |
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Die Lebertransplantation für Patienten mit einem auf die Leber begrenzten Tumor ist langfristig mit den geringsten Rezidivraten und dem besten Gesamtüberleben (> 5 Jahre) verbunden [146] [147]. Durch Fortschritte in der chirurgischen, interventionellen und medikamentösen Therapie können heute bei resektablen Befunden immer bessere Überlebensraten erreicht werden, allerdings finden sich bei allen anderen Therapieformen auch in frühen Tumorstadien ([Tab. 9]) innerhalb von 5 Jahren in bis zu 80 % der Fälle Rezidive oder Zweittumoren [148] [149]. Die Lebertransplantation ist die einzige Therapieform, bei der sowohl das HCC als auch die zugrunde liegende Leberzirrhose therapiert werden. Im Stadium BCLC A kommt es nach Lebertransplantation zu nur niedrigen Rezidivraten von etwa 10–12 %. Daher resultieren im Langzeitverlauf bei adäquater Patientenselektion auch die besten Überlebensraten. Die Transplantation ist somit die effektivste der verfügbaren Therapieoptionen. Daher sollen Patienten mit einem auf die Leber begrenzen HCC, die für eine Lebertransplantation geeignet sind oder nach entsprechenden vorbereitenden Maßnahmen (z. B. Alkoholkarenz) geeignet sein könnten, in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
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Solitärer Knoten |
Mehrere Tumorknoten |
5-Jahres-Überlebensrate nach Lebertransplantation |
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keine extrahepatischen Manifestationen (cN0M0) keine makrovaskuläre Gefäßinvasion (cV0) |
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matchMELD-Standardkriterien (Bundesärztekammer) |
≥ 2 cm und ≤ 5 cm |
≥ 1 cm und ≤ 3 cm |
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Mailand-Kriterien [152] |
≤ 5 cm |
Max 3 Herde ≤ 3 cm |
> 70 % |
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Up-to-7 Kriterien [157] |
≤ 7 cm |
Summe aus Durchmesser des größten Tumors (cm) und Anzahl der Tumorknoten ≤ 7 |
> 70 % |
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UCSF-Kriterien [156] |
≤ 6,5 cm |
Max. 3 Herde ≤ 4,5 cm und ein maximaler addierter Tumordurchmesser ≤ 8 cm |
> 70 % |
Prinzipiell besteht für die meisten Patienten mit einem auf die Leber begrenzten HCC eine mehr oder weniger hohe Chance auf eine kurative Behandlung durch eine Lebertransplantation [150]. Entscheidend für die Auswahl geeigneter Patienten ist der zu erwartende Vorteil für die Transplantation im Vergleich zu alternativen Behandlungsstrategien. Daneben spielt natürlich auch die beschränkte Verfügbarkeit von Spenderorganen eine wichtige Rolle.
Aus Mangel an etablierten tumorbiologischen Kriterien (mit Ausnahme des Differenzierungsgrades und des AFP-Werts, s. u.), orientieren sich die verfügbaren Analysen vor allem an morphometrischen Kriterien, d. h. an der Anzahl und Größe der Tumorknoten. Bei rein hepatischem Befall korreliert das Rückfallrisiko nach Lebertransplantation mit der Anzahl und (maximalen bzw. kumulativen) Größe der vorhandenen Tumorknoten [151].
Als etabliertes Standardkriterium für die Indikation zur Lebertransplantation werden in den meisten Ländern, wie auch in Deutschland, die sogenannten Mailand-Kriterien angewendet [152]. Patienten mit einem irresektablem HCC innerhalb der Mailand-Kriterien weisen nach Lebertransplantation eine 5-Jahres-Überlebensrate von 65–80 % und eine HCC-Rezidivrate von etwa 10–12 % auf [153], Daher stellen die Mailand-Kriterien auch in Deutschland die akzeptierte Basis für eine Priorisierung zur Lebertransplantation dar. Bei anhaltender Erfüllung dieser Kriterien wird der entsprechende matchMELD alle 3 Monate hochgestuft. Dies erfolgt aktuell gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer nur, sofern ein solitäres HCC > 20 mm und ≤ 50 mm vorliegt, bzw. bis zu 3 Herde > 10 mm und ≤ 30 mm [154]. Herde, die weniger als 10 mm durchmessen, werden für die Klassifizierung dagegen nicht berücksichtigt. Andere Selektionskriterien als die Mailand-Kriterien haben derzeit in Deutschland keinen Einfluss auf die Priorisierung der Patienten. Während der Zeit auf der Warteliste muss regelmäßig kontrolliert werden, ob Patienten die Mailand-Kriterien noch erfüllen, oder ob es zu einem Tumorprogress gekommen ist. Daher sollen mindestens alle 3 Monate Verlaufsuntersuchungen mittels mehrphasiger, kontrastmittelverstärkter CT oder MRT-Untersuchungen des Abdomens vorgenommen werden. Zusätzlich sollten auch AFP-Verlaufskontrollen (s. u.) und in regelmäßigen Abständen (ca. 6 Monate) ein CT des Thorax zum Ausschluss von Lungenmetastasen veranlasst werden [154].
Auch Patienten, die die Mailand-Kriterien nicht erfüllen, können und dürfen einer Lebertransplantation zugeführt werden, sofern kein extrahepatischer Befall und keine Makroinvasion von Lebergefäßen vorliegen. Diese Patienten erhalten allerdings keine entsprechende Priorisierung und müssen mit Organen aus der „Rescue Allocation“ oder von Lebendspendern versorgt werden. Die Selektionskriterien bei Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien werden durch das lokale Transplantationszentrum festgelegt. Anhand der vorliegenden Daten aus der Literatur kann bisher keine klare Obergrenze hinsichtlich Anzahl und Größe der Tumorknoten definiert werden. In Zukunft könnten möglicherweise auch hier molekulare Marker als Entscheidungshilfe dienen [155].
International liegen große retrospektive Analysen bezüglich einer Ausdehnung der Auswahlkriterien zur Lebertransplantation vor. Dabei stellen die UCSF-Kriterien (University of California, San Francisco) [156], und die up-to-7 Kriterien [157], die am häufigsten verwendeten erweiterten Selektionskriterien ([Tab. 9]) dar.
Publizierte Expertenmeinungen und Empfehlungen von Fachgesellschaften stimmen überein, dass eine Transplantation bei Verwendung erweiterter Auswahlkriterien (d. h. außerhalb der Mailand-Kriterien) erst nach Dokumentation eines Ansprechens auf eine neoadjuvante, lokoregionäre Therapie [158] [159] [160] [161], (Details siehe unten) erfolgen sollte, da ansonsten die Rezidivraten nach Transplantation deutlich ansteigen.
Auch bei formal resektablen HCC-Befunden in Zirrhose kann eine Indikation zur Transplantation gestellt werden, wenn davon auszugehen ist, dass das Rezidivrisiko nach Resektion und/oder Lokalablation sehr hoch ist [162]. Ob hier zunächst eine lokale Therapie (Resektion/Lokalablation) erfolgen sollte, und nur im Falle eines Tumorrezidives die Indikation zur Transplantation gestellt wird (sogenannte Salvage Transplantation) oder ob im Falle eines hohen Rezidivrisikos schon primär die Indikation zur Transplantation gestellt werden sollte [163], muss im lokalen Tumorboard bzw. der lokalen Transplantationskonferenz im Sinne einer Nutzen/Risiko-Abwägung entschieden werden [164].
In einer retrospektiven Analyse zur Salvage Transplantation konnte nachgewiesen werden, dass dieses Konzept bei solitären Tumoren oft gut funktioniert und dadurch sogar Organe „eingespart“ werden können [165], so dass nicht in allen Fällen direkt eine Transplantation erfolgen muss [166]. Weitere Parameter, die in die Entscheidungsfindung mit einbezogen werden sollten, sind z. B. die Leberfunktion und zusätzliche dysplastische Knoten in der Restleber ([Tab. 10]).
3.4.1.1.1 Kontraindikationen für eine Lebertransplantation
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3.38 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei extrahepatischen Tumormanifestationen und/oder einer makrovaskulären Invasion der Lebergefäße soll eine Lebertransplantation nicht durchgeführt werden. |
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Starker Konsens |
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Es ist bekannt, dass Patienten mit extrahepatischen Tumormanifestationen z. B. in regionalen Lymphknoten oder im Sinne von Fernmetastasen, nach Lebertransplantation ein unvertretbar hohes Rückfallrisiko von annähernd 100 % haben [167]. Die Überlebensraten sind mit im Median 9 Monaten und 22 % nach 5 Jahren schlecht. Daher besteht bei Vorliegen einer extrahepatischen Tumormanifestation eine Kontraindikation zur Lebertransplantation [168]. Ähnliches gilt für eine makrovaskuläre Tumorinfiltration von Lebergefäßen [169]. Bei makrovaskulärer Invasion ohne Downstaging wurden nach Lebertransplantation Rezidivraten von 75 % innerhalb von 5 Jahren berichtet [170], so dass hierdurch ebenfalls eine absolute Kontraindikation für eine Lebertransplantation begründet ist. Insofern müssen diese Konditionen vor einer Listung zur Lebertransplantation durch geeignete Staging-Untersuchungen (CT-Thorax, mehrphasiges MRT der Leber, ggf. Skelettszintigraphie) ausgeschlossen werden.
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3.39 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei einem AFP-Wert > 1000 ng/ml sollte keine Indikation zur Transplantation ohne neoadjuvante Therapie gestellt werden. |
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Starker Konsens |
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3.40 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei AFP-Anstieg auf > 1000 ng/ml unter Bridging-Therapie sollte die Transplantation nicht durchgeführt werden. |
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Starker Konsens |
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Neben bildmorphologischen Kriterien werden auch zunehmend Biomarker zur Vorhersage des Rezidivrisikos untersucht. Der einzige HCC-Biomarker, für den bisher eine ausreichende Datengrundlage vorliegt, ist der AFP-Wert. Es ist bekannt, dass ein hoher oder rasch ansteigender AFP-Wert mit einer schlechteren postoperativen Prognose bezüglich des HCC-Rezidivrisikos vergesellschaftet ist [171]. So konnte z. B. ein monatlicher AFP-Anstieg größer 15 ng/ml als ungünstiger prognostischer Parameter nachgewiesen werden, ebenso wie AFP-Werte über 500 ng/ml [172], bzw. von mehr als 1000 ng/ml [173]. In einer weiteren Analyse konnte ein AFP-Wert > 1000 ng/ml als ein starker präoperativer Surrogatmarker für eine Gefäßinvasion innerhalb der Mailand-Kriterien gefunden werden [174]. Anhand der aktuellen Datenlage kann keine eindeutige Empfehlung für eine AFP-Obergrenze als absolute Kontraindikation zur Lebertransplantation ausgesprochen werden. Die meisten Autoren stimmen jedoch überein, dass bei einem AFP-Wert über 1000 ng/ml unabhängig von der bildmorphologisch sichtbaren Anzahl und Größe der Tumorknoten das Rezidivrisiko nach Transplantation signifikant ansteigt und daher die Indikation zur Transplantation ohne neoadjuvante Therapie nicht gestellt werden sollte. Dies gilt auch, wenn sich der Tumor bildmorphologisch formal innerhalb der Mailand-Kriterien befindet [174]. So empfiehlt z. B. die AASLD, dass eine Lebertransplantation wieder erwogen werden kann, wenn der AFP-Wert unter lokoregionärer Therapie auf weniger als 500 ng/ml abfällt [175]. Der Abfall eines vorher stark erhöhten AFP-Wertes auf < 500 ng/ml ist mit einer günstigen Prognose assoziiert, so dass dann eine Transplantation sinnvoll erscheint. So lag die HCC-Rezidivrate in einer Auswertung der UNOS-Datenbank bei 35,0 % wenn der AFP-Wert bei Transplantation > 1000 ng/ml betrug. Das Rezidivrisiko sank auf 13,3 % im Falle eines AFP-Abfalls auf < 500 bis 101 g/ml und es sank auf 7,2 % wenn das AFP vor der Transplantation auf 100 ng/ml oder weniger abfiel (p < 0,001) [176]. Für die Abschätzung der individuellen Prognose unter Berücksichtigung des AFP-Wertes und der bildmorphologischen Kriterien vor bzw. unter lokoregionärer Therapie kann der Metroticket Rechner (http://www.hcc-olt-metroticket.org/) hilfreich sein.
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3.41 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Das chronologische Alter stellt per se keine Kontraindikation dar. Wenn Patienten älter als 65 Jahre sind, sollte die Indikation zur Lebertransplantation allerdings besonders sorgfältig geprüft werden. |
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Starker Konsens |
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Das chronologische Alter stellt per se keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar [177] [178], entscheidender ist das biologische Alter. Im Rahmen der Transplantationsevaluation sollen daher prognoserelevante Komorbiditäten insbesondere bei älteren Patienten (> 65–70 Jahre) ausgeschlossen werden und damit eine Akkumulation von Risikofaktoren vermieden werden. Hierbei sind insbesondere kardiovaskuläre Komorbiditäten und Malignome zu nennen. Eine Lebertransplantation kann auch bei über 65-Jährigen [179] [180] [181], bzw. über 70-Jährigen mit guter Transplantatfunktion und langfristig guter Lebensqualität erfolgreich durchgeführt werden [182] [183] [184] [185].
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3.4.1.1.2 Bridging-Therapie
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3.42 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Vor Beginn einer Bridging-Therapie soll eine Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum erfolgen. |
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Starker Konsens |
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Vor Einleitung einer Bridging-Therapie ist eine Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum erforderlich, um sicherzustellen, dass die präinterventionelle Bildgebung den Anforderungen der BÄK an das Kontrastmittel und die dynamischen Phasen genügt [154], da der Patient sonst keine Zusatzpunkte (matchMELD) auf der Warteliste erhalten kann. Eine erst nach der Bridging-Therapie erstellte ausreichende Bildgebung wird für die Vergabe der SE-Punkte nicht akzeptiert.
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3.43 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Patienten mit HCC (BCLC A) innerhalb der Mailand-Kriterien sollen eine Bridging-Therapie erhalten, sofern es die Leberfunktion zulässt. |
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Level of Evidence 1 |
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Starker Konsens |
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Patienten auf der Warteliste haben ein relevantes Risiko für einen Tumorprogress. Das primäre Ziel einer Bridging-Therapie ist es, bei Patienten, die sich auf der Warteliste zur Lebertransplantation befinden, einen Tumorprogress und eine damit verbundene Abmeldung von der Warteliste zu vermeiden. Das Risiko für einen Tumorprogress ist innerhalb der Mailand-Kriterien von unterschiedlichen Faktoren wie Größe, Anzahl und Differenzierungsgrad des Tumors abhängig. Diese sollten bei der Entscheidung für oder gegen eine Bridging-Therapie berücksichtigt und gegen das potenzielle periinterventionelle Risiko abgewogen werden. Dies gilt vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und kleinen Tumoren. Aufgrund der momentan verfügbaren Datenlage und dem Fehlen randomisierter Studien können insbesondere für kleine Tumoren (Stadium BCLC-0 = singulärer Tumor < 2 cm = UNOS T1) keine eindeutigen Empfehlungen für eine Bridging-Therapie ausgesprochen werden [189].
Dagegen liegen für das Stadium BCLC-A inzwischen viele retrospektive Auswertungen großer multizentrischer und nationaler Kollektive sowie entsprechende Metaanalysen vor. Die Studienlage zeigt divergierende Ergebnisse bzgl. des Benefits einer Bridging-Therapie für Patienten mit HCC in der Gruppe innerhalb der Mailand-Kriterien. Dabei ist der Therapieerfolg neoadjuvanter Therapien im Wesentlichen vom Ansprechen (Responder vs. Non-Responder) abhängig. Mehrere Studien [190] [191] [192] [193] [194] [195] [196], belegen bessere Überlebensraten nach Transplantation bei gutem Therapieansprechen bzw. schlechtere Überlebensraten bei minderem Therapieansprechen. Außerdem liefern die meisten Studien Hinweise, dass eine (lokoregionäre) Bridging-Therapie den Tumorprogress verzögert und damit das Risiko einer Abmeldung von der Warteliste signifikant verringert. So ergab eine aktuelle Metaanalyse ein relatives Risiko für eine HCC-bedingte Abmeldung von der Transplantationswarteliste bei Anwendung einer lokoregionärer Bridging-Therapie von 0,11 (95 % CI: 0,07; 0,17) [187]. Allerdings war dieser Wert bei starker Heterogenität der Studien nicht statistisch signifikant. Eine multizentrische, statistische Auswertung der Daten von 1083 europäischen HCC- Patienten innerhalb der Mailand-Kriterien mittels „inverse probability of treatment weighting (IPTW)“ Analyse konnte zeigen, dass bei einer Intention to Treat (ITT) Betrachtung das Risiko einer HCC-bedingten Abmeldung von der Warteliste durch eine Bridging-Therapie um 34 % bis 49 % gesenkt wird [197]. Bei bis zu 3 Bridging-Therapien fand sich auch eine niedrige Rezidivrate nach Transplantation. Waren dagegen 4 oder mehr Behandlungen nötig, war dies nicht mehr zu beobachten [197].
Darüber hinaus kann das Ansprechen auf eine Bridging-Therapie ähnlich wie das Downstaging (siehe unten) innerhalb der Mailand-Kriterien als ein tumorbiologisches Selektionskriterium verwendet werden und damit zu einer besseren Patientenselektion und geringeren Rezidivrate beitragen [198]. In einer Auswertung von UNOS Daten von über 3000 HCC Patienten innerhalb der Mailand-Kriterien (Vergleich mit und ohne Bridging-Therapie) fand sich in der pathologischen Aufarbeitung der HCC-Herde ein signifikant niedrigerer Anteil von mikrovaskulärer (16,8 % vs. 22,8 %, p < 0,001) und makrovaskulärer Infiltration (3,4 % vs. 5,1 %; p < 0,001) in der Therapiegruppe (trotz initial mehr und größerer Tumoren) [153]. Dies könnte entweder für eine Verhinderung der Gefäßinvasion durch die Bridging-Therapie sprechen, wahrscheinlich aber zumindest für eine bessere Patientenselektion. Da keine ITT-Analyse vorliegt, lässt sich dies jedoch nicht mit letzter Sicherheit beantworten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass eine hohe Anzahl von notwendigen Behandlungen für eine aggressivere Tumorbiologie spricht, vor allem auch, wenn sich gleichzeitig ein steigender AFP-Wert findet. Beides geht mit einer erhöhten Rezidivrate einher [153] [161] [199] [200] [201] [202] [203], selbst wenn sich das HCC bildmorphologisch weiterhin innerhalb der Mailand-Kriterien befindet.
Dagegen gilt es als erwiesen, dass bei einem sehr guten pathologischen Ansprechen im Sinne einer kompletten Remission nach einer Bridging-Therapie die HCC-Rezidivraten nach Lebertransplantation sehr gering und in manchen Serien sogar unter 5 % liegen [153]. Insgesamt fand sich jedoch in dieser wie auch in anderen Auswertungen kein signifikanter Unterschied in der 5-Jahres-Überlebensrate (68 vs. 68 %, p = 0,490) und der 5-Jahres-Rezidivrate (11,2 vs. 10,1 %, p = 0,474), wenn alle Patienten mit und ohne Bridging-Therapie verglichen wurden.
Bei Patienten mit einem stark erhöhten AFP-Wert (> 1000 ng/ml) wird eine Bridging-Therapie als obligat angesehen. Aufgrund des sehr hohen Rezidivrisikos sollten diese Patienten nicht ohne neoadjuvante Therapie transplantiert werden, auch dann nicht, wenn sie sich bildmorphologisch innerhalb der Mailand-Kriterien befinden und die vermutete Wartezeit < 3 Monate beträgt, z. B.: im Falle einer geplanten Lebendspende. Die Bridging-Therapie dient dann weniger der Kontrolle des HCCs vor Transplantation als vielmehr einer Patientenselektion im Sinne eines sog. „Test of Time“ [172].
Neben dem radiologischen Ansprechen ist daher auch der AFP-Wert bei der Einschätzung des Rezidivrisikos wichtig. So konnte gezeigt werden, dass bei normalem AFP-Wert (entweder schon vor Beginn oder unter Bridging-Therapie < 20 ng/ml) das geringstes Rezidivrisiko nach LTx vorliegt (5-Jahres-Rezidivrate ca. 7 %). Findet sich dagegen unter lokoregionärer Therapie ein AFP-Rückgang jedoch keine Normalisierung (> 20 ng/ml), so ist das Rezidivrisiko bereits signifikant erhöht (5-Jahres-Rezidivrate ca. 14 %, HR: 2,0, p < 0,001). Am höchsten ist das Rezidivrisiko bei ansteigendem AFP-Wert unter Bridging-Therapie (5-Jahres-Rezidivrate ca. 21 %, HR: 3,1 p < 0,001) [153].
Insgesamt wird von den meisten Autoren im Feld empfohlen, bei einer zu erwartenden Wartezeit von mehr als 3 bis 6 Monaten, eine Bridging-Therapie zu beginnen, damit der Patient nicht aufgrund eines Tumorprogresses von der Warteliste genommen werden muss oder seinen matchMELD verliert [2] [175] [189]. Um den Selektionseffekt der Bridging-Therapie zu verstärken, werden im UNOS-Allokationssystem seit 2015 sogar nur noch Patienten priorisiert, bei denen die Tumoren mittels Bridging-Therapie für mindestens 6 Monate innerhalb der Mailand-Kriterien gehalten werden können.
In Deutschland ist aufgrund des Organmangels eine Wartezeit von mehr als 6 Monaten in den allermeisten Fällen einzukalkulieren. Als Ausnahmen können hier aktuell allenfalls Patienten in der Blutgruppe AB, B oder Transplantationen im Rahmen einer Lebendspende angesehen werden. Auch hier kann jedoch unter Beachtung einer ausreichenden Leberfunktion die Einleitung einer Bridging-Therapie zur Einschätzung der Tumorbiologie und damit zur Patientenselektion sinnvoll sein. Eine Entscheidung für den individuellen Fall muss in der interdisziplinären Konferenz getroffen werden. Gleiches gilt für einen Tumorprogress unter Bridging-Therapie hinsichtlich einer temporären NT-Meldung und Beobachtung des weiteren Verlaufs unter lokoregionärer Therapie für 3–6 Monate abhängig vom Ausmaß des Progresses.
Literaturübersicht s. Anhang ([Tab. 12]: Literaturübersicht Bridging-Therapie)
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3.44 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Für das Bridging sollen Lokalablation, Resektion, oder transarterielle Verfahren (TACE, TARE) eingesetzt werden. |
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Level of Evidence 1 |
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Konsens |
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Bisher konnte für keine der genannten Methoden ein Vorteil im Rahmen der Bridging-Therapie nachgewiesen werden, sodass die Methodenwahl von Tumorlage, Tumorgröße, Leberfunktion und der lokalen Expertise abhängt. Genauere Erläuterungen zu den einzelnen Methoden finden sich im Hintergrundtext zum Downstaging.
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3.45 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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Empfehlungsgrad B |
Eine Hochpräzisionsradiotherapie (Stereotactic Body Radiotherapy; SBRT) sollte als Bridging-Verfahren bis zur Lebertransplantation geprüft werden, wenn die weiteren Bridging-Verfahren nicht zum Einsatz kommen können. |
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Level of Evidence 2 |
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Starker Konsens |
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Es liegen nun auch die Ergebnisse einer prospektiven Studie vor, die den Einsatz der SBRT als Bridgingverfahren evaluiert hat. Wong und Kollegen behandelten im Zeitraum zwischen 2015 und 2020 40 HCC Patienten mittels SBRT als Bridging Verfahren [204]. Als Vergleichsgruppe dienten Patienten, die vor Beginn des Rekrutierungszeitraums der Studie eine TACE (n = 59) oder HIFU (n = 51) erhalten hatten. Die TACE erfolgte mit einem Median von 3 Therapien (Spannweite 1–9). In keiner der Gruppen kam es zu Todesfällen binnen 30 Tagen nach Abschluss der Prozedur oder zu einer akuten Leberfunktionsverschlechterung die eine notfällige Transplantation erforderlich machte. Die Tumorkontrolle war nach einem Jahr mit der SBRT signifikant höher verglichen mit der TACE (92.3 % vs. 43.5 %), die Wahrscheinlichkeit für einen Dropout aus der Transplantationslistung signifikant geringer (15.1 % und 23.3 % nach einem bzw. drei Jahren für die SBRT verglichen mit 28.9 % und 45.8 % nach TACE) [204]. Insgesamt bestätigt diese prospektive Studie hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität die Daten der bisherigen retrospektiven Studien aus der SBRT im Kontext der Bridging Therapie: Eine Intention-to-Treat-Analyse einer großen Kohorte von Patienten (n = 379), die SBRT (n = 36), Radiofrequenzablation (RFA) (n = 99) oder TACE (n = 244) erhielten, wurde von Sapisochin et al. [205], durchgeführt und zeigt bei deutlichem Selektionsbias ähnliche Drop-out-Raten zwischen den drei Gruppen (16,7 %, 20,2 %, 16,8 %; p = 0,7) und keinen Unterschied im 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben (5-Jahres-Überleben: 75 % vs. 69 % vs. 73 %; p = 0,7). Darüber hinaus kann die SBRT wegen der hohen Ansprechraten und Lokalkontrollraten um Progressionen zu vermeiden oder als sog. Downstaging Methode im Kontext des Bridgings vor einer Transplantation angewendet werden.
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3.4.1.1.3 Downstaging
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3.46 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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Empfehlungsgrad 0 |
Bei geeigneten Patienten mit einem HCC außerhalb der Mailand-Kriterien und innerhalb der UCSF-Kriterien kann eine Lebertransplantation erfolgen, insbesondere dann, wenn ein Downstaging bis innerhalb der Mailand-Kriterien gelingt. Außerhalb der UCSF-Kriterien kann bei Tumoren ohne extrahepatische Manifestation und ohne Makroinvasion von Gefäßen nach Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie eine Evaluation zur Lebertransplantation erwogen werden. |
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Level of Evidence 1 |
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Starker Konsens |
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Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien weisen insgesamt eine signifikant höhere Rezidivrate und damit ein verringertes Gesamtüberleben nach einer Lebertransplantation auf. Die Prognose korreliert mit der maximalen Tumorgröße und der Anzahl der Tumorknoten [157]. Sorgfältig ausgewählte Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien können nach Lebertransplantation jedoch ähnlich gute 5-Jahres-Überlebensraten erreichen wie Patienten innerhalb der Mailand-Kriterien [160] [173] [208]. Die Patientenselektion erfolgt dabei in den meisten Analysen durch Ansprechen auf eine neoadjuvante, lokoregionäre Therapie (Downstaging). Weitere Parameter zur Patientenselektion werden evaluiert. Mit Ausnahme des AFP-Werts (s. u.) und des Tumorgradings (s. u.) ist die Evidenzlage für die anderen Parameter jedoch nicht ausreichend, so dass zum momentanen Zeitpunkt keine weiteren Parameter für die klinische Routine empfohlen werden können.
Gute Langzeitergebnisse nach erfolgreichem Downstaging mit 5-Jahres-Überlebensraten von 65–70 % sind vor allem für Patienten innerhalb der „up-to-seven“ (5-Jahres-Überlebensrate 71,2 % [157]) und/oder der UCSF Kriterien (5-Jahres-Überlebensrate 72,4 %) [156]) durch zahlreiche retrospektive Analysen an teilweise großen, multizentrischen Kollektiven belegt. Die Patientenselektion über das Therapieansprechen (Downstaging) ist dabei effektiv. So haben Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien, bei denen durch lokoregionäre Therapie ein Downstaging bis zum Erfüllen der Mailand-Kriterien erreicht werden kann, eine gleich gute Prognose nach Lebertransplantation wie Patienten, die bereits initial diese Kriterien erfüllen [173] [175] [177] [209]. Im UNOS-Raum werden daher Patienten innerhalb der UCSF-Kriterien nach Downstaging priorisiert und erhalten einen entsprechenden matchMELD. In Deutschland ist eine Transplantation auch außerhalb der Mailand-Kriterien möglich. Es konnte eine Priorisierung mit Zuweisung eines matchMELD jedoch nur im Rahmen der TOM-Studie erfolgen. Diese Studie wurde jedoch aktuell geschlossen (Stand April 2022).
Es existieren auch Daten, dass ein Therapieansprechen ein günstiger prognostischer Faktor per se ist, selbst wenn die Mailand-Kriterien nicht erfüllt sind. Eine Hilfestellung für die individuelle Prognose eines HCC Patienten vor oder nach neoadjuvanter Therapie kann der Metroticket Rechner (http://www.hcc-olt-metroticket.org/) geben [210]. Bei gutem Ansprechen auf die lokoregionären Therapie kann daher auch dann eine Lebertransplantation erwogen werden, wenn ein Downstaging in die Mailand-Kriterien nicht komplett gelingt. Mit zunehmender Tumorlast steigt außerhalb der UCSF-Kriterien jedoch das Risiko für einen Drop-out auf der Warteliste sowie das Rezidivrisiko nach Lebertransplantation. In einer Intention-to-Treat (ITT) Analyse konnte gezeigt werden, dass bei Patienten außerhalb der Mailand-, aber innerhalb der UCSF-Kriterien in 84 % das Downstaging erfolgreich war, außerhalb der UCSF-Kriterien jedoch nur bei 65 % (p < 0,001). Der Erfolg des Downstagings konnte dabei am besten durch die Summe aus größtem Tumorknoten und Anzahl der Läsionen vorausgesagt werden (HR: 0,87; p = 0,04) [158]. Die Rate an Patienten, die ein fortgesetztes Tumoransprechen aufwiesen und schließlich transplantiert wurden, unterschied sich noch deutlicher. So wurden in der UCSF-Gruppe 59 % der Patienten transplantiert, in der Gruppe außerhalb der UCSF-Kriterien nur 14 % (p < 0,001). Während nach Transplantation das 5-Jahres-Überleben in der Gruppe außerhalb der UCSF-Kriterien bei 50 % lag, lag es innerhalb der UCSF-Kriterien bei 79 %, ohne dass dieser Unterschied statistisch signifikant war. Dagegen war das rezidivfreie Überleben außerhalb der UCSF-Kriterien signifikant niedriger (40 % versus 86 %, p < 0,01). Insofern können die UCSF-Kriterien als grober Anhalt dienen, eine exakte Obergrenze für den Versuch eines Downstagings kann aber bisher nicht definiert werden, da neben der alleinigen Tumorgröße und -anzahl auch die Tumorbiologie mitberücksichtigt werden muss.
Während der initiale AFP-Wert in der Auswertung von Sinha et al. keinen signifikanten prädiktiven Wert für ein erfolgreiches Downstaging aufwies [158], stellte es in einer anderen multizentrischen Studie neben der maximalen Tumorgröße und der Tumoranzahl einen signifikanten Einflussfaktor dar [159]. In dieser Studie konnten in Abhängigkeit vom AFP-Wert und der Summe aus Tumoranzahl und Tumorgröße Grenzwerte herausgearbeitet werden, ab denen ein Downstaging unwahrscheinlich wird. So ist laut dieser Analyse bei einem AFP-Wert < 20 ng/ml ein Downstaging bis zu einer Summe von 12 erfolgversprechend, bei einem AFP-Wert zwischen 201 und 500 ng/ml dagegen nur bis zu einer Summe von 7. Allerdings fehlt in dieser Auswertung im Hinblick auf die Ergebnisse nach Lebertransplantation ein dynamisches Modell, das das Tumoransprechen auf die neoadjuvante Therapie berücksichtigt. Trotzdem konnte so nachgewiesen werden, dass in Abhängigkeit vom AFP-Wert auch außerhalb der UCSF-Kriterien gute Langzeitergebnisse bei entsprechender Patientenselektion erreichbar sind [159]. Dennoch ist der AFP-Verlauf zur Einschätzung der Tumorbiologie hilfreich, da es auch hier Hinweise gibt, dass ein Abfall des AFP-Wert auf < 100 ng oder sogar im Normbereich (< 20 ng/ml) mit einer signifikant besseren Prognose nach Transplantation einhergehen [176]. Auch in der multivariaten Analyse blieb ein AFP-Wert > 100 ng/ml ein signifikanter Faktor für ein schlechteres Überleben nach Transplantation (HR: 2,36; p = 0,009).
Ein präinterventioneller AFP-Wert > 1000 ng/ml (HR: 3,3; p < 0,001) und eine Leberzirrhose im Stadium Child B oder C (HR: 1,6; p < 0,001) konnten in einer weiteren Analyse als Risiko-Faktoren für eine geringe Erfolgschance einer Downstaging-Therapie identifiziert werden. Die Chance für ein erfolgreiches Downstaging lag in der Gruppe mit einem initialen AFP-Wert < 100 Faktoren bei 91 %, bei einem AFP-Wert zwischen 100–999 bei 85 % und bei einem AFP-Wert ≥ 1000 immer noch bei 67 % [160] [170]. Auch in einer weiteren Auswertung konnte belegt werden, dass ein AFP-Wert > 1000 nicht ein erfolgreiches Downstaging mit nachfolgender Transplantation ausschließt [208]. Insgesamt sollte sich daher bei der Entscheidung zur Transplantation weniger am initialen AFP-Wert als vielmehr an der AFP-Dynamik [211], orientiert werden.
Aufgrund der teilweise widersprüchlichen Datenlage kann zum aktuellen Zeitpunkt keine Empfehlung für eine Obergrenze hinsichtlich Tumorgröße, Anzahl und AFP-Wert ausgesprochen werden. Es zeichnen sich jedoch Faktoren ab, die mit schlechteren Chancen für ein Downstaging bzw. einer erhöhten Rezidiv-Wahrscheinlichkeit nach Transplantation assoziiert sind. In diesen Fällen könnten daher zusätzliche Auswahlkriterien wie ein PET-CT oder eine Tumorbiopsie hilfreich sein.
Daten hierfür sind u. a. aus Lebendspendeprogrammen (ohne Downstaging) verfügbar. So konnte gezeigt werden, dass das Risiko eines Tumorrezidivs nach Transplantation allein durch die Kombination des initialen AFP-Wert und der PET-Positivität und unabhängig von der Tumorgröße und der Tumoranzahl in drei Kategorien eingeteilt werden kann. So fand sich in der Gruppe mit AFP-Wert < 200 ng/ml und negativem PET ein rezidivfreies 5-Jahres-Überleben von 86 %, in der intermediären Gruppe mit einem negativen Faktor (AFP > 200 oder PET-Positivität) von 79 % und in der Hochrisikogruppe (AFP > 200 und PET-Positivität) ein rezidivfreies 5-Jahres-Überleben von 19 % (p < 0,001) [212]. Dieser prädiktive Wert einer negativen PET-Untersuchung konnte auch in weiteren Studien bestätigt werden. So fand sich in einer deutschen Auswertung bei Tumoren außerhalb der „up-to-seven“-Kriterien das PET-Verhalten als einziger prädiktiver Parameter. Entsprechend lag außerhalb dieser Kriterien das rezidivfreie Überleben nach 5 Jahren bei PET negativen Tumoren bei 87 % und bei PET positiven Tumoren bei 19 % [213]. Da nur etwa zwei Drittel aller schlecht differenzierten Tumoren eine PET-Positivität aufweisen, könnte hier eine Tumorbiopsie ebenfalls zur Entscheidungsfindung beitragen. So konnte bei Anwendung der „Extended Toronto Criteria (ETC)“ nach Selektion von G1 und G2 Tumoren durch eine obligate Tumorbiopsie des größten Tumors und Ausschluss von Patienten mit tumorbedingten Symptomen (Gewichtsverlust > 10 kg, Änderung des ECOG-Scores ≥ 1 Punkt innerhalb von 3 Monaten, Performance Status > 0) unabhängig von Tumorgröße- und Anzahl ein 5-Jahres-Überleben von 69 % erreicht werden [150].
In Einzelfällen kann nach effektiver interventioneller oder operativer Therapie eines makrovaskulär infiltrativen HCC bei hepatischem Tumorrezidivs ohne Gefäßinvasion oder aufgrund Verschlechterung der Leberfunktion die Frage nach einer Lebertransplantation gestellt werden. In einer multizentrischen, retrospektiven Fallsammlung konnte gezeigt werden, dass bei HCC-Patienten mit makrovaskulärer Invasion nach erfolgreicher neoadjuvanter Therapie (komplette Remission des gefäßinvasiven Anteils nach TACE, TARE oder Resektion) nur bei 11 % der Patienten ein Rezidiv nach Lebertransplantation auftrat, wenn der AFP-Wert vor Transplantation weniger als 10 ng/ml betrug. Daraus resultierte eine 5-Jahres-Überlebensrate von 83 % bei einem AFP-Wert < 10 ng/ml vor der Transplantation. Dagegen fand sich bei Patienten mit einem erhöhten AFP-Wert vor Transplantation (≥ 10 ng/ml) eine Rezidivrate von 50 % und ein 5-Jahres-Überleben von nur 33 % [214]. Auch wenn hier noch weitere Ergebnisse abgewartet werden müssen, kann bei dieser Patientengruppe unter der Voraussetzung eines niedrigen AFP-Werts eine Transplantation in Einzelfällen erwogen werden.
Hinsichtlich der Methode des Downstagings kann aufgrund fehlender direkter Vergleichsstudien wie bei der Bridging-Therapie dargelegt (s. o.) keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden [208]. Sowohl eine Lokalablation als auch eine chirurgische Resektion, oder transarterielle Verfahren (TACE, TARE) können zum Downstaging effektiv eingesetzt werden [215]. Welches Verfahren dem Patienten angeboten werden soll, soll im interdisziplinären Tumorboard bzw. in der interdisziplinären Transplantationskonferenz festgelegt werden.
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3.47 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Für das Downstaging sollen entweder eine Lokalablation, eine Resektion oder ein transarterielles Verfahren (TACE, TARE) eingesetzt werden. |
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Starker Konsens |
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Transarterielle Verfahren (TACE, TARE), ablative Therapien (RFA) und eine Leberresektion sind gleichermaßen effektiv beim Bridging und Downstaging zur Transplantation [187]. Es konnte zwischen den einzelnen Methoden kein Unterschied im Patientenüberleben für die Behandlung von Patienten innerhalb und außerhalb der Mailand-Kriterien nachgewiesen werden. Die unterschiedlichen Studien weisen zudem eine sehr hohe Heterogenität auf, so dass keine klaren Empfehlungen ausgesprochen werden können.
In neueren Studien wurde die Möglichkeit einer TARE zur neoadjuvanten Therapie vor Lebertransplantation untersucht, nachdem frühere Studien bereits die Möglichkeit einer TACE oder Resektion als Therapie zum Bridging beschrieben haben.
In einer randomisierten Studie wurde bei Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation der Einsatz von TARE bei 17 Patienten mit TACE bei 16 Patienten verglichen. Der mediane Zeitpunkt bis zur Progression war im TARE-Arm zwar deutlich länger, allerdings ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben nach Transplantation [216]. In einer weiteren retrospektiven Arbeit mit 22 Patienten lieferte die TARE als Bridging-Therapie vergleichbar gute Ergebnisse zu anderen lokale Verfahren [217].
Aufgrund der aktuell raschen Entwicklung neuer Substanzen für eine systemische Tumortherapie beim Hepatozellulären Karzinom ist in Zukunft möglicherweise auch ein Downstaging mittels Systemtherapie möglich. Derzeit liegen jedoch nur kleinere Studien oder Kombinationsstudien vor, die keine evidenzbasierte Empfehlung für ein Downstaging mittels Systemtherapie zulassen [218] [219] [220].
Literaturübersicht s. Anhang ([Tab. 13]: Übersicht über die Literatur zum Downstaging)
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3.4.1.1.4 Nachsorge nach Lebertransplantation
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3.48 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Außerhalb von Studien sollen Patienten mit HCC nach Lebertransplantation nicht adjuvant behandelt werden. |
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Starker Konsens |
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Die Vermeidung bzw. die frühzeitige Diagnose eines möglichen Tumorrezidivs stehen bei der Nachsorge nach Lebertransplantation aufgrund eines HCC im Vordergrund. Hinsichtlich der Nachsorgeuntersuchungen weichen die Empfehlungen nach Lebertransplantation [221], nicht von denen nach Leberresektion ab, sodass auf das Kapitel 3.4.4 verwiesen werden kann.
Für eine adjuvante Tumortherapie gibt es bisher keine evidenzbasierte Grundlage, so dass diese außerhalb von Studien nicht erfolgen sollte [222] (siehe auch Kapitel Systemtherapie 3.5.8).
Da die Immunsuppression das Tumorrezidiv als wesentlicher Risikofaktor begünstigt, sollte eine Reduktion der Immunsuppression und ggf. auch Modifikationen der applizierten Medikamente individuell erwogen werden. Verfügbare klinische Daten weisen darauf hin, dass eine Reduktion der prokarzinogenen Calcineurininhibitoren (CNI) und eine Vermeidung von T-Zell-depletierende Substanzen (ATG, Thymoglobulin) das Rezidivrisiko möglicherweise verringern kann. So existieren mehrere retrospektive Analysen, die ein erhöhtes Rezidivrisiko bei hohem postoperativen Spiegel an CNI zeigen [223] [224] [225] [226]. Daher sollte der Spiegel der CNI (Tacrolimus, Cyclosporin A) so weit wie möglich reduziert und die CNI durch andere Substanzen ohne prokarzinogene Wirkung ergänzt bzw. im Langzeitverlauf ggf. auch ersetzt werden. Hierzu gehören neben den mTOR-Inhibitoren die Antimetabolite (Mycophenolat, Azathioprin) und Interleukin-2-Rezepterantagonisten [227].
Für die Verwendung von mTOR Inhibitoren in Kombination mit niedrig dosierten CNI liegt bisher die beste Evidenz für eine Reduktion des Rezidivrisikos in Form von mehreren Metaanalysen [228] [229], sowie prospektiv randomisierten Studien vor. Drei randomisierte Studien haben primär den nephroprotektiven Effekt von mTOR-Inhibitoren untersucht, aber im Rahmen von sekundären Endpunkten auch eine niedrigere Inzidenz von HCC Rezidiven belegt [230] [231] [232]. In der prospektiv randomisierten SiLVER-Studie wurden 500 HCC-Patienten innerhalb und außerhalb der Mailand-Kriterien entweder mit einer mTOR-freien Immunsuppression behandelt oder mit einer Kombination aus Sirolimus und CNI. Im Langzeitverlauf fand sich in der Sirolimus-Gruppe ein leicht erhöhtes rezidivfreies Überleben nach 8 Jahren (70 % vs. 65 %, p = 0,28) und auch ein tendenziell, aber nicht statistisch signifikant besseres Gesamtüberleben (75 % vs. 68 %, p = 0,21) [232] [233]. Dabei zeigte sich aber bis 3 Jahre nach der Transplantation ein signifikant höheres rezidivfreies Überleben und bis 5 Jahre nach Transplantation ein höheres Gesamtüberleben, wobei der Effekt der Sirolimus-basierten Immunsuppression bei Patienten innerhalb der Mailand-Kriterien und bei jüngeren Patienten (< 60 Jahre) stärker ausgeprägt war. Insgesamt sprechen diese Daten somit für eine Verzögerung, wenn auch nicht Verhinderung eines Tumorrezidivs bei Sirolimus-basierter Immunsuppression. In Kombination mit den o. g. Studien zur Everolimus-basierten Immunsuppression sollte daher die Verwendung eines mTOR-Inhibitors zur Reduktion der CNI-Dosis erwogen werden.
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3.4.1.2 Resektion
3.4.1.2.1 Resektion beim Hepatozellulären Karzinom ohne Leberzirrhose
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3.49 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Eine Resektion eines HCC ohne Leberzirrhose soll erfolgen, wenn eine komplette Resektion (R0-Resektion) möglich ist. |
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Starker Konsens |
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HCCs ohne begleitende Leberzirrhose stellen ähnlich wie HCCs in Zirrhose-Lebern eine heterogene Gruppe dar. HCCs in einer nicht-zirrhotischen Leber treten bei viraler oder nicht-viraler Hepatitis, Steatosis hepatis, Fibrose und bei Exposition von verschiedenen Risikofaktoren auf [234]. Einen zunehmenden Anteil stellen heute auch Patienten mit Nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) oder mit metabolischem Syndrom dar, bei denen eine HCC-Entwicklung häufig auch schon vor dem Stadium der Zirrhose zu finden ist [235] [236] [237]. Die Resektion des HCC stellt die Therapie der Wahl dar [238]. Die funktionelle Reserve nach Resektion ist im Vergleich zu Resektionen bei Zirrhose-Lebern größer. Kurative Resektionen sind bei bis zu 60 % der Patienten mit einem HCC in einer Nicht-Zirrhose-Leber möglich [239]. Auch ausgedehnte Leberresektionen können somit mit einer niedrigen Morbiditäts- und Mortalitätsrate durchgeführt werden, wobei Resektionen beim metabolischen Syndrom mit etwas höheren Morbiditäts- und Mortalitätsraten verbunden zu sein scheinen [240].
Größe und Anzahl der Tumoren sowie die Infiltration großer Gefäße scheinen einen negativen prognostischen Einfluss zu haben [241], stellen jedoch keine Kontraindikation zur Resektion dar. Sichere Daten zur Frage, ob die Resektion in anatomischen Grenzen (in Segment- oder Subsegmentgrenzen) vorgenommen werden sollte, liegen nicht vor [242] [243].
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3.4.1.2.2 Nachsorge beim Hepatozellulären Karzinom ohne Leberzirrhose
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3.50 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Nach Resektion eines HCC ohne Leberzirrhose sollte eine regelmäßige Nachsorge über 5 Jahre erfolgen. |
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Starker Konsens |
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Nach Resektion eines HCCs in einer nicht-zirrhotischen Leber tritt häufig ein Rezidiv auf. Das rezidivfreie 1- bzw. 5-Jahres-Überleben liegt bei 71 % bzw. 35 % [244] [245]. Eine pragmatische Empfehlung zur Nachsorge beinhaltet 3-monatige bildgebende Kontrollen im ersten Jahr, 6-monatige im zweiten und jährliche ab dem dritten Jahr bis zu 5 Jahren nach Resektion. Durch Resektion eines HCC Rezidivs kann, sofern technisch möglich, eine 5-Jahres-Überlebensrate von 67 % erreicht werden [245] [246]. Auch bei solitären metachronen Fernmetastasen (z. B. Lungenmetastasen, Nebennierenmetastasen) kann im Einzelfall eine Resektion erfolgen [247].
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3.4.1.2.3 Resektion beim Hepatozellulären Karzinom mit Leberzirrhose
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3.51 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei einem singulären HCC Knoten in Leberzirrhose mit funktioneller Resektabilität sollte eine Leberresektion erfolgen. Dies trifft insbesondere für HCC Knoten > 3 cm zu. |
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Konsens |
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Aufgrund mehrerer möglicher Therapiemodalitäten und aufgrund unterschiedlicher Ausprägung der Leberzirrhose sollen Patienten mit einem HCC in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Die Beurteilung der Resektabilität soll durch einen in der hepatobiliären Chirurgie erfahrenen Chirurgen erfolgen. Bei der Beurteilung der funktionellen Resektabilität nehmen die Einschätzung der Leberfunktion und des Ausmaßes der portalen Hypertension eine zentrale Rolle ein. Besonders bei Patienten mit Leberparenchymstörungen sollte die Leberfunktionsreserve beurteilt und das Risiko der Entwicklung eines postoperativen Leberversagens eingeschätzt werden. Hierzu haben sich neben der klassischen Child-Pugh-Stadieneinteilung unter anderem der Indocyaningrün Clearance Test [248], und der LiMax-Atemtest [249] [250], sowie das Leber-Elastogramm [251], bewährt. Ferner stellt eine deutlich ausgeprägte portale Hypertension einen Prognosefaktor für das postoperative Überleben dar. Deswegen sollte das Ausmaß der portalen Hypertension bei der Entscheidung zur Resektion mitberücksichtigt werden. Die zurzeit beste Methode zur Beurteilung der portalen Hypertension stellt die Messung des Lebervenenverschlussdruckes dar [252]. Die Methode der Lebervenenverschlussdruck-Messung gehört in Deutschland und international jedoch nicht zur klinischen Routine bei der präoperativen Beurteilung der Leberzirrhose-Patienten [253], so dass indirekte Zeichen wie Aszites, Ösophagusvarizen, Splenomegalie und Thrombozytenzahlen unter 100 000/ml herangezogen werden müssen.
Der ideale Patient für eine Resektion mit einem HCC in Zirrhose hat einen kleinen einzelnen HCC-Knoten in peripherer Lage und eine gut erhaltene Leberfunktion mit einer Thrombozytenzahl > 100 000/ml, entsprechend dem „very early stage (0-A)“ der „Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)“ Klassifikation [2]. Auch in aktuellen Studien hat sich bestätigt, dass in dieser Patientengruppe die besten Kurz- und Langzeitergebnisse erreicht werden können, so wurde in der BRIDGE-Studie, in der 10 135 Patienten mit einem HCC ausgewertet wurden, eine 3- und 5-Jahres-Überlebensrate von 74 % und 65 % beschrieben [253]. In der gleichen Studie wurde berichtet, dass nur 80 % der Patienten mit „idealen Bedingungen“ operiert und 20 % anderen Therapieformen mit deutlich schlechteren 3- und 5-Jahres-Überlebensraten zugeführt wurden [253].
Bei einem singulären HCC Knoten jeglicher Größe sollte eine Leberresektion durchgeführt werden. Bei tief und zentral liegenden Tumoren < 3 cm kann eine Ablation (RFA oder MWA) wegen vergleichbarer Langzeitergebnisse und niedrigen postinterventionellen Leberfunktionsstörungen von Vorteil sein.
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3.52 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei multiplen HCC-Knoten in Leberzirrhose innerhalb der Mailand-Kriterien kann eine Leberresektion durchgeführt werden. |
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Konsens |
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Bei multiplen HCC-Knoten in Leberzirrhose innerhalb der Mailand-Kriterien sollte die Möglichkeit einer Leberresektion geprüft werden. Multiple HCC-Knoten oder größere HCC-Knoten in Leberzirrhose außerhalb der Mailand-Kriterien oder außerhalb des Stadiums 0-A der BCLC-Klassifikation stellen aufgrund der neuen Daten per se keine Kontraindikation zur Resektion dar, sofern diese technisch durchführbar ist und ausreichend funktionelles Lebergewebe erhalten werden kann.
In den letzten 10 Jahren haben sich die Früh- und Langzeit-Ergebnisse nach Resektionen beim HCC in Zirrhose bei Patienten aus den Stadien „Intermediate Stage (B)“ oder „Advanced Stage (C)“ der BCLC Klassifikation und außerhalb der Mailand-Kriterien deutlich verbessert [253] [254] [255] [256] [257] [258]. Gründe hierfür liegen in der genaueren präoperativen Operationsplanung basierend auf der verbesserten radiologischen Bildgebung, in der Weiterentwicklung chirurgischer Techniken inklusive der Einführung minimalinvasiver Methoden, in der Optimierung des intraoperativen Vena cava inferior Druck Managements und der postoperativen Therapie.
Die Daten sprechen dafür, dass in Einzelfällen Patienten mit einem HCC im Stadium B oder C der BCLC-Klassifikation oder Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien für eine Leberresektion in Betracht kommen. Mehrere Autoren sprechen sich eindeutig für die Überarbeitung des BCLC-Algorithmus aus [253] [254] [255] [256] [257] [258]. Torzilli et al. konnten eine 30-Tages Mortalitätsrate für die BCLC-Stadien B und C von 3,1 % bzw. 2,5 % und eine 90-Tages Mortalitätsrate von 3,0 % bzw. 3,0 % beobachten [255]. Das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben lag für Patienten im BCLC B-Stadium bei 88 %, 71 % und 57 % und im BCLC C-Stadium bei 76 %, 49 % und 38 % [255]. Untersuchungen zum Rezidivmuster nach Resektionen zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten, die im Stadium 0-A nach der BCLC-Klassifikation operiert wurden gegenüber Patienten im Stadium B oder C [258]. Die Rezidive waren in beiden Stadien am häufigsten intrahepatisch und lagen im Stadium 0-A bei 74,3 % und im Stadium B/C bei 70,8 % [258].
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3.53 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Leberresektion kann offen oder minimalinvasiv durchgeführt werden. Besonders bei zukünftigen Lebertransplantations-Patienten sollte eine minimalinvasive Leberresektion durchgeführt werden. |
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Starker Konsens |
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Chirurgisch-technisch gibt es zwei Möglichkeiten der Leberresektion, nämlich die anatomische in den Sub- bzw. Segmentgrenzen oder die parenchymsparende, atypische Resektion. Durch die anatomische Resektion mit gleichzeitiger Entfernung von über das portalvenöse Stromgebiet disseminierten Tumorzellformationen soll das onkologische Ergebnis verbessert werden. Vor dem Hintergrund der nach wie vor sehr hohen lokalen Rezidivrate nach Resektion, von bis zu 50 % in 5 Jahren in einigen Patientenkollektiven [259], erscheint dieser Ansatz vielversprechend. Ein onkologischer Vorteil für die anatomische Resektion konnte bis jetzt nicht eindeutig gezeigt werden [242]. Es liegt nur eine doppelt-blind randomisierte, prospektive Studie zu dieser Frage vor [260]. Feng et al. konnten an 105 Patienten zeigen, dass das Rezidiv nach anatomischer Resektion zwar später auftrat, aber kein signifikanter Unterschied im rezidivfreien Überleben bestand [260]. Die Frage, in welcher Form die Resektion, anatomisch oder atypisch, durchgeführt werden sollte, kann deswegen abschließend nicht beantwortet werden [242]. Eine Leberresektion beim HCC in Leberzirrhose mit Tumorinfiltration größerer Gefäße sollte dagegen nur in Ausnahmefällen erfolgen.
Die Anzahl minimalinvasiver Leberresektionen nimmt seit 10 Jahren stetig zu [261] [262]. Die Resektion des HCC in einer Leberzirrhose kann bei entsprechender Eignung des Operationsteams und entsprechender Ausrüstung minimalinvasiv (inklusivem Roboter Einsatz) durchgeführt werden [263] [264] [265]. Besonders bei Patienten vor einer geplanten Lebetransplantation ist die minimalinvasive Leberresektion für die Durchführung der Transplantation von Vorteil [266].
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3.4.1.2.4 Nachsorge nach Resektion beim Hepatozellulären Karzinom mit Leberzirrhose
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3.54 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Nach Leberresektion beim HCC in Zirrhose soll eine regelmäßige Nachsorge erfolgen. |
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Level of Evidence 2 |
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Starker Konsens |
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Eine pragmatische Empfehlung zur Nachsorge beinhaltet 3-monatige bildgebende Kontrollen im ersten Jahr und 6-monatige im zweiten Jahr. Ab dem dritten Jahr kann die Nachsorge im Rahmen der Vorsorge bei Leberzirrhose erfolgen. Das Rezidivrisiko in der zirrhotischen Leber ist von mehreren Faktoren abhängig, u. a. der Genese der Leberzirrhose, sowie der Anwesenheit von nodulären Veränderungen [273] [274]. Daher sollte die Nachsorge den individuellen Gegebenheiten angepasst werden, jedoch in einer zirrhotischen Leber im Anschluss im Rahmen der regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen fortgesetzt werden. Für weitere Details s. Kapitel 3.4.4. Nachsorge und Erfolgskontrolle.
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3.4.2 Interventionelle Therapieverfahren
3.4.2.1 Perkutane Ablation
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3.55 |
Konsensbasiertes Statement |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei Patienten mit HCC bis 3 cm sind die Resektion und die Ablation äquivalente Verfahren. |
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Starker Konsens |
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3.56 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Patienten mit HCC kleiner 3 cm in für die Resektion ungünstiger Lokalisation oder mit eingeschränkter Leberfunktion soll primär eine Thermoablation des Tumors angeboten werden. |
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Level of Evidence 1 |
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Starker Konsens |
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In der retrospektiven Kohortenstudie von Nishikawa et al. wurden Patienten mit solitärem HCC < 3 cm mit RFA (n = 35) oder chirurgischer Resektion (n = 19) behandelt. Die Ergebnisse zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen in Bezug auf das Gesamtüberleben und rezidivfreiem Überleben [277].
Uhlig et al. haben 2019 die Effektivität und das Outcome (u. a. Nachbehandlung) der RFA und der chirurgischen Resektion bei Patienten mit HCC verglichen. Die 2004–2015 United States National Cancer Database von Patienten mit HCC wurde dafür abgefragt, welche Patienten mit RFA oder chirurgischer Resektion behandelt wurden. Insgesamt wurden18 296 Patienten einbezogen (RFA, n = 8211; chirurgische Resektion, n = 10 085). Davon wiesen 371 Patienten eine geringgradige Zirrhose oder keine Leberzirrhose (Ishak score 0–4) auf. Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes, ungeplante Reintervention und Gesamtüberleben (OS) wurden in der angepassten Kohorte mittels multivariabler Regressionsmodelle verglichen. Die RFA war häufiger bei jungen männlichen Männern mit hohem Grad an Leberfibrose, hohem Bilirubinspiegel, hohem INR und multifokalem HCC. Die Resektion war signifikant häufiger bei Patienten mit privater Versicherung, hohem Einkommen, hoher Malignität und Stadium, und größerem HCC. Die Ergebnisse der Nachbehandlung waren für die RFA besser als die Resektion in Bezug auf die Dauer des Krankenhausaufenthaltes (Median 1 vs. 5 Tage, p < 0,001) und 30-/90 Tage Mortalität (0 % vs. 4,6 %/8 %, p < 0,001). Das Gesamtüberleben war vergleichbar für RFA und Resektion bei schwerer Leberfibrose/Zirrhose (5 Jahre OS 37,3 % vs. 39,4 %, p = 0,07). Das Gesamtüberleben in der gesamten Kohorte war für die chirurgische Resektion überlegen (5 Jahre OS 29,9 % vs. 45,7 %, p < 0,01) [278].
Eine Vielzahl weiterer Studien hat die Vergleichbarkeit beider Verfahren bei kleinen Tumoren gezeigt [279] [280] [281]
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3.57 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die perkutane Ablation des HCC soll mittels Radiofrequenz-Ablation (RFA) oder Mikrowellen-Ablation (MWA) durchgeführt werden. |
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Starker Konsens |
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Die RFA und die MWA können über einen perkutanen, laparoskopischen oder offenen Zugang erfolgen. Der perkutane Zugangsweg ist die häufigste Vorgehensweise. Sie stellt den am wenigsten invasiven Zugang für die Durchführung der RFA dar und sollte insbesondere bei Patienten, die für eine offene Tumorresektion nicht geeignet sind oder ein erhöhtes Operationsrisiko (z. B. aufgrund einer fortgeschrittenen Leberzirrhose) aufweisen, grundsätzlich in Betracht gezogen werden. Die Planung, Positionierung und Kontrolle des RF-Applikators oder der MW-Antenne muss für den perkutanen Zugang unter Bildgebung erfolgen, mit CT, US oder MR-Bildgebung. Vorteile der perkutanen RFA gegenüber einem laparoskopischen oder offenen Zugang umfassen:
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Reduktion von Morbidität
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Reduzierte postoperative Schmerzsymptomatik
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Kürzerer Krankenhausaufenthalt
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Durchführbarkeit häufiger in Sedierung als in Allgemeinanästhesie
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Kostenreduktion
Für die Zielführung sind multiplanare Echtzeitverfahren mit interaktiven Funktionalitäten von Vorteil, welche sowohl eine genaue Abgrenzung des Tumors als auch eine umfassende Visualisierung der angrenzenden Strukturen ermöglichen. Ultraschall, CT und MRT kommen zum Einsatz. Viele Faktoren beeinflussen letztlich die Wahl des bildgebenden Verfahrens für die Platzierung der RFA-Sonden oder MW-Antenne:
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Tumorvisibilität,
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Persönliche Präferenz und Erfahrung des Operateurs,
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Verfügbarkeit: beinhaltet sowohl Standardmodalitäten als auch dedizierte Instrumente für die Echtzeitbildgebung (z. B. CT-Fluoroskopie) und offene MRT- Geräte mit interventionellem Interface.
Für die Ablation kann die Steuerung der Instrumente während der Instrumentenplatzierung mit US, CT oder MRT durchgeführt werden. Die eindeutigen Vorteile der MR-Bildgebung liegen in dem besseren Gewebekontrast, das Monitoring und die Kontrolle der induzierten Koagulation. Für ein exaktes Monitoring, für die exakte Lokalisation relevanter Nachbarstrukturen während der Ablation sowie für die Kontrolle hat der US seine Limitationen und kann nicht empfohlen werden.
Die perkutane Ethanolinjektion (PEI/PAI), die irreversible Elektroporation (IRE), sowie die Laser- und Kryo-Ablation sollen nicht zur Therapie von HCCs genutzt werden, die für eine Resektion oder Thermoablation mit RFA/MWA geeignet sind. Die Anzahl der klinischen Studien zur IRE, Laser und Kryoablation ist aktuell noch sehr gering. Die IRE hat durch den geringen thermischen Effekt einen potenziellen Vorteil für die Therapie von HCC nah zu den Gallenwegen. Dennoch liegen aktuell wenige Daten mit suffizienter Patientenzahl oder langen Überlebensdaten vor. Die lokale Rezidivrate nach IRE ist für HCC > 2,5 cm deutlich höher als nach Behandlung mit RFA, MWA oder Resektion [282] [283] [284].
Die PEI sollte nicht mehr eingesetzt werden. Gemäß der „European Association for the Study of the Liver“ aus dem Jahr 2001 wurde die PEI als Standard zur Therapie inoperabler Patienten bzw. irresektabler HCCs empfohlen [285]. In der Folge erschienen mehrere RCTs zum Vergleich von RFA und PEI zur Therapie kleiner HCCs [286] [287] [288] [289] [290]. Insgesamt war in den Studien die RFA der PEI deutlich überlegen. Es zeigte sich aber auch, dass die ausreichende lokale Tumorkontrolle vom Tumordurchmesser abhängig ist. So steigt die lokale Rezidivrate von 4 % im ersten Jahr bei HCCs kleiner 2 cm auf 13 % bei HCCs zwischen 3–4 cm [287]. Lencioni et al. zeigten in einer randomisierten, kontrollierten Studie, dass die RFA (n = 52) der PEI (n = 50) bzgl. des rezidivfreien Überlebens überlegen ist [283]. Im Vergleich zur PEI generiert die RFA besser reproduzierbare und vorhersagbare Koagulationsnekrosen. Zusätzlich benötigt die RFA deutlich weniger Interventionen zur kompletten Tumorablation als die PEI [282].
Vergleichende Literatur der interventionellen Therapie s. Anhang ([Tab. 14]: Vergleichende Studien Resektion versus Ablation bei HCC < 3 cm, [Tab. 15]: Vergleichsstudien Thermoablation versus Resektion für bis zu drei HCC-Herde mit maximal 3 cm, [Tab. 16]: HCC ≤ 5 cm: Vergleich Resektion vs. Thermoablation).
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3.58 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion und gering- oder mäßiggradiger portaler Hypertension soll, bei einem HCC-Herd > 3 cm und < 5 cm, vor einer Thermoablation chemoembolisiert werden. |
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Level of Evidence 2 |
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Starker Konsens |
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Wie schon mehrfach histopathologisch nachgewiesen, so konnte auch Fukutomi et al. eine deutliche weitere periläsionale Tumorzellaussaat bei HCC > 3 cm und < 5 cm im Vergleich zu Tumoren ≤ 3 cm nachweisen [294]. Um für diese Situation ein größeres Ablationsareal einschließlich größeren Sicherheitsabstands zu erzielen, soll der Effekt der Thermoablation durch eine vorherige TACE verstärkt werden. Dabei konnten bisher über 200 Studien den synergistischen Effekt beider ablativer Verfahren bestätigen (Auswahl der letzten Jahre s. Anhang ([Tab. 17]: TACE plus Thermoablation bis ca. 5 cm und > 5 cm bis < 7 cm).
Die partikelverstärkte TACE führt dabei zu einer verminderten oder vollständigen Devaskularisation des Tumors und seiner Umgebung, was eine zeitnahe Thermoablation in ihrer Wirkung deutlich verstärkt. Hierdurch lassen sich Koagulationszonen sogar bis 7 cm Durchmesser erzielen, sodass bei irresektablen Patienten mit CHILD-A- und CHILD-B-Zirrhose mit adäquater Leberfunktion und nur gering- oder mäßiggradiger portaler Hypertension (Bilirubin < 2 mg/dl; keine Splenomegalie, Thrombozyten > 100.000) in Einzelfällen eine Thermoablation für die Behandlung von HCC > 5 cm und < 7 cm durchgeführt werden kann. Mit verschiedenen Behandlungsprotokollen sind so vergleichbare 5-Jahres-Überlebensraten bis über 70 % erreicht worden s. Anhang ([Tab. 17]: TACE plus Thermoablation bis ca. 5 cm und > 5 cm bis < 7 cm).
Synergistische Wirkungen berichteten auch Smolock et al. über die Kombination TACE und MWA für die Therapie von HCC bis 5 cm [295]. Patienten mit HCC zwischen 3 und 5 cm, die mit TACE-Monotherapie oder Kombination TACE + MWA an einer einzigen Institution zwischen 2007 und 2016 behandelt wurden, wurden retrospektiv untersucht. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde tumorweise anhand von mRECIST-Kriterien bewertet, wobei das primäre Ergebnis die lokale Tumorprogression (LTP) war. Im Vergleich zur TACE-Monotherapie zeigte die Kombinationstherapie TACE + MWA eine niedrigere Rate von LTP (34,8 % vs. 62,5 %, p = 0,11) als auch eine höhere vollständige Ansprechrate (65,2 % vs. 37,5 %; p = 0,12). Die Zeit bis zum LTP (22,3 Monate vs. 4,2 Monate; p = 0,001) war in der TACE + MWA-Gruppe signifikant länger als bei der TACE-Monotherapie. Die Kombinationstherapie mit TACE und Mikrowellenablation verbessert die lokale Kontrolle und erhöht die Zeit bis zum LTP für 3–5 cm HCC. Der optimale Zeitabstand zwischen Chemoembolisation und Thermoablation sollte 1–2 Wochen betragen. Auch kürzere Intervalle bis hin zur einzeitigen Kombinationstherapie wurden als sicher und effektiv beschrieben [296]. Der Patient sollte nach Durchführung der Chemoembolisation im interdisziplinären Tumorboard wieder vorgestellt werden.
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3.4.2.2 Transarterielle Chemoembolisation (TACE)
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3.59 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Die TACE soll Patienten mit HCC im intermediären Stadium angeboten werden, wenn keine kurativen Therapieoptionen vorliegen. |
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Level of Evidence 2 |
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Starker Konsens |
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3.60 |
Evidenzbasiertes Statement |
geprüft 2023 |
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Level of Evidence 2 |
Die TACE setzt eine erhaltene Leberfunktion voraus. |
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[299] |
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Starker Konsens |
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3.61 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die TACE soll dem Vaskularisationsmuster der Tumorherde angepasst werden und so selektiv wie möglich erfolgen. |
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Starker Konsens |
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3.62 |
Evidenzbasiertes Statement |
geprüft 2023 |
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Level of Evidence 2 |
Konventionelle TACE und Drug-eluting-TACE können als gleichwertige Verfahren angesehen werden. |
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Starker Konsens |
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3.63 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die TACE sollte mehrfach durchgeführt werden, solange ein Ansprechen hierauf nachweisbar ist (CR, PR nach mRECIST) und behandelbare hypervaskularisierte Tumoranteile verbleiben. |
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Starker Konsens |
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3.64 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Indikation zur Fortführung der TACE soll nach zwei Behandlungszyklen im Tumorboard überprüft werden. |
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Konsens |
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Die TACE ist indiziert bei Patienten im BCLC B-Stadium mit multinodulärem oder großem HCC, wenn keine potenziell kurativen Therapieoptionen vorliegen und nach Ausschluss von Kontraindikationen. Kontraindikationen sind:
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fortgeschrittenes Erkrankungsstadium mit tumorbedingten Symptomen und Reduktion des Allgemeinzustandes (ECOG = /> 2)
-
dekompensierte Lebererkrankung (Child-Pugh C) oder hohe Tumorlast und reduzierte Leberfunktion (Child-Pugh B > 7)
-
gesicherte prognoserelevante extrahepatische Metastasierung
-
Komplette Pfortaderthrombose oder komplette hepatofugale Pfortaderperfusion
-
hypovaskularisiertes HCC in CT oder MRT
-
relative Kontraindikation: makroskopische Tumorinvasion der Vena portae, des rechten/linken großen portalen Hauptstammes oder großer Lebervenen in kontrastangehobenem CT, MRT oder US
Ebenso ist die TACE eine Therapieoption für Patienten in den BCLC-Stadien 0 und A, sofern potenziell kurative Verfahren wie Ablation und Resektion nicht möglich sind. Ggf. kann auch eine Kombination der TACE mit der Ablation erfolgen. Die TACE ist eine mögliche Therapieoption für Patienten, die nach adäquater Aufklärung andere Therapieoptionen nicht wünschen.
Retrospektive Analysen ergaben Hinweise darauf, dass die Ergebnisse der TACE im Hinblick auf Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben verbessert werden können, wenn bei der Indikationsstellung innerhalb der Kriterien des BCLC B-Stadiums eine weitere Differenzierung vorgenommen wird. Hierbei sind insbesondere die Größe und Anzahl der Tumorherde sowie der Schweregrad der Leberfunktionsstörung von Bedeutung.
Die Vaskularisation der Tumorherde spielt eine wichtige Rolle im Hinblick auf die Ergebnisse der TACE. Eine arterielle Hypervaskularisation, eine selektive arterielle Tumorversorgung über einzelne Feeder und Pseudoenkapsulation lassen bessere Ergebnisse erwarten, als dies bei gering vaskularisierten und diffus arteriell versorgten Tumoren der Fall ist. Auch Tumorherde an der „Wasserscheide“ zwischen den arteriellen Versorgungsterritorien stellen erhöhte Anforderungen an die interventionelle Behandlungstechnik. Dies beinhaltet eine hochwertige intraprozedurale Bildgebung, ggf. auch mit Cone Beam CT unter arterieller Perfusion zur Klärung der selektiven Vaskularisation.
Die Wirksamkeit der TACE ist umso besser und nebenwirkungsärmer, je selektiver die transarterielle Therapie erfolgt und je ausgeprägter und umfassender der devaskularisierende Effekt der Embolisationsmaßnahmen ist. Bei Vorliegen einer Tumorinvasion in die Vena portae, den rechten oder linken Pfortaderhauptstamm und in große Lebervenen kann von Behandlungen mit einer TACE keine Verbesserung der Prognose erwartet werden.
Grundsätzlich besteht im Rahmen der TACE das Risiko einer regionalen Lebernekrose, insbesondere wenn in diesem Gebiet eine portale Perfusion fehlt. Der Lebernekrose kann eine funktionelle Dekompensation folgen. Liegen aber nur segmentale portale Tumorinvasionen vor und bestehen bezüglich der selektiven arteriellen Devaskularisation günstige Voraussetzungen mit segmentaler oder subsegmentaler Durchführung der TACE, kann diese effizient und nebenwirkungsarm erfolgen.
Vor, während und nach TACE soll eine adaptierte supportive Therapie durchgeführt werden. Hierzu sind eine ausreichende Analgesie, Antiemese, Hydratation, ggf. Antibiose erforderlich.
Konventionelle Lipiodol-TACE und Drug-eluting Bead TACE können als annähernd gleichwertige Verfahren in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil und der Präferenz des Behandlers eingesetzt werden (s. Anhang). Durch Drug-eluting Bead TACE können Nebeneffekte des Doxorubicins gemindert werden. Daher kann bei Patienten, die diesbezüglich besondere Risiken aufweisen, eine Bevorzugung dieser Behandlungstechnik erwogen werden. Bisher konnte kein Nachweis erbracht werden, dass sich die Überlebensprognose der Patienten durch Drug-eluting Bead TACE im Vergleich zur konventionellen TACE verbessern lässt.
Zur TACE sollten Antrazykline (Doxorubicin, Epirubicin) oder Platinderivate verwendet werden [300]. Auch die Verwendung von Mitomycin C ist möglich. Bei Verwendung von Doxorubicin darf aufgrund kardiotoxischer Nebeneffekte eine kumulative Dosis von 450 mg/m² nicht überschritten werden.
Alleinige Embolisationen können nicht generell empfohlen werden, sind aber auch wirksam. Dies wurde insbesondere in der Studie von Llovet et al. gezeigt [301]. Für alleinige Chemolipiodolisation und alleinige intraarterielle Chemotherapie konnte bisher keine ausreichende Wirksamkeit nachgewiesen werden. In kleineren Fallserien wurden Kombinationen verschiedener Zytostatika bei fortgeschrittenem HCC mit inhomogenen Ergebnissen eingesetzt.
Da die TACE im Regelfall bei Patienten im BCLC B-Stadium mit multiplen und/oder großen Tumorherden indiziert wird, muss diese ggf. mehrfach durchgeführt werden, um eine komplette Devaskularisation aller Tumorherde zu erreichen. Ziel ist die komplette Devaskularisation aller Tumorherde unter weitgehender Schonung des nicht betroffenen Leberparenchyms. Dies erfordert zahlreiche selektive und superselektive Katheterisierungen unter Verwendung von Mikrokathetern und mitunter aufwändiger intraprozeduraler Diagnostik. Die in einer Therapiesitzung applizierten Mengen von Embolisaten und Zytostatika sind limitiert, um Nebenwirkungen zu begrenzen und Komplikationen zu vermeiden. Insbesondere Lipiodol sollte nicht in Mengen von mehr als 10–15 ml appliziert werden.
Eine postinterventionelle Verlaufskontrolle sollte innerhalb 4–12 Wochen nach TACE erfolgen. Hierzu ist ein adäquates Restaging mit kontrastangehobener biphasisch arteriell und portalvenös kontrastierter CT oder MRT erforderlich mit anschließender Remissionsbeurteilung nach den mRECIST-Kriterien. Für mRECIST-Kriterien konnte an dieser Stelle nachgewiesen werden, dass die Ergebnisse der Beurteilung mit der Prognose korrelieren.
Bei konventioneller TACE ist im Regelfall auch eine native CT der Leber 1–3 Tage nach der Behandlung erforderlich, um das Ergebnis hinsichtlich der Einlagerung des Embolisats Lipiodol in die gewünschte Zielregion aber auch in unerwünschte andere Gebiete zu überprüfen.
Eine Neubewertung der Therapieoptionen in einer interdisziplinären Tumorkonferenz sollte in folgenden Situationen erfolgen:
-
regelhaft nach 2 TACE
-
bei zunehmender Obliteration der tumorversorgenden arteriellen Gefäße und damit fehlendem arteriellen Zugang zum Tumor
-
bei Erreichen einer kumulativen Dosis Doxorubicin von 450 mg/m²
-
bei Auftreten von Kontraindikationen, wie z. B. signifikanter Verschlechterung der Leberfunktion, extrahepatischer Metastasierung, Tumorinvasion großer portaler oder hepatischer Venen, Verschlechterung des Allgemeinzustandes der Patienten mit tumorbedingten Symptomen (ECOG = /> 2).
Ergänzende Literatur s. Anhang ([Tab. 18]: Prospektiv randomisierte Vergleichsstudien bei Patienten mit HCC mit Nachweis eines Überlebensvorteils durch TACE versus supportive Therapie (BSC), [Tab. 19]: Vergleichsstudien konventioneller TACE und supportiver Therapie, [Tab. 20]: Ergebnisse konventioneller TACE bei HCC mit Infiltration portaler Venen definierter Ebenen, [Tab. 21]: Ergebnisse prospektiv randomisierter Vergleichsstudien konventioneller TACE und DE TACE bei HCC, [Tab. 22]: Ergebnisse retrospektiver Vergleichsstudien konventionelle TACE und DEB-TACE bei HCC, [Tab. 23]: Metaanalysen zum Vergleich konventioneller TACE und DE TACE bei HCC)
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3.4.2.3 Transarterielle Radioembolisation (TARE)
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3.65 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad 0 |
Die TARE kann nach Beschluss des Tumorboards bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion im intermediären HCC-Stadium anstelle einer TACE eingesetzt werden. |
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Level of Evidence 2 |
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Starker Konsens |
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Die Möglichkeit zur Durchführung einer transarteriellen Therapie bei HCC ist von der Perfusion, der Anzahl und Größe der HCC-Herde abhängig. Prinzipiell gibt es aktuell einige Studien, die eine Vergleichbarkeit der TARE mit der TACE belegen – jedoch keine Überlegenheit eines der beiden Verfahren herausarbeiten konnten [306] [307].
In einer Phase-II-Studie (Patientenzahl für intraarterielle Therapie = 54), in der die Chemoembolisation (cTACE, n = 21) mit der TARE (n = 24) verglichen wurde, war die mediane Zeit bis zur Progression (TTP) in der TARE Gruppe (TTP > 26 Monate) signifikant besser, als in der cTACE Gruppe (TTP 6,8 Monate; p = 0,0012), das mediane Überleben, zensiert bei Lebertransplantation, lag jedoch in der TARE-Gruppe bei 18,6 Monaten und in der TACE-Gruppe bei 17,7 Monaten (p = 0,99) [216]. In einer 2017 publizierten Metaanalyse, welche insgesamt 3 randomisiert kontrollierte Studien (konventionelle TACE vs. TARE bei HCC) [6] [7] [8] inkludierte (n = 215 (110 TARE, 105 TACE) [307], konnte weder ein Unterschied im Überleben (HR: 0,92, p = 0,68) noch im Hinblick auf ein Auftreten schwerwiegender, unerwünschter Ereignisse (HR: 0,45, p = 0,48) festgestellt werden [307]. Eine weitere, von Pitton et al. publizierte Studie, die randomisiert DEB-TACE mit TARE verglichen hat, konnte ebenfalls keinen statistisch signifikanten Effekt im Überleben (n = 24 (12 DEB-TACE, 12 TARE) HR: 1,05; p = 0,93) nachweisen [308].
Lobo et al. [309], untersuchte die verfügbare Evidenz zum Vergleich der klinischen Ergebnisse nach TARE und TACE für inoperable HCCs (n = 553 (269 TARE, 284 TACE), wobei kein Unterschied im Überleben von bis zu 4 Jahren zwischen den beiden Gruppen (HR: 1,06; p = 0,567) nachweisbar war. Bei vergleichbaren Überlebensdaten wurde von Salem et al. [310], jedoch für TARE im Vergleich zu TACE eine höhere Lebensqualität und von Kolligs et al. [306], die Vergleichbarkeit einer single session TARE mit 3,4 TACE bei den eingeschlossenen HCC-Patienten beschrieben.
In einer retrospektiven Multicenter-Analyse an 325 HCC Patienten zeigten Sangro et al., dass therapienaive und vortherapierte (OP, TACE oder RFA) HCC-Patienten, nach der TARE vergleichbare Überlebenszeiten aufzeigen: BCLC A: 22,1 (15,1–45,9) vs. 30,9 Monate (19,6–46,8); p = 0,243); BCLC B: 18,4 (11,2–19,4) vs. 22,8 Monate (10,9–34,2); p = 0,815; und BCLC C: 8,8 (7,1–10,8) vs. 10,8 Monate (7,7–12,6); p = 0,976 [311]. Des Weiteren, konnte Jonson et al. [312], in seiner retrospektiven Auswertung von 40 Patienten belegen, dass bei Patienten, bei denen sich trotz TACE ein Progress einstellte oder eine Pfortaderthrombose entstand, die TARE sicher und mit gutem Erfolg durchgeführt werden konnte (41 % complete response, 19 % partial response, 7 % stable disease und 33 % progressive disease). Das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben lagen bei 90 und 257 Tagen.
Mehrere Studien belegen die Wirksamkeit, sowie die Sicherheit der TARE bei Patienten mit Pfortader(teil-)thrombosen [313] [314] [315] [316] [317]. Allen Studien gemeinsam war, dass Patienten – unabhängig vom BCLC-Stadium – ein signifikant schlechteres Überleben bei Vorliegen einer Pfortaderthrombose hatten. Allerdings kann die transarterielle Therapie ohne schwere Nebenwirkungen durchgeführt werden. Ein Vergleich zwischen unterschiedlichen Modalitäten der Anwendung einer Radiotherapie bei Patienten mit Pfortaderthrombose erfolgte im Rahmen einer Metaanalyse mit 2513 Patienten. Diese Analyse konnte zeigen, dass sich die unterschiedlichen Strahlenbehandlungen statisch nicht signifikant voneinander im gepoolten 1-Jahres-Überleben unterscheiden: 3-dimensionale konforme Radiotherapie (3DCRT) 43,8 %, TARE 46,5 % und stereotaktischen Radiotherapie (SBRT) 48,5 % [318].
Neuere Studien weisen darauf hin, dass eine personalisierte Dosimetrie das therapeutische Ergebnis einer TARE verbessert [319] [320]. Eine randomisierte kontrollierte Studie bei lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (mindestens eine Läsion > 7 cm) zeigte ein OS von 26,7 Monaten bei personalisierter Dosimetrie (n = 31) vs. 10,7 Monaten bei Standarddosimetrie (n = 29) (p < 0,01) [321]. Eine weitere retrospektive, multizentrische, einarmige Studie (n = 162) zeigte einen Vorteil bei singulären Tumoren, die selektiv behandelt wurden, mit einer ORR von 88,3 % und einem 3-Jahres-Gesamtüberleben von 86,6 % [322]. Von diesen Studien wird die Durchführung der TARE als personalisierter Behandlungsansatz mit klaren Zieldosierungen empfohlen.
Ergänzende Literatur S. Anhang ([Tab. 24]: Literaturübersicht zur TARE)
Neben den Vergleichen zwischen TARE und TACE gab es auch verschiedene Studien, die einen Vergleich zwischen TARE und Sorafenib durchführten. In der SARAH-Studie erfolgte der Vergleich von 237 Patienten mit TARE und 222 Patienten mit Sorafenib [323]. Einschlusskriterien waren u. a. ECOG PS 0–1, Child-Pugh ≤ B7 und entweder (i) lokal fortgeschrittenes HCC, (ii) Rezidiv eines zuvor erfolgreich therapierten HCC ohne Möglichkeit einer Resektion, Lebertransplantation bzw. Thermoablation oder (iii) HCC mit 2 nicht erfolgreichen Versuchen einer TACE. Der Unterschied im medianen Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant mit 8,0 Monaten im TARE-Arm und 9,9 Monaten im Sorafenib-Arm. Die Anzahl von Patienten mit mindestens einer behandlungsassoziierten Nebenwirkung ≥ Grad 3 war im TARE-Arm niedriger mit 41 % gegenüber dem Sorafenib-Arm mit 63 %. Eine Analyse der Lebensqualität mit dem EORTC QLQ-C30 Fragebogen ergab für den TARE-Arm ein signifikant besseres Ergebnis für den globalen Gesundheitsstatus. Anzumerken ist allerdings, dass im TARE-Arm 53 der 237 Patienten keine TARE erhalten haben, davon wurden 26 mit Sorafenib behandelt. Zusätzlich wurden 52 Patienten im TARE-Arm nach Progress mit Sorafenib behandelt, während lediglich 2 Patienten aus dem Sorafenib- Arm eine TARE nach Progress erhalten haben. Die Zeit bis zur Progression der Tumorerkrankung im Bereich der Leber war für die TARE signifikant länger, allerdings konnte dies nicht mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens assoziiert werden.
In der SIRveNIB-Studie wurden Patienten mit BCLC B oder C, ECOG PS 0–1, Child-Pugh ≤ B7 und HCC-Läsionen ≥ 10 mm ohne Möglichkeit einer Resektion, Lebertransplantation oder lokal ablativer Therapie eingeschlossen [324]. Die Studie wurde an 15 Zentren im asiatisch-pazifischen Raum mit insgesamt 360 Patienten durchgeführt. Im TARE-Arm erhielten 52 von 182 Patienten keine TARE. Der Unterschied im medianen Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant und betrug in der TARE-Gruppe 8,8 Monate und in der Sorafenib-Gruppe 10,0 Monate. Weniger Patienten in der TARE-Gruppe zeigten Nebenwirkungen Grad 3 oder höher (28 % vs. 51 %). Ein erheblicher „cross-over“ von Sorafenib in der TARE-Gruppe wie bei der SARAH-Studie wurde für SIRveNIB nicht berichtet, allerdings fehlen bei ca. 50 % der Patienten in jedem Arm Angaben über eine mögliche Folgetherapie.
In beiden Studien, SARAH und SIRveNIB zeigte der Sorafenib-Arm ein deutlich schlechteres Überleben als in den beiden aktuellsten Phase-III-Studien zur Systemtherapie. Für weitere Informationen zur Systemtherapie, s. Kapitel 3.5. Systemtherapie.
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3.4.3 Stereotaxie
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3.66 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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Empfehlungsgrad B |
Eine Hochpräzisionsradiotherapie (Stereotactic Body Radiotherapy; SBRT) sollte geprüft werden, wenn andere lokale Therapieverfahren nicht oder nur mit Einschränkungen möglich sind. |
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Level of Evidence 2 |
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Konsens (88 % Zustimmung (84 % Zustimmung unter Mitberechnung der Enthaltungen aufgrund von Interessenkonflikten) |
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Modernen Strahlentherapie-Techniken wie vor allem die bildgeführte und adaptive Strahlentherapie (IGRT, ART), Körperstereotaxie (Stereotactic Body Radiotherapy, SBRT) und darüber hinaus die Protonentherapie sowie die interstitielle Brachytherapie sind hochkonformale Dosisverteilungen und damit die Verabreichung von sehr hohen und ablativen Dosen mit gleichzeitiger Schonung von Risikoorgane möglich. Dadurch kann das Risiko einer strahleninduzierten Lebererkrankung (RILD, radiation-induced liver disease) und von Nebenwirkungen an kritischen Nachbarorganen wie Magen, Duodenum, Dünndarm und Kolon deutlich reduziert werden. Durch diese Entwicklungen kann die SBRT zunehmend für inoperable HCC und zum Bridging im Rahmen der Transplantation eingesetzt werden.
Die inzwischen vorliegenden Daten haben zu einer Aufnahme der Strahlentherapie in die Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO), NCCN, der Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) und der Korean Liver Cancer Association geführt [325] [326].
Eine Metaanalyse mit systematischem Review zum Vergleich der SBRT mit der RFA identifizierte sechs Studien, drei BCLC-Faktor-gematcht und drei ungematcht [327], mit 1241 Patienten mit RFA und 866 Patienten mit SBRT In den gematchten Studien hatten Patienten, die mit einer SBRT behandelt wurden, ein vergleichbares Überleben (HR 0,89; 95 % CI 0,74–1,08; p = 0,24) und eine signifikant bessere Lokalkontrolle (HR 0,39; 95 % CI 0,30–0,51; p < 0.001). Schlussfolgernd ergab sich bei adäquatem Matching der BCLC-Faktoren in der Summe ein äquivalentes Überleben und eine bessere Lokalkontrolle nach SBRT im Vergleich zur RFA. Eine weitere 2023 publizierte Metaanalyse zum Vergleich der RFA und SBRT von Rim und Kollegen [328], kommt zu ähnlichen Werten für die OR hinsichtlich der lokalen Kontrolle zugunsten der SBRT (0.452 (95 % CI: 0.362–0.565, p < 0.001) und ohne einen statistisch signifikanten Unterschied beim Gesamtüberleben (1.253 (95 % CI: 0.920–1.707, p = 0.153).
In der prospektive randomisierten NRG/RTOG 1112 Studie, (Phase 3) wurde die SBRT mit begleitender Sorafenib-Therapie mit der alleinigen Sorafenib-Behandlung verglichen hatte [329]. Eingeschlossen wurden 197 Patienten mit einem HCC, das entweder nicht geeignet war für eine RFA, TACE oder Resektion oder ein Rezidiv nach einem der genannten Verfahren. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Der kumulative Diameter aller Läsionen (maximal 5) durfte 20 cm nicht überschreiten. Das mediane Gesamtüberleben lag in Kombinationsarm aus SBRT und Sorafenib bei 15,8 Monaten (90 % Konfidenzintervall 11,4–19,2) und im Standardarm bei 12,3 Monaten (10,6–14,3,). In der multivariaten Analyse war die Kombinationsbehandlung mit SBRT und Sorafenib mit einem signifikant längeren Gesamtüberleben (HR 0,72, 95 % CI 0,52–0,99) und progressionsfreien Überleben (9,2 versus 5,5 Monate, p = 0,0001) assoziiert. Hinsichtlich der drittgradigen Nebenwirkungen ergaben sich keine Unterschiede zwischen beiden Therapiearmen. Zu erwähnen ist jedoch, dass sich die systemtherapeutische Standardtherapie in der Behandlung des HCC zwischenzeitlich verändert hat.
Eine weitere Metaanalyse von 37 Studien berichtete speziell über Patienten mit Portalvenenthrombose, die entweder mit einer SBRT, einer 3D-konformalen Radiotherapie (3D-CRT) oder einer TARE behandelt wurden. Die Studien schlossen 208 Patienten mit SBRT, 1903 Patienten mit 3D-CRT und 402 Patienten mit TARE ein, 88 % der Patienten hatten eine Thrombose des Portalvenenstammes. Die medianen Überlebensraten für SBRT, 3D-CRT und TARE lagen bei 14 Monaten, 11,6 Monaten und 9,5 Monaten (p > 0,05). Die Lokalkontrollraten lagen dabei bei 86,9 %, 82,8 % und 57,5 % (p < 0,001), auch die Ansprechraten waren für die perkutane Radiotherapie (SBRT und 3D-CRT) höher als für die TARE. Die Verträglichkeit war dabei für die SBRT besser (keine Grad ≥ 3 Toxizitäten) als für die 3D-CRT (3 Fälle mit Grad ≥ 3) [330].
Der Vergleich zwischen TACE und SBRT für BCLC-Stadium B und C Patienten ohne Portalvenenthrombose wurde in einer Propensity-Score-Analyse bei Patienten mit 1 bis 2 Tumoren durchgeführt und fand eine 2-Jahres-Lokalkontrollrate von 91 % nach SBRT gegenüber 23 % nach TACE, doch gab es keinen Unterschied hinsichtlich des Überlebens zwischen SBRT und TACE [331]. In einer prospektiven nicht-randomisierten Beobachtungsstudie („HERACLES“), wurde die TACE mit der SBRT verglichen. Dabei lag die kumulative Inzidenz einer lokalen Progression nach 1, 2- und 3 Jahren bei 6 %, 6 % und 6 % nach der SBRT und bei 28 %, 39 % und 65 % nach TACE (p = 0.02) Die Lebensqualität war nach der SBRT nicht eingeschränkt und das Risiko für drittgradige Nebenwirkungen gering [332]. Bei der Durchführung der SBRT sollten Qualitätskriterien wie z. B. der „DEGRO AG Stereotaxie“ berücksichtigt werden [333].
Protonentherapie
Die Protonentherapie kann wegen der fehlenden Austrittsdosis von Protonen (Bragg-Peak) nach dem Erreichen des Zielvolumens eine gute Schonung normalen Lebergewebes physikalisch erleichtern. Daten von mehr als 500 Patienten aus prospektiven und retrospektiven Studien [334] [335] [336] [337] [338] [339] [340] [341], berichten hohe Lokalkontrollraten auch bei großen HCC-Läsionen. Ob die Protonentherapie wirklich äquivalent oder überlegen gegenüber der SBRT für die lokale Tumorkontrolle ist, muss derzeit noch unbeantwortet bleiben, da keine randomisierten Studien vorliegen. Darüber hinaus ist eine Protonentherapie derzeit nur an wenigen Zentren verfügbar.
Interstitielle Brachytherapie
Insgesamt lässt sich aus der Literatur zur interstitiellen Brachytherapie bisher keine allgemeine Empfehlung ableiten, sie kommt bisher in nur wenigen Zentren zum Einsatz [342] [343] [344], Durch eine interstitielle Brachytherapie können HCCs im Sinne einer lokal ablativen Strategie behandelt werden, und die Therapie wird nach invasiver Katheteranlage in typischer Weise in einer einzigen Sitzung durchgeführt. Die interstitielle Brachytherapie kann insbesondere bei größeren HCCs oder bei HCCs an Lokalisationen, welche für eine thermische Ablation schlecht zugänglich sind (Zentral; in der Nähe zu großen Gefäßen oder Risikoorganen) eingesetzt werden. Zu den Vorteilen gehören eine genaue Planung der Ablation und Toxizität auf der Grundlage einer sehr präzisen Bestrahlungsplanung und einer Abschätzung der Dosisexposition der Risikoorgane. Eine randomisierte Phase 2 Studie zeigte außerdem bessere lokale Kontrollraten im Vergleich zur TACE [343].
SBRT nach TACE
Kürzlich publizierten Comito et al. eine randomisierte monozentrische Phase III-Studie, die bei Patienten mit inkompletter Remission nach einem Zyklus TA(C)E eine alleinige weitere TA(C)E mit der Kombination aus TA(C)E und stereotaktischer Radiotherapie verglich [345]. Die Rekrutierung wurde bei vorzeitigem Erreichen der erforderlichen Events nach Rekrutierung von 41 der geplanten 50 Patienten beendet. Etwa die Hälfte der Patienten hatte bereits vor Studieneinschluss eine lokale Therapie der Leber erhalten. Die lokale Tumorkontrolle (primärer Endpunkt) wurde durch die zusätzliche stereotaktische Radiotherapie signifikant verbessert (Median nicht erreicht vs. 8 Monate; HR 0,15; p = 0,0002). Auch das progressionsfreie Überleben wurde signifikant verbessert (median 9 vs. 4 Monate; HR 0,43; p = 0,016). Dahingegen zeigten sich hinsichtlich des distanten rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens keine signifikanten Unterschiede. Die Toxizität war in beiden Armen vergleichbar, es trat lediglich eine Grad-3-Toxizität auf (Sepsis im TA(C)E-Arm).
Die Kombination aus zwei Zyklen DEB-TACE gefolgt von einer stereotaktischen Radiotherapie wurde kürzlich in einer einarmigen monozentrischen Phase II-Studie mit 31 Patienten mit einem solitären HCC mit einer Größe von 4–7 cm untersucht [346]. Alle Patienten waren nicht für eine Resektion oder Transplantation geeignet. Alle Patienten erhielten zwei DEB-TACE innerhalb von 4 Wochen, gefolgt von einer stereotaktischen Radiotherapie nach 1–2 Wochen. Die Ansprechrate nach mRECIST lag bei 91 %, 63 % der Patienten wiesen eine komplette Remission auf. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 35 Monate, das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht. Zwei Patienten mit bekannten Ösophagusvarizen und vorangegangenen Blutungsereignissen verstarben an Varizenblutungen. Drei Patienten wiesen eine Verschlechterung des Child-Pugh-Stadiums um ≥ 2 Punkte auf, einer hiervon mit einer Blutung mit konsekutivem Leberversagen auf.
Eine randomisiert-kontrollierte Studie aus Südkorea randomisierte 90 Patienten mit HCC und Makrogefäßinvasion in eine Behandlung mit Sorafenib 400 mg 2x tgl. oder eine Kombination aus TACE (alle 6 Wochen bis zum Progress) und einer perkutanen Radiotherapie mit 45 Gy in 2,5–3 Gy Einzeldosis [347]. Radiotherapie wurde innerhalb von 3 Wochen nach der ersten TACE-Sitzung begonnen. Der mediane Tumordurchmesser betrug 9,3 cm. Das progressionsfreie Überleben nach 12 Wochen (primärer Endpunkt) betrug 86,7 % im Kombinationsarm vs. 34,3 % im Sorafenib-Arm (p < 0,001). Ebenso zeigten sich signifikante Vorteile hinsichtlich des radiologischen Ansprechens (28,9 % vs. 4,4 %; p = 0,002), der Zeit bis zum Progress (31,0 Wochen vs. 11,7 Wochen; HR 0,28; p < 0,001), sowie des Gesamtüberlebens (median 55 vs. 43 Wochen; HR 0,61; p = 0,04) im Kombinationsarm. Hinsichtlich der Toxizität zeigten sich keine signifikanten Unterschiede.
In einer Metaanalyse verglichen Huo und Eslick die Kombination aus TACE und Radiotherapie mit der alleinigen TACE. Insgesamt wurden 25 Studien, hiervon 11 RCTs, mit 2577 Patienten in die Analyse eingeschlossen. In 18 von 25 Studien wurden Patienten mit Portalvenenthrombose eingeschlossen [348]. Die Durchführung der TACE und Radiotherapie in den eingeschlossenen Studien war heterogen und die Qualität der Studien insgesamt mäßig. Statistisch bestand hinsichtlich einiger Endpunkte Anhalt für einen Publikationsbias. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Kombinationsgruppe 22,7 Monate und in der alleinigen TACE-Gruppe 13,5 Monate (p < 0,001). Dieser Vorteil war konsistent über alle Zeitpunkte unabhängig von der Art der Studie und der Bestrahlungstechnik vorhanden. Gleiches galt für die signifikante Verbesserung der radiologischen Ansprechrate in der Kombinationsgruppe. Das Risiko für Magen- und Duodenalulzera, sowie einen Anstieg der Alaninamintransferase oder des Gesamtbilirubins war in der Kombinationsgruppe signifikant erhöht.
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3.4.4 Nachsorge und Erfolgskontrolle
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3.67 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Erfolgskontrollen nach lokaler Therapie sollten mittels biphasischer CECT oder dynamischer MRT in einem Intervall von 4–12 Wochen nach Ablation/Resektion bzw. nach jedem TACE-Zyklus erfolgen. |
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Starker Konsens |
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3.68 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Verlaufskontrolle nach erfolgreicher lokaler Therapie soll im ersten Jahr alle 3 Monate und im zweiten Jahr alle 3–6 Monate mittels biphasischer CECT oder dynamischer MRT stattfinden. |
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Konsens |
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3.69 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Nach Abschluss der Nachsorge sollen die Patienten wieder in das Früherkennungsprogramm mit Ultraschall alle 6 Monate eingeschlossen werden. |
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Starker Konsens |
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3.70 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die Remissionsbeurteilung nach Ablation/TACE/TARE soll nach mRECIST/EASL erfolgen. |
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Konsens |
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Für die Abschätzung des Ansprechens nach interventioneller Therapie des HCCs wurden die mRECIST-Kriterien eingeführt. Über die für den Therapieausgang wichtige Genauigkeit dieser Methode liegen jedoch weiterhin nur wenige Daten vor. Das Liver Imaging/Reporting and Data System (LI-RADS) standardisiert die Interpretation und Berichterstattung von diagnostischen bildgebenden Untersuchungen für Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines HCC. LI-RADS fasst die relevanten CT- und MRT-Merkmale primär für die Diagnostik zusammen, ist aber für die Beurteilung nach interventionellen Therapien nicht validiert [349] [350]. Bis zum heutigen Zeitpunkt hat sich dieses System in Deutschland auch für die Diagnostik nicht flächendeckend durchgesetzt.
Die postinterventionelle Verlaufskontrolle zur Beurteilung der Therapieeffektivität und somit des Therapieerfolges ist ein entscheidendes prognostisches Qualitätsmerkmal einer lokalen Therapie [351]. Allein aus diesem Grund ist eine Nachsorge nach Ablation eines HCC absolut erforderlich. Neben der morphologischen Beurteilung der behandelten intrahepatischen Läsion und somit der Effektivität des lokalablativen Therapieverfahrens dient die Bildgebung der Detektion postinterventioneller Komplikationen und im weiteren Verlauf auch des erneuten lokalen intra- und extrahepatischen Stagings [352]. Eine Kontrolle nach Ablation, TACE oder Resektion sollte 4–12 Wochen nach Intervention erfolgen.
Als derzeit bestes bildgebendes Verfahren in der Nachsorge gilt die MRT idealerweise mit dynamischer Kontrastmitteluntersuchung und Verwendung eines Hepatozyten-spezifischen Kontrastmittels sowie diffusionsgewichteter Sequenzen. Eine additive MRCP ist je nach zusätzlicher klinischer Fragestellung (z. B. Gallengangsstenose) optional. Als weitere Methode z. B. bei Kontraindikationen zur MRT oder bei erschwerten Untersuchungsbedingungen (z. B. Adipositas, Aszites, wenig kooperativen Patienten) wird eine 3-phasische Multischicht-CT mit dynamischer Kontrastmitteluntersuchung empfohlen [353] [354] [355]. Die kontrastmittelgestützte Sonographie hat trotz ihrer, dem MRT vergleichbaren Aussagekraft hinsichtlich der lokalen Befundung in der Leber, eine deutlich schlechtere Sensitivität und Spezifität im extrahepatischen Staging [356] [357] [358]. Aufgrund der postinterventionellen Umbauvorgänge im Ablationsareal ist eine hinsichtlich des lokalen Therapieerfolges aussagefähige bildgebende Verlaufskontrolle frühestens nach 4–6 Wochen sinnvoll und dann im weiteren Verlauf innerhalb des ersten postinterventionellen Jahres alle 3 Monate. Nach einem Jahr lokaler Tumorfreiheit erfolgte in Studien die lokale Bildkontrolle alle 6 Monate für insgesamt 5 Jahre [359]. Bei hohem Risiko für ein Rezidiv oder Zweitkarzinom in einer Leberzirrhose, erfolgt hier jedoch die Empfehlung zur Überführung der Patienten in halbjährliche bildmorphologische Kontrollen im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen. Die postinterventionelle Reduktion des AFP-Wertes nach Radiofrequenz-Ablation scheint eine prognostische Aussage hinsichtlich einer kompletten/inkompletten Ablation zuzulassen [360]. Bei positivem AFP-Befund zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wird somit eine AFP-Kontrolle postinterventionell unmittelbar nach Ablation und alle weiteren 6 Monate über insgesamt 5 Jahre als sinnvoll erachtet. Die Remissionsbeurteilung nach Ablation/TACE/TARE soll nach mRECIST/EASL erfolgen [361] [362].
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3.4.5 Therapiealgorithmus [Abb. 2], [3]
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3.5 Systemtherapie
3.5.1 Substanzen mit einem Wirksamkeitsnachweis in Phase III Studien für die Systemtherapie des HCC
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3.71 |
Evidenzbasiertes Statement |
modifiziert 2023 |
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Level of Evidence 1 ⊕⊕⊝⊝ |
Für HCC-Patienten mit erhaltener Leberfunktion (im Child-Pugh-Stadium A), mit Fernmetastasen und/oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann, liegen Zulassungen aus Phase-III-Studien mit Wirksamkeitsnachweis vor, für
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[363] [364] [365] [366] [367] [368] [369] 1: – 2 (Oxford 2011) Erneute Recherche 2021, neue Literatur Facciorusso 2021, neue Literatur Abou-Alfa 2022 |
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Starker Konsens |
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Für die Behandlung des fortgeschrittenen HCCs stehen mehrere in Phase-III-Studien getestete wirksame Substanzen zur Verfügung. Hierzu zählen als mögliche Erstlinientherapie die Kombinationstherapie Atezolizumab und Bevacizumab (A+B) [363], oder Durvalumab und Tremelimumab (D+T) [370], sowie die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sorafenib [364] [371], und Lenvatinib [365]. Nach Versagen einer Therapie mit Sorafenib liegen Daten aus Phase-III-Studien mit einem Wirksamkeitsnachweis vor für Regorafenib [366], Cabozantinib [367], und für Patienten mit einem Alpha-Fetoprotein-Wert von ≥ 400 ng/ml für Ramucirumab [372].
In diesen Therapiestudien waren jeweils fibrolamelläre HCCs nicht untersucht worden. Für diese Tumorentität liegen keine Daten zur Wirksamkeit einer Systemtherapie vor.
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3.5.2 Medikamentöse Erstlinien-Therapie des HCC
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3.72 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Eine Erstlinientherapie mit der Kombination Atezolizumab und Bevacizumab (A+B) oder mit Durvalumab und Tremelimumab (D+T) soll angeboten werden bei HCC-Patienten im Child-Pugh-Stadium A und BCLC B oder C, mit Fernmetastasen oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann. Patienten mit Kontraindikationen für A+B und D+T soll eine Erstlinientherapie mit einem der beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren Lenvatinib oder Sorafenib angeboten werden. |
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Level of Evidence 2 ⊕⊕⊝⊝ |
2: Erneute Recherche 2021, neue Literatur Facciorusso 2021, neue Literatur Abou-Alfa 2022 |
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Starker Konsens |
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Beide Therapiekombinationen für die Erstlinientherapie enthalten Checkpoint-Inhibitoren, so dass bei den Zulassungsstudien keine aktive oder bekannte Autoimmunerkankung vorliegen durfte. Die Studien unterschieden sich geringfügig in den Ein- und Ausschlusskriterien. Da beide Therapieschemata für die Erstlinie zugelassen sind, werden die Ergebisse der Zulassungsstudien nachfolgend beschrieben.
Die Kombinationstherapie A+B wurde im Vergleich zu Sorafenib für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HCC ohne vorherige Systemtherapie getestet [363]. In die Phase III-Studie eingeschlossen wurden Patienten mit Child-Pugh A und ECOG PS 0–1. Besondere Voraussetzungen für den Studieneinschluss waren u. a. eine Ösophagogastroduodenoskopie innerhalb 6 Monate vor Behandlungsbeginn zum Ausschluss bzw. zur Behandlung blutungsgefährdeter Varizen, keine Proteinurie > 1 g/24 h, keine arterielle Hypertonie mit einem systolischen Blutdruck > 150 und/oder diastolischem Blutdruck > 100 mmHg und keine Koinfektion mit Hepatitis B und C. Weitere Ausschlusskriterien waren eine frühere Episode einer hepatischen Enzephlaopathie oder Aszites mit einer mindestens 4-wöchigen Notwendigkeit für eine Punktion.
Beide Faktoren des kombinierten primären Endpunktes Gesamtüberleben und PFS zeigten einen Vorteil für A+B: (i) das mediane Gesamtüberleben betrug 19,2 Monate im A+B Arm und 13,4 Monate mit Sorafenib (HR: 0,66 [95 % CI: 0,52; 0,85], p < 0,001); (ii) das PFS lag für A+B bei 6,9 Monaten vs. 4,3 Monaten mit Sorafenib (HR: 0,65 [95 % CI: 0,53; 0,81], p < 0,001). Die Überlebensraten nach 18 Monaten lagen für A+B bei 52 % und für Sorafenib bei 40 %.
Die Ansprechrate für A+B nach RECIST 1.1 lag bei 30 % (95 % CI: 25; 35) und für Sorafenib bei 11 % (95 % CI: 7; 17). Eine Komplettremission zeigte sich bei 8 % der Patienten mit A+B, bei Sorafenib wurde eine CR bei einem Patienten (< 1 %) nachgewiesen. Die mediane Dauer des Ansprechens lag für A+B bei 18,1 Monaten und bei Sorafenib bei 14,9 Monaten.
Hauptnebenwirkungen mit Grad 3/4 Toxizität bei A+B waren arterielle Hypertonie, Erhöhung von Transaminasen oder Proteinurie. Mehr Patienten beendeten die Therapie von A+B aufgrund von Nebenwirkungen als bei Sorafenib (38 % vs. 31 %) bei allerdings erheblich längerer Behandlungsdauer im Median von 7,4 Monaten mit A+B gegenüber 2,8 Monaten bei Sorafenib. 26 % der Patienten mit Sorafenib erhielten nach Progress eine Immuntherapie [373].
Für die Messung der Lebensqualität wurde der Fragebogen EORTC QLQ-C30 eingesetzt. Hierbei zeigten sich signifikante Unterschiede in der medianen Zeit bis zur Verschlechterung („Time to Deterioration“, TTD) zugunsten von A+B in Bezug auf die Lebensqualität von 11,2 vs. 3,6 Monaten (HR: 0,63 [95 % CI: 0,46; 0,85]), die physische Funktion von 13,1 vs. 4,9 Monaten (HR: 0,53 [95 % CI: 0,39; 0,73] und der Rollenfunktion von 9,1 Monaten vs. 3,6 Monaten (HR: 0,62 [95 % CI: 0,46; 0,84] [363]. Eine Analyse von „patient-reported outcomes“ (PRO) konnte zusätzlich einen klinisch bedeutsamen Vorteil für Lebensqualität, Rollenfunktion und krankheitspezifische Symptome von A+B gegenüber Sorafenib zeigen [374].
Die Kombinationstherapie D+T wurde in einer Phase III Studie mit den drei Studienarmen D+T, D Monotherapie und Sorafenib untersucht [370]. Als Besonderheit erfolgte bei D+T lediglich die einmalige Gabe von 300 mg Tremelimumab (anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, anti-CTLA-4 Antikörper) plus 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen (sog. „Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab“ bzw. STRIDE Regime). Der primäre Endpunkt der Studie war der Vergleich des Gesamtüberlebens von STRIDE gegenüber Sorafenib. Als sekundärer Endpunkt wurde die Nichtunterlegenheit von Durvalumab (D) vs. Sorafenib untersucht. Ein vierter Arm (T75 +D) wurde nach einer vorgeplanten Analyse einer Phase-II-Studie geschlossen und wird daher nicht weiter aufgeführt
Einschlusskriterien waren u. a. Patienten mit Child-Pugh A und ECOG PS 0–1, keine Episode mit hepatischer Enzephalopathie innerhalb der letzten 12 Monate oder Notwendigkeit einer Therapie zur Prophylaxe bzw. Kotrolle einer Enzephalopathie, keine Paracentese zur Kontrolle von Asites innerhalb 6 Monaten vor Erstgabe. Ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Thrombose im Pfortaderhauptstamm oder mit Blutungsereignissen im oberen GI-Trakt durch z. B. Varizen bzw. Ulcera innerhalb der letzten 12 Monate. Bei Blutungsanamnese oder bei einem klinisch als hoch eingeschätzen Risiko für das Vorliegen von Varizen wurde eine adäquate Therapie von Ösophagusvarizen vor Therapiebeginn gefordert.
Das mediane Gesamtüberleben mit D+T war mit 16,4 Monate signifikant besser als 13,8 Monate mit Sorafenib (HR: 0,78 [95 %CI: 0,65; 0,93]; p = 0,0035). Das Gesamtüberleben mit D Monotherapie zeigte mit 16,6 Monaten eine Nichtunterlegenheit zu Sorafenib als sekundären Endpunkt (HR: 0,86, [95,67 % CI: 0,73; 1,03], noninferiotity margin 1,08), wobei sich statistisch keine Überlegenheit von Durvalumab gegenüber Sorafenib ergab. Die Überlebensraten nach 18 bzw. 36 Monaten lagen für D+T bei 49 % bzw. 31 %, für D bei 47 % bzw. 25 % und für Sorafenib bei 42 % bzw. 20 %.
Die Ansprechrate für D+T nach RECIST 1.1 lag bei 20 %, für D bei 17 % und für Sorafenib bei 5 %. Komplettremissionen zeigten sich bei 3,1 % unter D+T, bei 1,5 % unter D und bei 0 % unter Sorafenib. Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 22,3 Monate für D+T, bei 16,8 Monate für D und bei 18,4 Monate für Sorafenib.
Hauptnebenwirkungen mit Grad3/4 Toxizität für D+T waren Diarrhoe, Erhöhung von Transaminasen oder Pankreasenzymen, Fatigue, Hyponatriämie und Aämie. Ein Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen trat bei D+T in 14 %, für D in 8 % und für Sorafenib in 17 % auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die zu einer Hochdosis Steroidtherapie führten, wurden bei D+T in 20 % und für D in 10 % der Patienten beschrieben [370].
Sorafenib führte in der 2008 berichteten Zulassungsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, ECOG 0–2, Albumin ≥ 2,8 g/dl, Gesamtbilirubin ≤ 3 mg/dl zu einem Gesamtüberleben von 10,7 Monaten gegenüber 7,9 Monaten mit Placebo [371]. Die Überlebensrate nach 1 Jahr betrug 44 % mit Sorafenib gegenüber 33 % mit Placebo, der Zeitpunkt bis zur radiologischen Progression verlängerte sich unter Sorafenib von 2,8 auf 5,5 Monate. In einer vergleichbaren Phase-III-Studie aus dem asiatisch-pazifischen Raum konnte ebenfalls ein signifikant besseres Gesamtüberleben mit 6,5 Monaten gegenüber 4,2 Monaten mit Placebo erreicht werden [364]. Für Sorafenib liegen weitere Daten als Kontrollarm aus 5 Phase-III-Studien vor. In allen diesen zusätzlichen Studien fand allerdings eine Beschränkung auf Patienten mit ECOG-Stadium 0–1 statt. Das mediane Gesamtüberleben bei 4 Studien, die keinen Vorteil gegenüber Sorafenib zeigen konnten und weitgehend vergleichbare Einschlusskriterien aufwiesen, lag für Sorafenib konsistent zwischen 9,1 und 10,2 Monaten [375] [376] [377] [378]. Das verbesserte Gesamtüberleben mit Sorafenib in den zwischen 2020 und 2022 publizierten Phase III Studien zwischen 13,4 und 15,5 Monaten dürfte vor allem auf die inzwischen zusätzlich zugelassenen weiteren Therapieoptionen beim HCC zurückzuführen sein [363] [370] [379]
Die „Nicht-Unterlegenheit“ von Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib wurde für ECOG 0–1, Tumorbefall der Leber ≤ 50 %, Albumin ≥ 2,8 g/dl, Gesamtbilirubin ≤ 3 mg/dl und fehlender Invasion des DHC oder des Pfortaderhauptstammes 2018 berichtet [365]. Hierbei zeigte sich ein Gesamtüberleben für Lenvatinib von 13,6 Monaten und von Sorafenib in diesem Patientenkollektiv von 12,3 Monaten. Überraschend war dabei für Lenvatinib ein statistisch längeres progressionsfreies Überleben (PFS) von 7,4 Monaten gegenüber 3,7 Monaten bei Sorafenib und ein objektives Ansprechen bei 40,6 % nach mRECIST und 18,8 % nach RECIST 1.1 bei Lenvatinib gegenüber 12,4 % nach mRECIST und 6,5 % nach RECIST 1.1 bei Sorafenib. In Subgruppenanalysen zeigte sich ein Trend für eine bessere Wirkung von Lenvatinib in Bezug auf das PFS bei alkoholisch oder HBV bedingter Leberzirrhose im Vergleich zu Hepatitis C bzw. in Bezug auf das Gesamtüberleben eine etwas bessere Wirkung bei Patienten mit einem AFP-Wert von ≥ 200 ng/ml im Vergleich zu < 200 ng/ml. Die vor kurzem präsentierte LEAP-002 Studie, die bisher nur als Kongressbeitrag veröffentlicht worden ist (Stand 01/2023), berichtete die bisher längste Überlebenszeit nach Beginn einer Lenvatinib-Therapie in der Erstlinie mit 19,0 Monaten [Finn et al. LEAP-002 2022, ESMO-Kongressbeitrag]. Verglichen wurde die Therapie mit der Kombination Lenvatinib und Pembrolizumab, welche keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben mit 21,2 Monate erreichen konnte.
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3.5.3 Medikamentöse Therapie bei Leberzirrhose CHILD-Pugh B/C
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3.73 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad 0 |
Einzelne HCC-Patienten im Child-Pugh-Stadium B (bis 8 Punkte), mit Fernmetastasen oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann und mit einem ECOG-Status von 0–1, kann eine Systemtherapie mit Sorafenib angeboten werden. |
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Level of Evidence 2 |
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Konsens |
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3.74 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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Empfehlungsgrad 0 |
Für einzelne HCC-Patienten im Child-Pugh-Stadium B (bis 8 Punkte), mit Fernmetastasen oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann und einem ECOG-Status von 0–1, kann eine Immuntherapie mit einem anti-PD-1-Antikörper angeboten werden. |
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Level of Evidence 2 |
2: neue Literatur Kudo 2022 und Yau 2022 |
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Starker Konsens |
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3.75 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei HCC-Patienten im Stadium Child-Pugh C sollte keine Systemtherapie durchgeführt werden. |
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Starker Konsens |
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In der GIDEON (Global Investigation of therapeutic decisions in hepatocellular carcinoma and of its treatment with sorafenib)-Studie wurden Daten von 3371 Patienten aus 39 Ländern ausgewertet [380]. Innerhalb der Studie konnte der Child-Pugh-Status vor Therapiebeginn mit Sorafenib bei 2708 Patienten zugeordnet werden: 1968 (73 %) Child-Pugh A, 666 (25 %) B und 74 (3 %) C. Die Studie zeigte die prinzipielle Anwendbarkeit von Sorafenib auch für ausgewählte Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Der Anteil von Patienten mit Therapieabbruch innerhalb 8 Wochen lag bei Child-Pugh A bei 26 %, B7 bei 38 %, B8 bei 44 % und B9 bei 49 %. Die Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen war zwischen Patienten mit Child-Pugh A und B im Wesentlichen identisch. In der Intent-to-Treat-Population (2717 Patienten) erreichten Patienten mit Child-Pugh A ein medianes Gesamtüberleben von 13,6 Monate, mit Child-Pugh B7 6,2 Monate, B8 4,8 Monate und B9 3,7 Monaten und mit Child-Pugh C 2,6 Monate. In Kombination mit dem BCLC-Stadium ergaben sich ein medianes Gesamtüberleben für Child-Pugh A und BCLC B von 19,5 Monate bzw. BCLC C von 11,2 Monate sowie für Child-Pugh B und BCLC B von 10,0 Monate bzw. BCLC C von 3,8 Monate.
Die INSIGHT-Studie untersuchte die Gabe von Sorafenib bei 782 Patienten aus Deutschland und Österreich [381]. Der Child-Pugh-Status wurde vor Therapie bei 443 Patienten (57 %) mit A, bei 182 Patienten (23 %) mit B und bei 26 Patienten (3 %) mit C bestimmt. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug 15,1 Monate, für Patienten mit BCLC A 29,2 Monate, B 19,6 Monate, C 13,6 Monate und D 3,1 Monate. In Abhängigkeit des Child-Pugh-Status betrug das mediane Gesamtüberleben bei A 17,6 Monate, bei B7 8,1 Monate, B8 9,5 Monate, B9 2,4 Monate. Neben der Bedeutung des Child-Pugh-Status zeigte der ECOG-Status einen erheblichen Einfluss auf das Gesamtüberleben mit ECOG 0 von 23,3 Monaten, 1 von 14,6 Monaten, 2 von 7,4 Monaten und 3 von 1,5 Monaten.
In 3 prospektiven Studien aus Brasilien mit 130 Patienten [382], Italien mit 300 Patienten [383], und Japan mit 89 Patienten [384], wurde die Anwendung von Sorafenib bei Patienten mit Child-Pugh A gegenüber B verglichen. Alle Studien zeigten ein signifikant besseres Gesamtüberleben für Patienten mit Child-Pugh A. In allen 3 Studien zeigten sich Unterschiede innerhalb der Gruppe Child-Pugh B mit einem besseren Überleben für Patienten mit B7 (4,6–8,7 Monate) im Vergleich zu Patienten mit ≥ B8 (2,9–6 Monate).
Für den Einsatz weiterer Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der Gruppe von Patienten mit Child-Pugh B liegen bisher keine Daten vor, die für eine Empfehlung ausreichen. Eine Beobachtung für Cabozantinib bei Child-Pugh B konnte bei einer Subgruppenanalyse aus der Phase III Studie Cabozantinib vs. Placebo (2:1 Randomisierung) in der Zweit- bzw. Drittlinie nach Sorafenib [367], berichtet werden. Einschlusskriterium in diese Studie war Child-Pugh A, allerdings konnten 73 Patienten identifiziert werden (51 im Cabozantinib- und 22 im Plazebo-Arm), die bereits 8 Wochen nach Therapiebeginn einen Child-Pugh B Status aufwiesen [385]. Das mediane Gesamtüberleben mit Cabozantinib war mit 8,5 Monaten signifikant besser als mit 3,8 Monaten im Plazebo-Arm. Ähnliche Daten sind für Lenvatinib in der Erstlinie aus der REFLECT Studie berichtet worden [386]. Diese Daten lassen vermuten, dass die Therapie bei diesen Patienten trotz der Verschlechterung der Leberfunktion weitergeführt werden könnte.
Für Nivolumab zeigte eine retrospektive Fallserie mit 18 Patienten und Child-Pugh B (9 mit B7, 4 mit B8 und 5 mit B9) ein Ansprechen mit einer CR und zwei PR sowie bei 4 weiteren Patienten eine SD, ein Patient davon erhielt Nivolumab über 15 Monate [387]. Aus der CheckMate 040-Studie mit Nivolumab wurden 49 Patienten mit Child-Pugh B Status berichtet [388]. Eine PR erreichten 6 Patienten (12 %), 21 Patienten SD (43 %) und 15 Patienten eine PD (31 %) als „Best Response“. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,9 Monate. Das mediane Überleben war vergleichbar hoch für Child-Pugh B7 mit 7,6 Monaten und B8 mit 7,4 Monaten. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar zwischen Child-Pugh A-Patienten in der CheckMate 040-Studie und führte zu keiner höheren Abbruchrate von Nivolumab bei Patienten mit Child-Pugh B 7/8. Beide Patientenkohorten waren ECOG 0 oder 1. Zwei weitere retrospektive Untersuchungen aus dem deutschsprachigen Raum berichten den Verlauf von jeweils 28 bzw. 30 Patienten mit Child-Pugh B, die entweder mit Nivolumab oder Pembrolizumab behandelt worden sind. In der ersten Arbeit von Schreiner et al. [389], konnte bei 28 eingeschlossenen Patienten ein medianes gesamtüberleben von 8,6 Monaten beobachtet werden. Spahn et al. [390], fanden bei 30 Patienten mit Child-Pugh B ein medianes Gesamtüberleben von 12,1 Monaten, ein Ansprechen mit PR trat bei 3 Patienten (10 %) auf und 10 Patienten (33 %) zeigten ein PFS > 6 Monate.
Für die Kombination Atezolizumab und Bevacizumab (A+B) liegen bisher nur retrospektive Daten für Patienten mit Child-Pugh B vor. Ein Vergleich von A+B in der Erstlinie zwischen 154 Patienten mit Child-Pugh A und 48 Patienten mit Child-Pugh B (jeweils 21 Patienten mit B7 und B8 Punkten) [391], zeigte in Bezug auf die Toxizität keinen relevanten Unterschied. Beim Gesamtüberleben war die Gruppe Child-Pugh A mit 16,8 Monaten signifikant besser als Patienten mit Child-Pugh B mit 6,7 Monaten. Auch das PFS war bei diesem Vergleich mit 7,6 vs. 3,4 Monaten für die Child-Pugh B Gruppe geringer, obwohl eine vergleichbare Ansprechrate mit 26 % bei Child-Pugh A vs. 21 % bei Child-Pugh B beschrieben wurde.
Ähnliche Ergebnisse wurden aus einer deutschen „Real World“ Studie berichtet. Um den Einfluss der Leberfunktion auf das OS zu bestimmen, wurden Kaplan-Meier-Kurven nach CPS- oder ALBI-Grad bei Studienbeginn stratifiziert. Beide Bewertungssysteme ergaben signifikante Unterschiede für das mOS: CPS-A-Patienten erreichten ein mOS von 12,0 Monaten (95 % CI: 8,2–15,8) gegenüber 6,8 Monaten (95 % CI: 3,1–10,5; p = 0,04) in der CPS-B-Gruppe. Das mediane OS betrug nur 1,0 Monate (95 % CI: 0,0–3,9; p < 0,001) bei den wenigen CPS-C-Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden (n = 6). Auch anhand des ALBI-Grades, der eine genauere Unterscheidung insbesondere innerhalb der CPS A-Gruppe ermöglicht, zeigten sich deutliche Unterschiede im Überleben und ALBI-Grad 1-Patienten erreichten ein mOS von 15,0 Monaten (95 % CI: NE), während das mOS bei ALBI-Grad 2-Patienten mit 8,6 Monaten (95 % CI: 5,4–11,7; p = 0,002) signifikant niedriger war, gefolgt von 3,2 Monaten (95 % CI: 0,3–6,1; p < 0,001) in der ALBI-Grad 3-Gruppe [392].
Aus diesen retrospektiven Analysen kann zum jetzigen Zeitpunkt keine Empfehlung abgeleitet werden.
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3.5.4 Kombination von Systemtherapie mit lokoregionärer Therapie
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3.76 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad B |
Bei HCC-Patienten im Stadium Child-Pugh A und BCLC B, die eine lokoregionäre Therapie erhalten, sollte außerhalb von Studien keine zusätzliche Kombination mit einer Systemtherapie erfolgen. |
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Level of Evidence 2 |
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Konsens |
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In der SPACE-Studie wurden 307 Patienten, bei denen eine TACE mit Doxorubicin-eluting Beads (DEB-TACE) durchgeführt worden ist, zusätzlich 1:1 randomisiert für Sorafenib oder Placebo [394]. Einschlusskriterien waren BCLC B, Child-Pugh A, ECOG 0 und das Fehlen von Aszites. Der primäre Endpunkt der Studie mit Zeit bis zur Progression (TTP) war nahezu identisch zwischen den beiden Gruppen TACE plus Placebo vs. TACE plus Sorafenib (166 Tage vs. 169 Tage). Als sekundärer Endpunkt konnte auch im Gesamtüberleben kein statistischer Unterschied festgestellt werden.
Vergleichbare Ergebnisse wurden für die TACE2-Studie berichtet, in der bei 313 Patienten mit einer DEB-TACE ebenfalls eine 1:1 Randomisierung für Sorafenib oder Placebo erfolgte [395]. Einschlusskriterien waren u. a. ECOG 0–1, Child-Pugh A und keine Möglichkeit der Resektion oder Transplantation. Auch in dieser Studie war der primäre Endpunkt TTP zwischen den beiden Armen mit 238 Tage für TACE plus Sorafenib und 235 Tagen für TACE plus Placebo nahezu identisch. Auch der sekundäre Endpunkt medianes OS zeigte keinen Unterschied mit 631 Tagen bei Sorafenib und 598 Tagen in der Placebogruppe.
In retrospektiven Studien bei Patienten (vorweigend aus dem asiatischen Raum und HBV) mit fortgeschrittenem Stadium BCLC B und bei Patienten mit Stadium BCLC C (mit Pfortaderinvasion und/oder extrahepatischer Metastasierung) bei denen eine Indikation zur TACE gestellt wird, konnte das progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben verlängert werden, wenn die TACE mit einer Systemtherapie mit Lenvatinib und PD-1-Inhibitor kombiniert wird [396] [397] [398] [399] [400].
In der SORAMIC-Studie wurden Patienten mit BCLC B, die keine TACE erhalten konnten, mit TARE oder TARE plus Sorafenib behandelt [401]. Der primäre Endpunkt des Gesamtüberlebens zeigte keinen Unterschied mit 12,1 Monaten für Patienten mit TARE und Sorafenib gegenüber 11,4 Monaten mit alleiniger Sorafenib-Therapie. Subgruppenanalysen der Patienten, die nach Protokoll behandelt worden sind, deuten auf mögliche Vorteile einer Kombinationsbehandlung bei Patienten ohne Leberzirrhose, nichtalkoholischer Leberzirrhose oder Patienten mit einem Alter von höchstens 65 Jahren hin.
In der japanischen TACTICS-Studie wurde TACE gegenüber TACE plus Sorafenib verglichen [402]. Dabei wurde Tumorprogression als fehlende Möglichkeit einer weiteren TACE -Intervention definiert. Kriterien hierfür waren intrahepatische Tumorprogression > 25 % gegenüber baseline, vorübergehende CHILD-Pugh C Situation nach vorangegangener TACE, makrovaskuläre Invasion oder extrahepatische Progression. Als Besonderheit wurden neu auftretende intrahepatische Läsionen nicht als Tumorprogression gewertet und die Beurteilung des Ansprechens erfolgte mit den „Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver (RECICL)“ [403]. In dieser Studie wurde der primäre Endpunkt mit einem verlängerten PFS in der Gruppe TACE plus Sorafenib mit 25,2 Monaten erreicht gegenüber 13,5 Monaten in der TACE Gruppe. Bei den klinischen Daten der eingeschlossenen ausschließlich asiatischen Studienpatienten fiel dabei auf, dass im TACE-Arm mehr Patienten mit Hepatitis C (69,7 vs. 47,5 %) und weniger Patienten mit der günstigsten Einstufung des CHILD-Pugh Wertes von 5 (71,1 vs. 80 %) eingeschlossen worden sind. Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte im Gegensatz zum PFS keinen signifikanten Unterschied der beiden Gruppen mit 36,2 Monaten im TACE plus Sorafenib Arm gegenüber 30,8 Monaten mit TACE alleine (HR, 0,861 [95 % CI: 0.607; 1,223]; p = 0,40) [404]
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3.5.5 Medikamentöse Therapie nach Versagen, Unverträglichkeit oder bei Kontraindikationen der Erstlinientherapie des HCC
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3.77 |
Konsensbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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EK |
Eine Systemtherapie mit einem zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitor soll nach Progress oder bei Unverträglichkeit von Atezolizumab und Bevacizumab bzw. Durvalumab und Tremelimumab angeboten werden bei HCC-Patienten im Child-Pugh-Stadium A und BCLC B oder C, mit Fernmetastasen oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann. |
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Starker Konsens |
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Bisher liegen keine Daten über die Therapiesequenz nach Versagen der Kombination Atezolizumab und Bevacizumab oder Durvalumab und Tremelimumab vor. Bei fehlenden Daten zu dieser Frage wird davon ausgegangen, dass alle bisher etablierten Therapien eingesetzt werden können. Weitere Informationen zur Abfolge von Systemtherapien werden in den kommenden Jahren erwartet. Sollten hierfür Studien vorliegen, werden diese im Rahmen der Living Guideline oder als Amendment der Leitlinie angefügt werden.
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3.78 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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Empfehlungsgrad A |
Bei HCC-Patienten mit Tumorprogress unter einer Therapie mit Sorafenib, Child-Pugh-Stadium A und ECOG 0–1, soll eine weitere Systemtherapie angeboten werden. Hierfür stehen die beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren Regorafenib und Cabozantinib oder bei einem Alpha-Fetoprotein-Wert von ≥ 400 ng/ml der VEGFR2-Antikörper Ramucirumab zur Verfügung. |
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Level of Evidence 2 |
2: Erneute Recherche 2022, keine neuen Studien |
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Starker Konsens |
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3.79 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Bei HCC-Patienten im Child-Pugh-Stadium A und ECOG 0–1 mit Tumorprogress unter einer Therapie mit Lenvatinib soll eine weitere tumorspezifische Therapie angeboten werden. |
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Konsens |
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Einschlusskriterien für eine Behandlung mit Regorafenib in der Phase-III-Studie RESORCE waren u. a. dokumentierter Progress unter einer Vortherapie mit Sorafenib, ECOG 0–1, kein Behandlungsabbruch von Sorafenib aufgrund von Toxizität und Toleranz von Sorafenib in einer Dosierung von ≥ 400 mg täglich über mindestens 20 von 28 Tagen vor der Tumorprogression [366]. In diesem selektionierten Kollektiv erreichte Regorafenib ein medianes Gesamtüberleben von 10,6 Monaten gegenüber 7,8 Monaten mit Placebo. Der mediane Zeitraum bis zur Progression lag bei 3,2 Monaten mit Regorafenib gegenüber 1,5 Monaten mit Placebo. In Subgruppenanalysen zeigte sich u. a. ein Unterschied im Gesamtüberleben zugunsten von Regorafenib für Patienten mit extrahepatischem Tumorbefall im Vergleich zu einer Begrenzung des Tumors auf die Leber, für Patienten ohne Hepatitis C oder für Patienten ohne Alkoholanamnese als Ursache der Lebererkrankung. Ein objektives Ansprechen nach mRECIST zeigte sich bei 11 % und nach RECIST 1.1 bei 7 % im Regorafenib-Arm gegenüber 4 % (mRECIST) und 3 % (RECIST 1.1) unter Placebo.
Einschlusskriterien für eine Behandlung mit Cabozantinib in der Phase-III-Studie „CELESTIAL“ waren u. a. Vorbehandlung mit Sorafenib, Progression unter einer medikamentösen Vortherapie, Gabe von Cabozantinib als Zweit- oder Drittlinientherapie, ECOG 0–1, Bilirubin ≤ 2 mg/dl und Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl [367]. Die Behandlung mit Cabozantinib führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 10,2 Monaten gegenüber 8,0 Monaten mit Placebo. Das PFS war mit 5,2 Monaten deutlich verlängert im Vergleich zu Placebo mit 1,9 Monaten und die objektive Ansprechrate nach RECIST 1.1 betrug 4 % im Cabozantinib-Arm gegenüber 0,4 % unter Placebo. Die Überlebensrate nach 12 bzw. 24 Monaten war für Cabozantinib 46 % bzw. 18 % und für Placebo 34 % bzw. 13 %. In Subgruppenanalysen zeigte sich ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben unter Cabozantinib für Patienten mit AFP-Wert ≥ 400 ng/ml, extrahepatischem Tumorbefall, Vorliegen einer HBV Infektion oder fehlender Infektion mit HBV oder HCV, sowie für lediglich eine im Vergleich zu zwei medikamentösen Vortherapien. Die mediane Dosis von Cabozantinib lag in der CELESTIAL-Studie bei 35,8 mg im Vergleich zu 58,9 mg bei Placebo (die Zieldosis der Studie lag bei 60 mg), so dass im klinischen Alltag eine Dosisreduktion im Vergleich zu den in der Zulassung empfohlenen 60 mg pro Tag die Regel sein dürfte.
Einschlusskriterien für eine Behandlung mit Ramucirumab in der REACH 2 Studie waren u. a. Vorbehandlung mit Sorafenib, ECOG 0–1 und ein AFP-Wert von ≥ 400 ng/ml [372]. Patienten wurden bei klinisch bedeutsamem Aszites, mit regelmäßigen Punktionen in der Vorgeschichte, nicht eingeschlossen. Das mediane Gesamtüberleben im Ramucirumab-Arm betrug 8,5 Monate gegenüber 7,3 Monate mit Placebo. Der Zeitraum bis zur radiologischen Progression betrug 3,0 Monate mit Ramucirumab gegenüber 1,6 Monate mit Placebo. In Subgruppenanalysen zeigte sich ein Trend zur besseren Wirkung mit Ramucirumab in der Patientengruppe ≥ 65 Jahre, für Patienten mit extrahepatischen Metastasen und fehlender makrovaskulärer Infiltration. In einer gepoolten Analyse der REACH 2-Studie mit Patienten aus der REACH I-Studie, die ein AFP-Wert ≥ 400 ng/ml vor Therapiebeginn aufwiesen, zeigte sich ein etwas deutlicherer Unterschied im medianen Gesamtüberleben zugunsten von Ramucirumab mit 8,1 Monaten gegenüber 5 Monaten [372].
Es liegen keine ausreichenden Daten für eine bestimmte Therapieempfehlung nach Progress unter Lenvatinib vor, prinzipiell kommen alle Substanzen in Frage, welche in einer Phase-III-Studie als wirksam getestet wurden. Nach dem aktuellen Status der Zulassungen in Deutschland ist eine Behandlung mit Sorafenib nach Lenvatinib oder Atezolizumab und Bevacizumab bzw. Durvalumab und Tremelimumab als „in-label“ Therapie anzusehen, die weiteren zugelassenen Substanzen Cabozantinib, Ramucirumab und Regorafenib sind laut Zulassungstext nach einer Behandlung mit Sorafenib indiziert.
Anwendungsgebiete laut aktueller Zulassung:
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Atezolizumab ist indiziert in Kombination mit Bevacizumab bei erwachsenen Patienten für die Behandlung des fortgeschrittenene oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms, die keine vorherige systemische Behandlung erhalten haben.
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Durvalumab ist indiziert in Kombination mit einer Einmalgabe von Tremelimumab bei bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC).
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Lenvatinib ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Hepatozellulären Karzinom, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben.
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Sorafenib ist angezeigt zur Behandlung des Leberzellkarzinoms.
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Cabozantinib ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms bei Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.
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Regorafenib ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.
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Ramucirumab ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Hepatozellulären Karzinom, die ein Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP) von ≥ 400 ng/ml aufweisen und die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden ([Abb. 4]).
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3.80 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Die laufende Systemtherapie sollte nicht über einen radiologischen Progress hinaus fortgesetzt werden. Die Toxizität der Therapie sollte engmaschig überwacht und berücksichtigt werden. |
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Konsens |
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Nachdem für das HCC mehrere unterschiedliche medikamentöse Tumortherapien zur Verfügung stehen, sollte die Therapie mit einer bestimmten Substanz außerhalb von klinischen Studien nicht über einen radiologischen Progress hinaus fortgesetzt werden. Sofern der ECOG-Status und die Leberfunktion noch eine weitere verfügbare Therapie zulassen, sollte rechtzeitig bei Progress eine Therapieänderung durchgeführt werden.
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3.81 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
modifiziert 2023 |
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Empfehlungsgrad 0 |
Einzelnen Immuntherapienaiven HCC-Patienten mit erhaltener Leberfunktion (im Stadium Child-Pugh A), mit Fernmetastasen oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann und für die keine zugelassene Therapie mehr zur Verfügung steht, kann eine Immuntherapie mit einem anti-PD-1-Antikörper angeboten werden. |
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Level of Evidence 2 |
2: neue Literatur Kudo 2022 und Yau 2022 |
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Konsens |
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Die beiden PD1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab waren aufgrund einarmiger Studien in den USA für die Behandlung des HCC nach Vorbehandlung mit Sorafenib zugelassen worden. Im April 2021 hat das „Oncologic Drug Advisory Committee“ der amerikanischen Behörde FDA diese Zulassung nach Prüfung inzwischen vorliegender weiterer Studiendaten für Nivolumab widerrufen, für Pembrolizumab jedoch bestätigt. Die Firma BMS hat daher die Indikation für die Monotherapie mit Nivolumab beim HCC im Juli 2021 freiwillig zurückgezogen. Unbeinflusst davon ist die Zulassung in den USA für die Kombinationstherapie von Nivolumab mit Ipilimumab nach einer Vortherapie mit Sorafenib. In Europa liegt bisher keine Zulassung für diese Checkpoint-Inhibitoren vor. Grundlage für die Zulassung durch die FDA für Nivolumab war die CheckMate 040-Studie mit 262 Patienten [410], in der 20 % der Patienten entweder eine komplette (CR) oder partielle (PR) Remission, 45 % eine stabile Erkrankung (SD) und 32 % eine Tumorprogression (PD) als sog. „Best Response“ erreicht haben. Die mediane Dauer des Tumoransprechens lag bei 17 Monaten, was darauf hindeutet, dass einige Patienten erheblich von der Therapie profitieren. Klinische Charakteristika oder Biomarker, die ein Therapieansprechen vorhersagen könnten, sind bisher nicht bekannt. Vergleichbare Daten konnten für Pembrolizumab in der Keynote 224-Studie gezeigt werden [411], für die aktuell ein Update publiziert wurde: CR oder PR bei 18 %, SD bei 43 % und PD bei 34 % der Patienten als „best response“ [412]. Für Patienten mit einem Ansprechen wird eine mediane Zeit von 21 Monaten bis zum Progress berichtet, das mediane Gesamtüberleben in dieser Studie lag bei 13,2 Monaten. In der Zwischenzeit sind randomisierte Phase-III-Daten in der Erstlinie für Nivolumab vs. Sorafenib [379], und in der Zweitlinie Pembrolizumab vs. Placebo (Keynote 240) [413], vorgestellt worden, ohne dass in diesen Studien ein signifikanter Vorteil für die Immuntherapie gezeigt werden konnte. Im Gegensatz dazu konnte in der KEYNOTE-394 Studie eine signifikante Verbesserung des Überlebens für Pembrolizumab im Vergleich zu Plazebo erreicht werden, allerdings wurde diese Studie ausschließlich im asiatischen Raum rekrutiert [414].
Faktoren, die zu einem negativen Studienergebnis beigetragen haben dürften, sind u. a. die Tatsache, dass nur eine Subgruppe von Patienten von der Therapie deutlich profitieren, die Postprogressions-Therapien im Kontrollarm (u. a. Nivolumab oder Pembrolizumab), sowie fehlende Biomarker für die Therapiestratifizierung. Grundlage für die FDA-Zulassung von Nivolumab mit Ipilimumab war die Phase I/II CheckMate 040 Studie, bei der unterschiedliche Dosierungen von Ipilimumab und Nivoluzmab in drei Armen getestet worden sind. Zugelassen wurde die viermalige Gabe von Ipilimumab 3 mg/kg KG in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg KG alle 3 Wochen, gefolgt von einer Monotherapie mit Nivolumab. Mit dieser Therapie wurde in einer Gruppe von 50 Patienten eine Ansprechrate von 32 % erzielt mit einer Komplettremission bei 4 Patienten und partiellen Remission bei 12 Patienten, das mediane Gesamtüberleben lag bei 22,8 Monaten [415].
Die für das HCC hohe Rate an objektivem Therapieansprechen und die in den Studien berichtete mediane Dauer des Therapieansprechens zwischen 14 und 23 Monaten sprechen dafür, dass einzelne Immuntherapie-naive Patienten mit HCC deutlich von einer Therapie mit PD1-/PD-L1-Hemmung profitieren können.
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3.5.6 Fibrolamelläres Karzinom
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3.82 |
Evidenzbasiertes Statement |
neu 2023 |
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Level of Evidence 5 |
Für das fibrolamelläre HCC (flHCC) gibt es bisher keine Phase-II oder -III-Studien aus denen Therapieempfehlungen abgeleitet werden können. Individuelle Therapieoptionen ergeben sich lediglich aus retrospektiven Fallserien und Einzelfallberichten. |
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5: Nach ausführlicher Recherche, konnte keine ausreichende Datenlage zur Erstellung einer Empfehlung gefunden werden. |
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Starker Konsens |
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flHCC ist ein seltener Tumor, welcher vor allem während der Adoleszenz und dem jungen Erwachsenenalter auftritt mit einem medianen Alter von ca. 22 Jahren [416]. Als besonderes Kennzeichen weisen nahezu alle flHCCs das Fusionsgen DNAJB1-PRKACA auf [417]. Kurative Behandlungsoptionen bestehen nur durch eine chirurgische Resektion oder Lebertransplantation. Es gibt bisher keine etablierten Systemtherapien für fortgeschrittene Tumorerkrankungen [416]. Eine Analyse von 300 Fällen aus der Datenbank Surveillance, Epidemiology and End Results Registry (SEER) in den USA zwischen 2000 und 2016 ergab keine signifikante Änderung der Mortalität beim Einsatz von Chemotherapie [418], was eine weitgehende Resistenz gegenüber klassischer Chemotherapie nahelegt.
Systemtherapien in der Literatur orientieren sich an retrospektiven Untersuchungen z. B. Gemcitabin und Oxaliplatin (GEMOX), 5-fluorouracil (5-FU) und Oxaliplatin, 5-FU und Interferon oder Sorafenib, wobei für pädiatrische Fälle eine Orientierung an Hepatoblastom-spezifischen Regimen berichtet worden ist [416] [419] [420]. Reproduzierbare Therapieerfolge aus größeren Studien, abgesehen von Einzelfallberichten mit einer länger anhaltenden Stabilisierung wie unter Sorafenib [421], einer Komplettremission unter GEMOX [422], oder einem Ansprechen auf 5-FU und Interferon bei 5 von 8 Patienten [423], wurden jedoch nicht berichtet.
Eine Analyse von 32 flHCCs zeigte bei 63 % eine PD-L1 Expression von Tumorzellen und bei 69 % konnte eine positive PD-L1 Expression bei Tumor-infiltrierenden Immunzellen nachgewiesen werden [424], so dass eine Checkpoint-Inhibition oder immuntherapeutische Ansätze als vielversprechende Optionen aktuell diskutiert werden.
Für Checkpointinhibitoren konnte in einer retrospektiven Analyse von 19 Patienten unabhängig vom PD-L1 Status ein Ansprechen bei 3 Patienten (16 %) und eine Krankheitsstabilisierung bei weiteren 4 Patienten (21 %) gezeigt werden [425]. In einem weiteren Bericht erreichte ein Patient mit einer Tumorzellexpression von PD-L1 von 10 % eine Komplettremission mit Nivolumab [421]. Eine anhaltende Komplettremission konnte auch für Nivolumab plus Ipilimumab in einem PD-L1 negativen flHCC mit niedriger Mutationslast (1,6 Var/MB), welches interessanterweise nicht auf eine Therapie mit Atezolizumab angesprochen hat, erreicht werden [426]. Die potenzielle Wirksamkeit von dieser Kombination legt eine weiterer Fallbericht nahe [427]. Bei einem weiteren flHCC mit niedriger Mutationslast (2 Var/MB) und negativer PD-L1 Expression konnte eine Komplettremission mit einer Kombination von 5-FU, IFN alfa-2b und Nivolumab erreicht werden mit nachfolgender Lebertransplantation [428]. Zusammenfassend legen diese Beobachtung nahe, dass Checkpoint-Inhibitoren möglicherweise unabhängig von einer PD-L1 Expression oder hohen Mutationslast bei dieser Tumorentität, zumindest in einer Subgruppe, wirksam sein könnten. Für konkrete Therapieempfehlungen werden dringend weitere Studiendaten zur Behandlung des flHCC benötigt.
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3.5.7 Kombinierte Hepato-Cholangiokarzinome (c(ombined) HCC/CCA))
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3.83 |
Evidenzbasiertes Statement |
neu 2023 |
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Level of Evidence 5 |
Für die HCC/CCA Mischtumoren (combined or mixed HCC and CCA; cHCC-CCA) gibt es bisher keine Phase II oder III Studien, aus denen Therapieempfehlungen abgeleitet werden können. Individuelle Therapieoptionen ergeben sich lediglich aus retrospektiven Fallserien und Einzelfallberichten. |
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5: Nach ausführlicher Recherche, konnte keine ausreichende Datenlage zur Erstellung einer Empfehlung gefunden werden. |
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Starker Konsens |
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3.84 |
Konsensbasierte Empfehlung |
neu 2023 |
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EK |
In einer palliativen Situation bei Patienten mit ECOG 0–1 sollte bei der Diagnose eines cHCC-CCA eine molekulare Charakterisierung des Tumors und Vor-stellung in einem Interdisziplinären/Molekularen Tumorboard erfolgen. |
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Starker Konsens |
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Findet sich neben der hepatozellulären Differenzierung eine biliäre Differenzierungskomponente liegt die seltene Form eines kombinierten HCC/(i)CCA Mischtumors vor (combined or mixed HCC and CCA; cHCC-CCA) [429] [430] [431].
Eine detaillierte Charakterisierung von 133 cHCC-CCAs aus dem asiatischen Raum konnte die Heterogenität dieser Gruppe von Tumoren aufzeigen [432]. Die molekularen Muster zeigten in dieser Studie für einige der Tumore Veränderungen die gehäuft beim HCC auftreten, für andere Tumore Muster, die gehäuft beim CCA beobachtet werden. So konnten z. B. bei 6,5 % der Fälle FGFR-Fusionen oder bei 5 % IDH1 Mutationen nachgewiesen werden, die beide typischerweise beim CCA auftreten und dort therapierelevant sind [432].
Daten für eine Systemtherapie beschränken sich auf retrospektive Analysen und stammen aus den Jahren 1999 bis 2020. Unklar bleibt dabei die Vergleichbarkeit der Charakterisierung dieser seltenen Tumore, da sich die Diagnosekriterien in diesem langen Zeitraum kontinuierlich weiterentwickelt haben. Mit diesen Einschränkungen kann aus den retrospektiven Daten die Tendenz für eine Wirkung einer Platin-haltigen Systemtherapie abgeleitet werden, für Tyrosinkinase-Inhibitoren gibt es widersprüchliche Beobachtungen.
Eine retrospektive Analyse aus Frankreich aus den Jahren 2009 bis 2020 verglich 25 Patienten die mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) behandelt worden sind mit 54 Patienten, die eine Platin-basierte Therapie erhielten. Die Ansprechraten zeigten keine statistischen Unterschied für die Ansprechraten mit 10 % (TKI) bzw. 15 % (Platin-basierte Therapie), das PFS oder OS [433].
In einer weiteren retrospektiven Analyse aus Korea aus dem Zeitraum 1999 bis 2015 wurden von 62 Patienten mit Sorafenib und Patienten mit Systemtherapie 37 Patienten mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt [434]. Die beiden Patientengruppen (Sorafenib vs. Systemtherapie) unterschieden sich nicht in Bezug auf Ansprechrate (10 % vs. 22 %), PFS (4,2 vs. 2,9 Monate) oder medianem Gesamtüberleben (10,7 vs. 10,6 Monaten).
Eine weitere Arbeit aus Japan [435], untersuchte den Verlauf von 36 Patienten aus dem Zeitraum 2002 bis 2015. Die Erstlinientherapie bestanden aus Gemcitabin und Cisplatin (Gem/Cis) bei 12, 5-FU/Cisplatin bei 11 und Sorafenib bei 5 Patienten. Das mediane Gesamtüberleben dieser drei kleine Gruppen lag für Gem/Cis bei 11,9, für 5-FU/Cis bei 10,2 und für Sorafenib bei 3,5 Monaten. Eine multivariate Analyse zeigte einen schlechteren Verlauf mit Sorafenib im Vergleich zu Gem/Cis. Eine kleine retrospektiven Serie von 7 Fällen aus dem Zeitraum 2009 bis 2014 aus den USA konnte eine Krankheitskontrolle nur unter dem Einsatz von Gemcitabin mit einer Platin-haltigen Therapie erreicht werden, nicht jedoch mit Sorafenib oder FOLFIRI [436].
In einer weiteren retrospektiven Untersuchung aus dem Zeitraum zwischen 1999 und 2016 erhielten 57 Patienten eine Gemcitabin-basierte Systemtherapie, 41 kombiniert mit Platin, 16 mit 5-FU [437]. Während das mediane Gesamtüberleben bei beiden Gruppen knapp unter 12 Monaten lag, konnte durch die Kombination mit Platin häufiger eine Krankheitsstabilisierung (78 % vs. 39 %) erreicht werden.
Eine Arbeit aus Frankreich aus dem Zeitraum 2008 bis 2017 legt zumindest eine gewisse Wirksamkeit für die Kombination von Gemcitabin und entweder Cis- oder Oxaliplatin nahe [438]. Behandelt wurden 18 Patienten mit GEMOX, 9 mit GEMOX plus Bevacizumab und 3 mit Gem/Cis. Von 28 auswertbaren Patienten zeigten 8 eine partielle Remission (29 %), 14 eine Krankheitsstabilisierung (50 %) und 6 (21 %) eine Progression bei der ersten Kontrolle. Das mediane PFS betrug 9,0 und das mediane Gesamtüberleben 16,2 Monate.
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3.5.8 Adjuvante, perioperative oder neoadjuvante Therapie
Eine zugelassene Systemtherapie für die adjuvante Behandlung liegt bisher nicht vor. Die Phase III IMbrave050-Studie untersucht die Kombination Atezolizumab und Bevacizumab nach kurativer Resektion oder Ablation. Eingeschlossen wurden Patienten nach vollständiger Entfernung oder Ablation des Tumors ohne makrovaskuläre Invasion (Vp1 und Vp2 konnten eingeschlossen werden) und ohne Fernmetastasen. Aktuell wurde mitgeteilt, dass die Studie ihren primären Endpunkt des rezidivfreien Überlebens erreicht hat (Pressemitteilung Genetec, 18.01.23). Weitere Daten zu dieser Studie sind bisher nicht berichtet worden.
Für andere Substanzen liegt bisher kein Wirkungsnachweis in der Adjuvanz vor. Die STORM-Studie untersuchte Sorafenib als adjuvante Therapie bei Patienten mit HCC nach einer chirurgischen Resektion oder lokalen Ablation [439]. Einschlusskriterien für die Resektion waren eine singuläre Läsion und für die Ablation eine singuläre Läsion ≤ 5 cm bzw. bis zu 3 Läsionen ≤ 3 cm. Weiterhin Child-Pugh ≤ 7, kein Aszites, ECOG 0 und AFP-Wert ≤ 400 ng/ml. Insgesamt wurden 1114 Patienten für Sorafenib oder Placebo randomisiert und über einen Behandlungszeitraum von 4 Jahren oder bis zum Rezidiv behandelt. Der primäre Endpunkt des rezidivfreien Überlebens zeigte keinen Unterschied mit einem medianen Zeitraum von 33,3 Monaten mit Sorafenib und 33,7 Monaten ohne Sorafenib. Es zeigte sich ebenfalls kein Einfluss auf das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt.
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3.85 |
Konsensbasierte Empfehlung |
neu 2023 |
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EK |
Wenn Tumoren ohne Fernmetastasen primär nicht als kurativ eingeschätzt wurden und ein Ansprechen unter einer Tumortherapie zeigen, sollte eine erneute Vorstellung im Tumorboard mit der Frage einer sekundären potentiell kurativen Therapie erfolgen. |
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Konsens |
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In den Zulassungsstudien für A+B oder D+T wurden Ansprechraten (CR + PR) zwischen 20 und 30 % berichtet, zusätzlich konnte bei weiteren Patienten ein Rückgang der Tumorausdehnungen beobachtet werden [370] [373]. Vor diesem Hintergrund gewinnt die Überprüfung einer sekundären Resektabilität bei gutem Therapieansprechen auch beim HCC an Bedeutung.
Zunehmend werden kleinere Phase II Studien berichtet, welche den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren perioperativ als machbar einstufen. Interessant sind Beobachtungen, die durch lediglich kurzzeitige präoperative Behandlungen ausgeprägte Nekroseareale in den Tumoren bis zur Komplettremission erreichen können. Diese Beobachtungen sind für den klinischen Alltag bedeutsam, wenn durch ein Therapieansprechen eine sekundäre Operabilität erreicht werden kann. Erste Daten weisen auch darauf hin, dass durch die perioperative Therapie eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens möglich sein könnte.
In einer Fallserie von 15 Patienten, die in einem interdisziplinären Board als nicht resektabel eingeschätzt worden sind, erfolgte eine neoadjuvante Therapie mit Cabozantinib über 8 Wochen und die viermalige Gabe von Nivolumab [440]. Geplant war eine chirurgische Reevaluation nach 10 Wochen. Eine Resektion erhielten nachfolgend 12 Patienten (80 %). 5 Tumore zeigten bei der pathologischen Beurteilung mehr als 90 % Tumornekrose mit einer kompletten pathologischen Remission. Nach 12 Monaten zeigten 5 von 12 Patienten jedoch ein Rezidiv.
In einer randomisierten Phase II Studie bei Patienten mit operablem HCC konnte die Machbarkeit einer perioperativen Immuntherapie gezeigt werden [441]. Vor der OP erhielten alle Patienten 3 Gaben Nivolumab, in einem Arm zusätzlich einmalig Ipilimumab. Postoperativ erfolgte zusätzlich eine adjuvante Behandlung mit Nivolumab bis zu 2 Jahre, im Kombinationsarm wurden bis zu 4 Gaben Ipilimumab zusätzlich verabreicht. 2 Patienten mit Nivolumab und 3 Patienten mit der Kombinationstherapie zeigten am pathologischen Präparat eine komplette Remission. Die Datenanalyse ergab erste Hinweise, dass Patienten mit einer Komplettremission ein längeres krankheitsfreies Überleben aufweisen könnten.
Bei 21 Patienten mit operablem HCC, die lediglich zwei Gaben Cemiplimab (PD-1 Antikörper) präoperativ und 8 Zyklen postoperativ erhielten, konnte bei 4 Patienten eine Tumornekrose von mehr als 70 % beschrieben werden, bei einem Patienten eine vollständige Nekrose [442]. Eine weitere Studie bei Patienten mit operablem HCC erfolgte mit 3 Gaben des Antikörpers Camrelizuamb (PD-1 Inhibitor) in Kombination mit Apatinib präoperativ und weiteren 8 Zyklen postoperativ [443]. Nach erfolgreicher Resektion bei 17 Patienten zeigte wiederum ein Patient eine komplette pathologische Resektion und 3 weitere Patienten zwischen 90 % und 99 % Nekroseareale im Tumor.
Zusammenfassend zeigen diese Studien, dass durch kurzfristige Vortherapien unter dem Einsatz von Checkpointinhibitoren ein Ansprechen mit ausgeprägten Nekrosearealen in den Tumoren erreicht werden kann. Ob sich diese Beobachtungen allerdings auf weitere klinisch relevante Parameter übertragen lassen, ist derzeit noch unklar.
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3.5.9 Verlaufskontrollen unter Systemtherapie
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3.86 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Beim HCC unter Systemtherapie sollte alle 6–12 Wochen die am besten geeignete Schnittbildgebung (CT oder MRT) durchgeführt werden. Die Interpretation im klinischen Alltag sollte sich an den Auswerteprinzipien von RECIST 1.1 und mRECIST, sowie für Patienten unter einer Immuntherapie an iRECIST orientieren. |
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Starker Konsens |
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3.5.10 HCC bei Kindern und Jugendlichen
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3.87 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
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EK |
Patienten < 17 Jahre sollen einem pädiatrisch onkologischen Zentrum zugewiesen werden. |
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Konsens |
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Pädiatrische Patienten mit einem nichtmetastasierten HCC mit kompletter primärer Resektion haben ein ereignisfreies 5-Jahres-Überleben von 80–90 %, in allen anderen Situation von 10–20 % trotz Versuche mit verschiedensten Chemotherapiekombinationen [444] [445] [446]. Im Gegensatz zu erwachsenen Patienten findet man bei Kindern und Jugendlichen in fast 50 % ein Ansprechen auf Chemotherapie [445]. Es ist unklar, ob eine Chemotherapie nach primärer Resektion einen positiven Effekt hat, ist aber internationaler Standard in der pädiatrischen Onkologie. In der PHITT-Studie erhalten Patienten ohne eine Grunderkrankung der Leber nach primärer Resektion 4 Blöcke Cisplatin/Doxorubicin (PLADO). Die internationale Standardtherapie bei nichtoperablem oder metastasiertem HCC ist die Kombination von Cisplatin/Doxorubicin (PLADO) zusammen mit Sorafenib [447]. Gemcitabine/Oxaliplatin (GemOx) zeigte in einer pädiatrischen Pilotstudie ein Ansprechen von 30 %, deshalb wird in der PHITT-Studie ein intensiviertes Schema mit PLADO/GemOx/Sorafenib gegenüber dem Standardarm geprüft. Primäres Ziel ist es, mehr Patienten einer kompletten Remission zuführen zu können. Die PHITT-Studie ist offen für Patienten < 30 Jahre.
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3.6 Supportivtherapie des Hepatozellulären Karzinoms und der biliären Karzinome
Zur supportiven Therapie von onkologischen Patienten gibt es eine S3-Leitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie, die auch für Patienten mit HCC/CCA gültig ist: siehe: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/
In der S3-Leitlinie zur supportiven Therapie von onkologischen Patienten wird auf die folgenden Themen detailliert eingegangen:
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Tumortherapie-induzierte Anämie
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Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Neutropenie mit granulopoetischen Wachstumsfaktoren
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Tumortherapie-induzierte Nausea und Emesis
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Tumortherapie-induzierte Diarrhoe
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Orale Mucositis durch systemische Tumortherapie
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Tumortherapie-induzierte Hauttoxizität
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Neurotoxizität – Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN)
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Ossäre Komplikationen
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Ossäre Manifestationen
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Medikamentöse Intervention
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Chirurgische Intervention
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Strahlentherapeutische Intervention
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Radionuklidtherapie
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Therapieassoziierte Osteoporose
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Paravasate
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Supportive Maßnahmen in der Radioonkologie
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Radiogene Enteropathie/Enteritis
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Chronische Enteropathie/Enteritis- Therapie der chronischen Diarrhoe
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Radiogene Proktitis
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Späte radiogene Proktitis
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Radiodermatitis
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Osteoradionekrose (ORN)
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Radiogene Mukositis
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Radiogene Xerostomie
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Radiogene Pneumonitis
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Radiotherapie-induzierte Nausea und Emesis
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Strahlenfolgen an Gehirn und Rückenmark
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3.6.1 Ernährung
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3.88 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Mangelernährung beeinträchtigt die Lebensqualität und Therapietoleranz. Eine Mangelernährung sollte erfasst und behandelt werden. |
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|
Starker Konsens |
||
Mangelernährung bei Krebserkrankungen, wie sie auch bei HCC Patienten oftmals vorliegt [448] [449], wird mit vermehrten Komplikationen, längerer Krankenhausverweildauer, schlechterer Lebensqualität, höheren Toxizitäten der Antitumortherapie und Mortalität in Verbindung gebracht [450]. Das Vorliegen einer präoperativen Mangelernährung bei HCC Patienten mit Leberresektion ist assoziiert mit erhöhter postoperativer Komplikationen und längere Krankenhausverweildauer [449] [451].
Mangelernährung sollte anhand der GLIM Criteria diagnostiziert werden [452]. In der aktuellen ESPEN Leitlinie „klinische Ernährung bei Lebererkrankungen“ wird zur Bestimmung der Mangelernährung der Nutritional Risk Score (NRS 2002) oder Minimal Nutrition Assessment (MUST) oder The Royal Free Hospital Nutrition Prioritizing Tool (RFH-NPT) empfohlen. Sarkopenie bei Patienten mit HCC ist mit schlechter Therapieverträglichkeit sowie erhöhter Mortalität assoziiert [453] [454] [455] [456] [457]. Geringe Handkraftstärke und niedriger Phasenwinkel alpha (gemessen mit der Body Impedance Analyse) können Auskunft über ein erhöhtes Mortalitätsrisiko geben [458]. Da in den meisten Fällen das HCC in einer zirrhotischen Leber vorliegt, können bei Sarkopenie Ernährungsmaßnahmen wie ausreichende Energie und Eiweißzufuhr sowie Bewegung in Analogie zu dem Empfehlungen für Leberzirrhose gegeben werden [458]. Patienten mit einem HCC oder CCA und Mangelernährung sollten eine prozessorientierte Ernährungsberatung von qualifizierten Ernährungsfachkräften erhalten, ggf. Einsatz von enteraler/parenteraler Ernährung [450].
#
3.6.2 Palliativmedizinische Behandlung beim HCC/CCA
Palliativversorgung ist definiert als ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art.
Beim Leberzellkarzinom und Gallengangskarzinom sollten hier vor allem die Empfehlungen zum Thema Pruritus, Inappetenz, Übelkeit und Schmerzen Beachtung finden.
An dieser Stelle sei auf die allgemeinen Empfehlungen hingewiesen, wie sie in der „Erweiterten S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ (AWMF-Registernummer: 128/001OL) ausführlich beschrieben werden und im September 2020 veröffentlicht wurden. (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/palliativmedizin/).
Dort finden sich auch wichtige Empfehlungen zu Versorgungsstrukturen in der Palliativmedizin, inklusive eines Behandlungspfades für Patienten und Angehörige, da den Angehörigen bei der Betreuung dieser Patientengruppe eine wichtige Rolle zukommt.
#
3.6.3 Integration von Palliativversorgung
Eine Palliativversorgung kann nur bei rechtzeitiger Einbeziehung in den Behandlungsverlauf von Patienten besonders wirksam sein. Es gelten daher auch hier die allgemeinen Empfehlungen für die Integration von Palliativversorgung, gemäß der o. g. S3-Leitlinie.
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3.89 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Alle Patienten mit einer Krebserkrankung sollen unabhängig vom Krankheitsstadium Zugang zu Informationen über Palliativversorgung (z. B. durch Auslage von Flyern) haben. |
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|
Starker Konsens |
||
|
3.90 |
Evidenzbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
Empfehlungsgrad A |
Allen Patienten soll nach der Diagnose einer nichtheilbaren Krebserkrankung eine Palliativversorgung angeboten werden, unabhängig davon, ob eine tumorspezifische Therapie durchgeführt wird. |
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Level of Evidence 1 |
[459] [460] [461] [462] [463] [464] [465] [466] [467] 1: Leitlinienadaptation S3-Leitlinie Palliativmedizin Langversion 2.2.-September 2020 |
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|
Konsens |
||
3.6.3.1 Zeitpunkt der Integration von Palliativversorgung beim HCC/CCA
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3.91 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Allen Patienten mit einem HCC im Stadium BCLC D sollte aktiv eine Palliativversorgung angeboten werden. |
|
|
Starker Konsens |
||
|
3.92 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Allen Patienten mit einem Cholangiokarzinom im Stadium IV nach UICC-Klassifikation soll eine Palliativversorgung angeboten werden. |
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|
Starker Konsens |
||
Die Surprise-Question: „Würde ich mich wundern, wenn der Patient in den nächsten 12 Monaten verstirbt“ ist ein Screening-Tool zur Identifikation von Patienten mit einem palliativmedizinischen Versorgungsbedarf. Beantwortet man diese Frage mit „Nein“, sollte man über eine palliativmedizinische Erstvorstellung nachdenken [468] [469] [470] [471]. Die Beantwortung dieser Frage und die Einschätzung der Prognose sind bei der großen Auswahl neuer Therapiemöglichkeiten nicht immer einfach.
Minimalstandard sollte jedoch sein, in Anlehnung an die Leitlinie der „European Association for the Study of the Liver“, dass allen Patienten ab einem Stadium D nach BCLC, aktiv eine Palliativversorgung angeboten wird [2]. Beim Cholangiokarzinom, sollten Patienten ab einem Stadium IV nach UICC (Union for International Cancer Control) eine palliativmedizinische Vorstellung angeboten werden.
#
#
3.6.4 Palliative Symptomkontrolle bei Patienten mit HCC/CCA
Allgemeine Symptomkontrolle
Für die palliative Symptomkontrolle verweisen wir hier auf die aktuellen Empfehlungen der „Erweiterten S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ (AWMF-Registernummer: 128/001OL). Nur auf die Behandlung des Pruritus, als häufiges und belastendes Symptom, wird hier gesondert und gezielt eingegangen.
Pruritus
|
3.93 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Der Pruritus sollte analog der AWMF-S2k-Leitlinie Pruritus behandelt werden. |
|
|
Starker Konsens |
||
Pruritus ist ein häufiges Symptom beim fortgeschrittenen HCC und CCA. Dabei ist der Pruritus wahrscheinlich nicht alleine als Begleiterscheinung des Ikterus infolge einer mechanischen Cholestase oder eines Leberzellzerfalls zu werten, sondern kann unabhängig davon auch Teil des paraneoplastischen Syndroms bei malignen Grunderkrankungen sein [472]. Dabei können die interindividuelle Wahrnehmung und Beeinträchtigung von Pruritus stark variieren. Eine zirkadiane Rhythmik mit Verschlimmerung am späten Nachmittag bis in die Nacht ist häufig. Im Einzelfall kann Pruritus die Lebensqualität derart beeinträchtigen, dass Depression und Suizidalität die Folgen sind. Die Quantifizierung des Schweregrades von Pruritus zu wissenschaftlichen Zwecken erfolgt indirekt durch Messung der Kratzaktivität. Therapiestudien zur Behandlung des Pruritus beim Hepatozellulären Karzinom liegen nicht vor. Die hier aufgeführten Daten beziehen sich auf chronische, nichtmaligne Lebererkrankungen [473] [474]. Bezüglich der medikamentösen Behandlung des Pruritus ist die Studienlage begrenzt. Rifampicin in einer Dosierung von 300–600 mg/d bzw. 10 mg/kg KG/d oral [475] [476], Naltrexon 25–50 mg/d oral [477], oder Cholestyramin 10–15 mg/kg KG/d oral zeigten in mehreren Studien Wirksamkeit. Die Wirksamkeit von Naloxon 0,2 µg/kg KG/min intravenös [478], und des Serotonin Reuptake Inhibitors Sertralin 75–100 mg/d [479], konnten in jeweils einer randomisierten Studie gezeigt werden. Die Studienlage für Ursodesoxycholsäure bezüglich der Verbesserung des Pruritus ist nicht überzeugend. Während Ursodesoxycholsäure bei der PBC und der PSC in dieser Hinsicht nicht wirksam ist [480] [481], führt es bei Frauen mit intrahepatischer Schwangerschaftscholestase zu einer Besserung [482]. Die Ergebnisse zu Ondansetron sind widersprüchlich. Einzelfallbeschreibungen oder Fallserien gibt es für Propofol intravenös, Lidocain intravenös, Dronabidol oral, Butorphanol nasal sowie Phenobarbital oral.
Nichtmedikamentöse Behandlungsversuche umfassen die Phototherapie, Plasmapherese- und separation, die extracorporeale Albumin-Dialyse (MARS), nasobiliäre Sonden zur Ableitung und topische Behandlungen, z. B. mit Lokalanästhetika oder Glucocorticoiden. Empfehlungen zur Behandlung des Pruritus finden sich zusammengefasst in der aktuellen AWMF-S2k-Leitlinie (http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/013-048.html).
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3.6.5 Rehabilitation, Sport- und Bewegungstherapie
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3.94 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Patienten mit HCC/CCA sollten zu körperlichen Aktivitäten und/oder Bewegungstherapie motiviert werden. |
|
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Starker Konsens |
||
Es gibt keine spezifischen Studien zu Patienten mit HCC und dieser Fragestellung. In einer kleinen Studie mit 20 Patienten vor und nach orthotoper Lebertransplantation wird die aerobe Kapazität von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen untersucht [483]. Die verminderte Sauerstoffkapazität wird als ein prognostischer Faktor angesehen und korreliert mit der Mortalität nach Lebertransplantation [484] [485]. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Peak-Flow und dem Stadium der Lebererkrankung [483] [484]. Ein spezielles Rehabiliationsprogramm für diese Patienten wird vorgeschlagen [485]. Um die Muskelmasse der Patienten mit chronischen Lebererkrankungen und HCC zu erhalten, sollten ein leichtes Ausdauer- und ein spezielles Muskelaufbautraining empfohlen werden.
|
3.95 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Der Nutzen einer Anschlussheilbehandlung und von Rehabilitationsmaßnahmen (hinsichtlich Lebensqualität, Leistungsfähigkeit, krankheitsfreiem Überleben, Gesamtüberleben) ist für das HCC/CCA nicht ausreichend evaluiert. Dennoch sollte den Patienten, die die Voraussetzungen erfüllen, eine AHB oder Rehabilitation angeboten werden. |
|
|
Starker Konsens |
||
|
3.96 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Die rehabilitative Therapie soll medizinische, pflegerische, aufklärende, trainierende und psychosoziale Maßnahmen umfassen, die dem individuellen Rehabilitationsbedarf angepasst werden. |
|
|
Starker Konsens |
||
Patienten mit chronischen Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium leiden unter Fatigue, welche auch bei der Mehrheit der Patienten nach einer Lebertransplantation bestehen bleibt [485] [486]. Dabei verspüren die Patienten weniger eine psychovegetative Erschöpfung, sondern vermehrt eine körperlich eingeschränkte Leistungsfähigkeit [486]. Daher sollte ein spezielles Rehabilitationsprogramm zur Verbesserung der kardiorespiratorischen Leistungsfähigkeit angeboten werden [485] [487]. Auftrag der Rehabilitation ist die möglichst weitgehende Beseitigung – zumindest aber Kompensation – tumor- oder therapiebedingter Folgen sowie die Hilfestellung bei der Akzeptanz verbleibender Behinderungen mit dem Ziel einer selbstbestimmten Teilhabe am gesellschaftlichen Leben.
Zum Stellenwert rehabilitativer Maßnahmen bei Patienten mit hepatozellulärem oder biliären Karzinom liegt keine auswertbare Literatur vor. Für die rehabilitative Maßnahme sind ausgewiesene Reha-Zentren bzw. Kliniken mit gastrointestinaler und onkologischer Expertise zu bevorzugen, die den Standards des Qualitätssicherungsverfahrens der Deutschen Rentenversicherung entsprechen. Ziel jeder Rehabilitation sind Sicherung und erforderlichenfalls Verbesserung der Lebensqualität des Betroffenen, wobei die Notwendigkeit dieser Maßnahmen individuell einzuschätzen ist.
Rehabilitation ist vom Gesetzgeber als sozialer Anspruch definiert (SGB I, § 19). Art und Umfang der erforderlichen Leistungen werden im SGB I (§ 29), SGB V (Krankenversicherung), SGB VI (Rentenversicherung), SGB III (Arbeitsförderung), ferner im RehAnglG und im SGB IX konkretisiert. Der Rehabilitationsbedarf nach Behandlung von hepatozellulären oder biliären Karzinomen ist äußerst variabel und im Wesentlichen abhängig von Art und Ausmaß des operativen Vorgehens sowie der Therapiefolgen. Rehabilitationsverfahren sollten bei definiertem Rehabilitationsbedarf und individueller Rehabilitationsfähigkeit möglichst im Anschluss an die Primärtherapie stattfinden. Daten, die die Wertigkeit von Rehabilitationsverfahren ausreichend belegen, existieren nicht.
Eine psychosoziale Beratung und gegebenenfalls Betreuung ist wünschenswert bei Problemen der psychischen Verarbeitung des Tumorleidens, bei Therapiefolgen, bei sozialen Anpassungsstörungen sowie bei der beruflichen Wiedereingliederung [466] [488]. Kontakte mit erfahrenen Gleichbetroffenen können gerade bei der psychischen Verarbeitung oder der Anpassung an eine veränderte Lebenssituation die wesentliche Hilfe für einen Neubetroffenen darstellen. Gleichbetroffene können durch ihr eigenes Beispiel sowie ihre Erfahrungen im Alltagsleben mit Krankheit und Behinderung glaubwürdig vermitteln, dass eine hohe Lebensqualität auch dann möglich ist. Deswegen sollten Kontaktaufnahmen oder Vermittlung zu Selbsthilfeorganisationen erfolgen. Hier sei auf die parallel entstehende Patientenleitlinie verwiesen sowie auf die Homepages der an der Leitlinie beteiligten Patientenvertreter (http://www.lebertransplantation.eu, www.deutsche-leberstiftung.de/ und www.leberhilfe.org/).
#
3.6.6 Psychoonkologie
Zur psychoonkologischen Versorgung liegt ebenfalls eine S3-Leitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie vor, die auch für Patienten mit HCC/CCA gültig ist: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/psychoonkologie/.
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3.97 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Die Erfassung der psychischen Belastung sowie die psychoonkologische Behandlung sollten, wie in der S3-Querschnittsleitlinie Psychoonkologie beschrieben, erfolgen. |
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Starker Konsens |
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Patienten mit HCC beschrieben eine schlechtere gesundheitsbezogene Lebensqualität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [489]. Schmerzen, Fatigue, Übelkeit und Leistungsfähigkeit waren mit der schlechteren gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert [490]. Es ist wichtig zu bemerken, dass die gesundheitsbezogene Lebensqualität sich mit zunehmendem TNM-Stadium weiter verschlechterte [491]. Darüber hinaus zeigten Patienten mit HCC eine höhere Prävalenz von depressiven Symptomen [492], und Ängstlichkeit [493], im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, wobei die Depressivität zu Schlafstörungen und Fatigue beitrug [494]. Nicht zuletzt hatten die Patienten mit einer fortgeschrittenen HCC-Erkrankung bei Diagnosestellung ein höheres Risiko für einen Suizid während des ersten Jahres nach Diagnosestellung [495].
Wie erwartet, führten die Chirurgie [496], Interventionen wie Chemoembolisation [497], und Radiotherapie [490], zu einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit HCC:
Patienten mit HCC berichteten häufig von einer mangelnden Information [498], was auf die Wichtigkeit der Psychoedukation in der Supportivtherapie des HCC hinweist. Dies sollte frühzeitig angeboten werden [498]. Darüber hinaus sollten Ängstlichkeit und Depressivität frühzeitig erhoben und ein psychoonkologisches Behandlungsangebot zeitnah erfolgen, da sich Ängstlichkeit und Depressivität maßgeblich auf das Behandlungsergebnis über einen längeren Zeitraum – mehrere Jahre – auswirken, was mit dem „Functional Assessment of Cancer Therapy- Hepatobiliary“ (FACT-H) erhoben wurde [493]. Die psychoonkologische Behandlung verbesserte nicht nur Depressivität, Ängstlichkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität [492], sondern auch Nebenwirkungen der Tumortherapie sowie krankheitsassoziierte Symptome wie Schmerzen [499], im Vergleich zur Kontrollgruppe welche keine psychoonkologische Behandlung erhielt.
3.6.6.1 Patientenzentrierte Kommunikation, Information und Aufklärung
|
3.98 |
Konsensbasierte Empfehlung |
geprüft 2023 |
|
EK |
Die Kommunikation mit Patienten mit HCC/CCA und ihren Angehörigen soll wiederholt in allen Phasen der Erkrankung und durch alle behandelnden Berufsgruppen patientenzentriert erfolgen und soll sich an deren individuellen Anliegen, Bedürfnissen und Präferenzen orientieren, welche Information, Aufklärung und Beteiligung an Entscheidungen betreffen. |
|
|
Starker Konsens |
||
Befragungen von Krebspatienten ergeben übereinstimmend Defizite hinsichtlich ihrer Bedürfnisse nach Information; diese zählen zu den wichtigsten und häufigsten „unmet needs“ von Krebspatienten aller Diagnosen und Krankheitsstadien [500] [501]. Studien belegen günstige Auswirkungen angemessener Aufklärung und Informationsvermittlung hinsichtlich Krankheitsverarbeitung, besserem psychischen Befinden und höherer Lebensqualität [502] [503] [504] [505]. Professionelle kommunikative Kompetenz von Ärzten gewährleistet, dass Informationen im gesamten Krankheits-und Behandlungsverlauf angemessen, orientiert am jeweiligen Bedürfnis und auf eine für Patienten verständliche Weise vermittelt werden [505] [506] [507]. Patienten sollten ermutigt werden, dem Arzt mitzuteilen, welche Informationen aktuell für sie wichtig sind, wie umfassend und wie detailliert diese sein sollen. Ebenso ist ihre individuelle Präferenz hinsichtlich geteilter Entscheidungsfindung (z. B. zur Tumorbehandlung) zu klären und zu berücksichtigen [508] [509]. Behandlungsoptionen und mögliche Alternativen sollen klar und verständlich vermittelt werden, mit realistischen Informationen zur Wirksamkeit und zu potenziell nachteiligen Auswirkungen auf verschiedene Lebensbereiche; dies trifft bei Patienten mit HCC im Besonderen für die adäquate Vorbereitung auf eine Lebertransplantation zu [510] [511] [512]. Angehörige und weitere Bezugspersonen sollen, wann immer möglich, einbezogen werden. Die Präferenzen hinsichtlich patientenzentrierter Kommunikation (PZK) variieren [513], bei Tumorpatienten und können sich im zeitlichen Verlauf verändern. Besonders bei ungünstiger Prognose oder in fortgeschrittenen Krankheitsphasen bevorzugen Tumorpatienten eine patientenzentrierte Haltung ihrer Ärzte in Form von Verständnis, Empathie und Unterstützung [514] [515] [516]. Patienten, die ihren Arzt als „empathisch“ und „aufmerksam“ empfanden, waren nach der Konsultation zufriedener, psychisch weniger belastet und hatten eine höhere Selbstwirksamkeit [514] [517] [518]. Diese individuellen Anliegen, Bedürfnisse und Präferenzen sollen wiederholt im Krankheitsverlauf, insbesondere in kritischen Krankheitsphasen (Diagnose, Rezidiv/Progredienz) erfragt werden.
#
#
#
#
4 Qualitätsindikatoren
Die Qualitätsindikatoren wurden auf der Grundlage der Langversion 2.01 Juni 2021 erstellt und bei dieser Version nicht verändert.
Qualitätsindikatoren sind Messgrößen, deren Erhebung der Beurteilung der Qualität der zugrunde liegenden Strukturen, Prozesse bzw. Ergebnisse dient. Qualitätsindikatoren sind ein wichtiges Instrument des Qualitätsmanagements. Ziel ihres Einsatzes ist die stetige Verbesserung der Versorgung, indem die Ergebnisse der Versorgung dargestellt, kritisch reflektiert und wenn nötig verbessert werden. Die vorliegende Auswahl von Qualitätsindikatoren wurde gemäß der Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie erstellt [783]. Für den Ableitungsprozess konstituierte sich eine „Arbeitsgruppe Qualitätsindikatoren“ (AG QI). Diese erstellte das finale Set der Qualitätsindikatoren auf Grundlage der bereits bestehenden Qualitätsindikatoren der Leitlinie HCC 2013, der neuen starken Empfehlungen („soll“) der aktualisierten Leitlinie HCC/CCA, der Ergebnisse der bestehenden Qualitätsindikatoren aus den zertifizierten Leberkrebszentren (nur HCC) der Deutschen Krebsgesellschaft sowie der Ergebnisse der Recherche nach bestehenden nationalen und internationalen Qualitätsindikatoren. Die genaue Vorgehensweise und die Zusammensetzung der AG QI sind im Leitlinienreport dargelegt.
Nach zwei Online-Sitzungen dieser AG wurden drei neue Qualitätsindikatoren (QI) angenommen, wobei zwei (QI 8 und 9) das bestehende Set ergänzen und ein QI (Typisierung CCA nach WHO-Klassifikation) den bestehenden QI 1 ergänzt. Zwei QI aus dem vorbestehenden Set (QI 3 Ausbreitungsdiagnostik, QI 5 Nachsorge nach kurativem Verfahren) wurden gestrichen ([Tab. 11]).
#
5 Anhang
5.1 Literaturübersichten
5.1.1 Kapitel 3.4 Operative und interventionelle Therapieverfahren
|
Referenz |
Studie |
Teilnehmer |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgrößen |
Hauptergebnis |
|
Agopian 2017 [153] |
Retrospektiv |
3601 |
LRT |
No LRT |
DFS, Post-LT-Recurrence |
Keine Verbesserung DFS für HCC innerhalb Mailand-Kriterien Erhöhte LRT-Zahl als Prediktor für post-LT-Recurrence |
|
Ashoori 2012 [784] |
Retrospektiv |
36 |
TACE + RFA + LT |
Drop-out-Rate Histopath. Efficacy |
Erniedrigte Drop-out-Rate vor LT durch LRT, hohe Rate von Tumornekrose |
|
|
Beal 2016 [190] |
Retrospektiv |
178 |
TACE/RFA |
TACE/RFA |
OS Radiologic/Pathologic Response |
CR durch Bildgebung vorhersagbar. Tumorvitalität im Resektat nicht mit schlechterem Outcome assoziiert. |
|
Boteon 2018 [785] |
Retrospektiv |
57 |
TACE |
No TACE |
Post-LT-Complications |
Erhöhte Inzidenz von intraoperativen Komplikationen nach TACE ohne Auswirkung auf Mortality/Morbidity |
|
Cascales 2018 [191] |
Retrospektiv |
11 |
TACE (10) RFA (1) |
OS |
Akzeptables OS für HCC außerhalb Mailand-Kriterien, innerhalb „UptosevenCriteria“ nach LRT |
|
|
Finkenstedt 2016 [192] |
Retrospektiv |
174 |
TACE (121) RFA (60) HR (9) |
OS, DFS |
Neoadj. LRT mit gutem OS/DFS für HCC-PatientenBCLC intermediate stage |
|
|
Gabr 2017 [196] |
Retrospektiv |
172 |
TACE |
TARE |
OS, DFS |
Neodj. TACE/TAREmit vergleichbarem OS/DFS für HCC und anschließender LT |
|
Györi 2017 [193] |
Retrospektiv |
150 |
Single LRT: TACE, RFA, PEI |
Multimodal LRT |
OS |
Neoadj. single LRT mit besserem OS als multimodale LRT für HCC mit LT |
|
Habibollahi 2019 [786] |
Retrospektiv |
108 |
LRT: CR |
LRT: Non-CR |
Radiologic/Pathologic CR/Non-CR OS, DFS |
Neodj. LRT mit pathologischer CR (im Gegensatz zur nicht CR) verbessert OS/DFS für HCC nach LT |
|
Jianyong 2017 [194] |
Retrospektiv |
1560 |
TACE + LT |
RFA/Resection + LT |
OS, DFS |
Neoadj. TACE mit vergleichbarem OS/DFS für HCC im BCLC A/B |
|
Lu 2005 [787] |
Retrospektiv |
52 |
RFA + LT |
OS, DFS, Drop-out-Rate |
Neoadj. RFA mit gutem OS/DFS und niedriger Drop-out-Rate für HCC pts. mit BCLC Early-Stage |
|
|
Nicolini 2010 [788] |
Retrospektiv |
49 |
TACE |
TAE |
Radiologic/Pathologic Response |
TACE mit höherer Rate an CR als TAE |
|
Oligane 2017 [198] |
Retrospektiv |
2794 |
LRT + LT |
LT |
OS, DFS |
Bridging LRT verbessert OS/DFS |
|
Sandow 2019 [789] |
Retrospektiv |
127 |
TACE + LT |
Radiologic Response DFS |
Schlechte Prognose für TACE vor LT ist ein Risikofaktor für post-Transplant Recurrence |
|
|
Tan 2018 [790] |
Retrospektiv |
65 |
TACE + LT RFA + LT |
LT |
OS, Drop-out-Rate |
Neoadj. TACE/RFA ohne Verbesserung in OS und Drop-out-Rate |
|
Werner 2019 [791] |
Retrospektiv |
155 |
TACE + LT |
LT |
OS |
Neodj. TACE verbessert OS |
|
Sapisochin 2017 [792] |
Retrospectiv |
406 |
SBRT + LT |
TACE/RFA + LT |
OS |
SBRT als äquivalente Alternative zu TACE/RFA als Bridging-Therapie |
DFS = Disease Free Survival, LRT = Lokoregionäre Therapie, LT = Lebertransplantation.
|
Referenz |
Studien typ |
Teilnehmer |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgrößen |
Hauptergebnis |
|
Finkenstedt 2016 [192] |
Retrospectiv |
174 |
TACE (121) RFA (60) HR (9) |
Post-LT OS |
Downstaging mit vergleichbarem OS für HCC pts. Mit very early/early und intermediate stage CR mit significant besserem Survival als PD |
|
|
Györi 2017 [193] |
Retrospectiv |
150 |
Single LRT: TACE, RFA, PEI |
Multimodal LRT |
Post-LT: OS |
Downstaging mit besserem OS als multimodale LRT für HCC pts. nach LT OS für TACE und RFA vergleichbar |
|
Jianyong 2017 [194] |
Retrospectiv |
1560 |
TACE + LT |
RFA/Resection + LT |
OS, DFS |
Downstaging mit TACE mit vergleichbarem OS/DFS wie RFA/Resection für HCC pts. mit BCLC A/B |
|
Yao 2015 [173] |
Retrospectiv |
606 |
LRT + LT |
LT |
OS, DFS |
Downstaging in eine Kategorie T2 erzeugt vergleichbare post-LT OS/DFS zu Patienten, die bereits initial in der Kategorie T2 waren. |
|
Autor |
Design |
Patienten [n] |
Overall Survival |
|||
|
1-Jahr [%] |
3-Jahre [%] |
5-Jahre [%] |
||||
|
Nishikawa 2011 [277] |
Rx |
Retrospektiv |
69 |
100 |
81,4 |
75,6 |
|
RFA |
162 |
95,4 |
79,6 |
63,1 |
||
|
Wang 2012 [793] |
Rx |
Retrospektiv |
208 |
96,1 |
87,8 |
77,2 |
|
RFA |
254 |
91,6 |
73,5 |
57,4 |
||
|
Feng 2012 [268] |
Rx |
RCT |
84 |
96 |
87,6 |
74,8 |
|
RFA |
84 |
93,1 |
83,1 |
67,2 |
||
|
Peng 2012 [794] |
Rx |
Retrospektiv |
74 |
90,5 |
70,9 |
62,1 |
|
RFA |
71 |
98,5 |
87,7 |
71,9 |
||
|
Hasegawa 2013 [795] |
Rx |
Retrospektiv |
5364 |
85,3 |
||
|
RFA |
5548 |
81,0 |
||||
|
Fang 2014 [796] |
Rx |
RCT |
60 |
77,5 |
||
|
RFA |
60 |
82,5 |
||||
|
Miura 2015 [797] |
Rx |
Retrospektiv |
871 |
66 |
||
|
RFA |
871 |
52 |
||||
|
Zhang 2016 [798] |
Rx |
Metaanalyse |
1480 |
Kein signifikanter Unterschied im OS zwischen der MWA-Gruppe und der Resektionsgruppe. |
||
|
MWA |
||||||
|
Zhang 2017 [799] |
Rx |
Retrospektiv |
73 |
95,2 |
71,4 |
38,1 |
|
MWA |
96,7 |
53,3 |
43,3 |
|||
|
Liu 2016 [800] |
Rx |
Retrospektiv |
79 |
97 |
||
|
RFA |
79 |
83 |
||||
|
Takayasu 2018 [801] |
Rx |
Retrospektiv |
176 |
94 |
70 |
|
|
RFA |
491 |
90 |
75 |
|||
|
Uhlig 2019 [278] |
Rx |
Register |
10 085 |
39,4 |
||
|
RFA |
8211 |
37,3 |
||||
|
Autor |
Design |
Patienten [n] |
Tumor D [cm] |
Overall Survival |
|||
|
1 J [%] |
3 J [%] |
5 J [%] |
|||||
|
Nishikawa 2011 [277] |
Rx |
Retro-spektiv |
69 |
2,68 ± 0,49 |
100 |
81,4 |
75,6 |
|
RFA |
162 |
1,99 ± 0,62 |
95,4 |
79,6 |
63,1 |
||
|
Hung 2011 [802] |
Rx |
Retro-spektiv |
229 |
2,88 ± 1,06 |
97,3 |
88,2 |
79,3 |
|
RFA |
190 |
2.37 ± 0.92 |
96,6 |
77,3 |
67,4 |
||
|
Wang 2012 [793] |
Rx |
Retro-spektiv |
208 |
early stage |
96,1 |
87,8 |
77,2 |
|
RFA |
254 |
91,6 |
73,5 |
57,4 |
|||
|
Feng 2012 [268] |
Rx |
RCT |
84 |
2.6 ± 0.8 |
96 |
87,6 |
74,8 |
|
RFA |
84 |
2.4 ± 0.6 |
93,1 |
83,1 |
67.2 |
||
|
Hasegawa 2013 [795] |
Rx |
Retro-spektiv |
5364 |
1–3 |
85,3 |
||
|
RFA |
5548 |
< 3 |
81,0 |
||||
|
Fang 2014 [796] |
Rx |
RCT |
60 |
1–3 |
77,5 |
||
|
RFA |
60 |
≤ 3 cm |
82,5 |
||||
|
Miura 2015 [797] |
Rx |
Retro-spektiv |
871 |
Single |
66 |
54 |
|
|
RFA |
871 |
< 3 |
52 |
37 |
|||
|
Zhang 2017 [798] |
Rx |
Retro-spektiv |
73 |
small |
95,2 |
71,4 |
38,1 |
|
MWA |
96,7 |
53,3 |
43,3 |
||||
|
Autor |
Design |
Patienten [n] |
Tumor D [cm] |
Overall Survival |
|||
|
1 J [%] |
3 J [%] |
5 J [%] |
|||||
|
Ogihara 2005 [803] |
Rx |
Retrospektiv |
47 |
7,4 ± 5,2 |
75 |
65 |
31 |
|
RFA |
40 |
4,6 ± 2,9 |
78 |
58 |
39 |
||
|
Lu 2006 [804] |
Rx |
RCT |
54 |
Mailand |
91,3 |
86,4 |
n.a. |
|
RFA |
51 |
93,5 |
87,1 |
n.a. |
|||
|
Lupo 2007 [805] |
Rx |
Retrospektiv |
42 |
4 (3–5) |
91 |
57 |
43 |
|
RFA |
60 |
3,65 (3–5) |
96 |
53 |
32 |
||
|
Abu-Hilal 2008 [806] |
Rx |
Retrospektiv |
34 |
3,8 (1,3–5,0) |
91 |
n.a. |
56 |
|
RFA |
34 |
3 (2–5) |
83 |
n.a. |
57 |
||
|
Autor |
Design |
Patienten [n] |
Tumor D [cm] |
Overall Survival |
|||
|
1 J [%] |
3 J [%] |
5 J [%] |
|||||
|
Tashiro 2011 [807] |
Rx |
Retrospektiv |
199 |
2,1 ± 0,63 |
95,6 |
90,9 |
76 |
|
RFA +TACE |
87 (69 TACE) |
1,8 ± 0,52 |
97,6 |
81,4 |
71 |
||
|
Kim 2013 [808] |
Rx |
Prospektiv |
47 |
3,66 ± 0,76 |
95,7 |
84,3 |
|
|
TACE + RFA |
37 |
3,46 ± 0,75 |
97,3 |
78,4 |
|||
|
Tang 2016 [809] |
RFA |
Retrospektiv |
49 |
5,54 ± 1,41 |
20,9 |
||
|
TACE |
43 |
5,78 ± 1,35 |
22,5 |
||||
|
TACE + RFA |
40 |
5,35 ± 1,10 |
42,5 |
||||
|
Liu 2016 [292] |
Rx |
RCT |
100 |
3 (0,6–5) |
97,0 |
83,7 |
61,9 |
|
RFA + TACE |
100 |
2,8 (0,6–5) |
96,0 |
67,2 |
45,7 |
||
|
Bholee 2017 [810] |
Rx |
Retrospektiv |
782 |
3 ± 1,1 |
94,6 |
75,1 |
55,3 |
|
RFA & TACE |
74 |
2,9 ± 1,1 |
91,2 |
64,4 |
47,7 |
||
|
Pan 2017 [811] |
Rx |
Retrospektiv |
214 |
Up-to-7 Kriterien |
96,1 |
86,4 |
46,2 |
|
TACE + RFA |
206 |
96,1 |
76,7 |
41,3 |
|||
|
Zhang 2018 [812] |
TACE |
Retrospektiv |
100 |
≤ 5 Herde ≤ 7 cm |
77,5 |
42,1 |
21 |
|
TACE+MWA |
50 |
93,1 |
79 |
67,7 |
|||
|
Endo 2018 [293] |
TACE |
Propensity Score |
103 |
≤ 7 Herde ≤ 5 cm |
92,7 |
55,7 |
33,3 |
|
TACE+RFA |
97,4 |
70,4 |
60,4 |
||||
|
Llovet et al. 2002 [301] |
Lo et al. 2002 [297] |
|
|
Patienten rekrutiert |
903 (1996–2000) |
387 (1996–1997) |
|
Patienten eingeschlossen |
112 (12 %) |
80 (21 %) |
|
Patienten ausgeschlossen |
791 (88 %) |
307 (79 %) |
|
Ausschlussgründe |
||
|
kurative Behandlung |
34 % |
28 % |
|
lokales Tumorstadium |
22 % |
2 % |
|
Stadium Leberzirrhose |
5 % |
10 % |
|
Gefäßinfiltration und extrahepatische Metastasen |
11 % |
20 % |
|
andere |
16 % |
19 % |
|
Behandlungsarten |
40 (Dx,L,GF)[1] |
40 (Cis,L,GF)[2] |
|
TACE |
37 (GF) |
– |
|
TAE |
35 |
40 |
|
Supportive Therapie |
||
|
Patienten- und Tumorcharakteristika |
||
|
Alter (a) |
61–66 |
53–69 |
|
Tumordiameter |
4,0–5,8 cm |
4,0–14,0 cm |
|
medianer Tumordiameter |
4,9 cm |
7,0 cm |
|
Anteil multinoduläres HCC |
65 % |
58 % |
|
Okuda-Stadium I/II |
68 %/32 % |
48 %/52 % |
|
Child-Pugh-Stadium A/B |
78 %/22 % |
n.a. |
|
Lokale Ansprechrate (CR+PR nach WHO) |
||
|
TACE |
35 % |
39 % |
|
TAE |
43 % |
– |
|
Supportive Therapie |
0 % |
6 % |
|
Überlebensraten 1a/2a/3a (%) |
||
|
TACE |
82*/63*/29* |
57*/31*/26* |
|
TAE |
75/50/29 |
– |
|
Supportive Therapie |
63*/27*/17* |
32*/11*3* |
|
Signifikanz[*] |
p = 0,009 |
p = 0,009 |
|
Überlebenszeit |
mittlere |
mediane |
|
TACE |
28,7 Mo. |
14 Mo.[**] |
|
TAE |
25,3 Mo. |
– |
|
Supportive Therapie |
17,9 Mo. |
6 Mo.[**] |
Bedeutung der Patientenselektion. TAE = Embolisation ohne i. a. Chemotherapie Dx = Doxorubicin, Lip = Lipiodol, GF = Gelfoam.
1 25–75 mg Doxorubicin/m2; 10 ml Lipiodol, Gelfoam.
2 1–30 mg Cisplatin, 1–30 ml Lipiodol (1 mg Cisplatin in 1 ml NaCl+ 1:1 Lipiodol), Gelfoam.
* Signifikanz wie angegeben.
** aus der Kaplan-Meier-Kurve abgeleitet.
|
Autor |
Methode |
Pat. |
OR (%) |
1a-ÜR (%) |
2a-ÜR (%) |
|
Lin 1988 [813] |
TAE |
21 |
62 |
42 |
25 |
|
TAE+ 5FU iv |
21 |
48 |
20 |
20 |
|
|
5FU iv |
21 |
10 |
13 |
13 |
|
|
Pelletier 1990 [814] |
cTACE[*] |
21 |
33 |
24 |
n.r. |
|
BSC |
21 |
0 |
33 |
n.r. |
|
|
GETCH 1995 [815] |
cTACE |
50 |
16 |
62 |
38 |
|
BSC |
46 |
5 |
43 |
26 |
|
|
Bruix 1998 [816] |
TAE[**] |
40 |
55 |
70 |
49 |
|
BSC |
40 |
0 |
72 |
50 |
|
|
Pelletier 1998 [817] |
cTACE |
37 |
24 |
51 |
24 |
|
Tamoxifen |
36 |
6 |
55 |
26 |
|
|
Lo 2002 [297] |
TACE |
40 |
27 |
57p = 0,002 |
31p = 0,002 |
|
BSC |
39 |
3 |
32 |
11 |
|
|
Llovet 2002 [301] |
TAE |
37 |
43 |
75 |
50 |
|
cTACE |
40 |
35 |
82p = 0,009 |
63p = 0,009 |
|
|
BSC |
35 |
0 |
63 |
27 |
|
|
Stefanini 1995 [818] |
cTACE |
69 |
n.r. |
73 |
44 |
|
TAC |
31 |
n.r. |
42 |
0 |
|
|
BSC |
64 |
n.r. |
16 |
8 |
|
|
Bronowicki 1994 [819] |
cTACE |
127 |
n.r. |
64p < 0,00 001 |
38p < 0,00 001 |
|
BSC |
127 |
n.r. |
18 |
6 |
(1–7 RCT’s, 8 und 9 matched pair Analysen). cTACE = konventionelle TACE, TAE = transarterielle Embolisation, TAC = transarterielle Chemotherapie, BSC = best supportive care, OR = objective response (CR+PR) nach WHO, 1a/2a-ÜR = 1-/2-Jahres-Überlebensraten.
* = Verwendung von Gelfoam-Puder.
** = Verwendung von Gelfoam und Coils.
|
Autor |
Lokalisation |
Pat. |
mGÜ (Mo) |
30d-M |
|
Kim 2009 [820] |
lobäre und segmentale Venen |
202 |
5–10* |
0,5 % |
|
Herber 2007 [821] |
Vena portae |
22 |
16 |
n.a. |
|
Chung 2011 [822] |
Vena portae |
83 |
3–7* |
n.a. |
|
Georgiades 2005 [823] |
Vena portae und lobäre Venen |
32 |
10 |
0 % |
|
Okazaki 1991 [824] |
Vena portae |
59 |
3,8 |
5,6 % |
|
lobäre Venen |
56 |
4,0 |
8,0 % |
|
|
segmentale Venen |
48 |
4,3 |
6,5 % |
mGÜ = mittleres Gesamtüberleben, 30d-M = 30-Tages-Mortalität, n.a. = nicht angegeben.
|
Autor |
TACE |
Pat. |
Child-Pugh A/B/C (%) |
Überlebensdaten |
OR (%) |
NW |
|
Lammer 2010 [298] |
cTACE DE-TACE |
93 108 |
82/18/0 83/17/0 |
n.a. n.a. |
44[*] 52[*] |
PES 26 % SAE 30 % PES 25 % SAE 24 % |
|
Sacco 2011 [825] |
cTACE DE-TACE |
34 33 |
74/26/0 88/12/0 |
2a ÜR 84 % 2a ÜR 87 % |
100[**] 100[**] |
PES 56 % PES 64 % |
|
Malenstein 2011 [826] |
cTACE DE-TACE |
14 16 |
100/0/0 88/12/0 |
n.a. n.a. |
0[**] 0[**] |
PES 100 % PES 75 % |
|
Golfieri 2014 [299] |
cTACE DE-TACE |
88 89 |
88/12/0 84/16/0 |
mÜL 28 Mo mÜL 29 Mo |
52[**] 55[**] |
PES (Schmerz), 72 % PES (Schmerz), 25 %[***] |
mf = Anteil multifokaler Tumoren, TD = Tumordiameter, OR = objective response (= CR+PR); Dx = Doxorubicin, Lip = Lipiodol, PVA = Polyvenylalkohol-Partikel, GF = Gelfoam, PES = Postembolisationssyndrom, SAE = serious adverse event, ÜR = Überlebensrate, mÜL = mediane Überlebenszeit, SAP = super absorbable particles, Ep = Epirubicin.
* OR nach EASL.
** OR nach mRECIST.
*** Angabe MW der Summendiameter.
|
Autor |
TACE |
Pat. |
Methode |
Child A/B/C (%) |
OR (%) |
NW |
Mediane Überlebenszeit |
|
Dhanasekaran 2010 [827] |
cTACE DE-TACE |
26 45 |
Dx,Cis,MMC,Lip,PVA 300–700 um |
42/42/15 49/24/27 |
n.a. n.a. |
kein Unterschied |
114 d 403 d |
|
Puchol 2011 [828] |
cTACE DE-TACE |
25 47 |
Dx,Lip,PVA 100–500 um |
88/12/0 |
44[*] 55[*] |
36 % Schmerz 8 %Schmerz |
709 d 672 d |
|
Wiggermann 2011 [829] |
cTACE DE-TACE |
22 22 |
Cis,Lip,PVA 300–500 um |
100/0/0 100/0/0 |
23[*] 23[*] |
PES 16 %mK2 % PES 22 %mK 13 % |
414 d 651dp = 0,01 |
|
Song 2012 [830] |
cTACE DE-TACE |
69 60 |
Dx,Cis,Lip,GF,PVA 100–500 um |
90/10/0 93/7/0 |
49[**] 82[**] p = 0,001 |
PES 21 % PES 22 % |
25 Mo 32 Mop = 0,05 |
|
Vericat 2015 [831] |
cTACE DE-TACE |
30 30 |
Cis,Lip 100–500 um |
63/37/0 47/53/0 |
n.a. n.a. |
PES 87 % Tox. 54 % PES 37 % Tox. 31 % |
30 Mo 31 Mo |
|
Kloeckner 2015 [832] |
cTACE DE-TACE |
174 76 |
MMC,Lip 100–500 um |
59/37/4 67/29/4 |
n.a. n.a. |
n.a. |
409 d 369 d |
|
Facciorusso 2016 [833] |
cTACE DE-TACE |
104 145 |
Dx,Lip,GF-Puder 100–300 |
89/11/0 89/11/0 |
85[**] 75[**] p = 0,04 |
Hep. Tox.7 % Hep. Tox.12 % p = 0,02 |
39 Mo 32 Mop = 0,01 |
|
Baur 2016 [834] |
cTACE DE-TACE |
18 14 |
Dx,Lip,PVA 300–500 |
59/30/11 79/21/0 |
n.a. n.a. |
PES 31 % (Schmerz) PES 71 % (Schmerz) |
11 Mo 9 Mo |
Dx = Doxorubicin, Cis = Cisplatin, MMC = Mitomycin C, Lip = Lipiodol, PVA = Polyvenylalkohol-Partikel, GF = Gelfoam.
* OR nach EASL.
** OR nach mRECIST, Tox = Toxizität Grad 2–4, mK = major Komplikationen.
|
Autor |
Studien (RCTs) |
Pat. (n) |
CR+PR |
Overall Survival |
|
Gao 2013 [835] |
7 (3) |
693 |
1,4 |
n.a. |
|
Huang 2014 [836] |
7 (2) |
700 |
1,9 |
0,7 (3a) |
|
9 (5) |
830 |
1,4 |
0,7 |
|
|
9 (3) |
866 |
1,2 |
0,6 |
|
|
12 (4) |
1449 |
1,2 |
0,6 (3a) |
* Angabe der Odds Ratios für Gesamtüberleben zugunsten der DE TACE. Subanalysen der Daten von RCT’s zeigten keine Unterschiede.
|
Autor |
Studien Design |
Anzahl Pat. (n) |
Patienten mit PVT n (%) |
Median Time to Progression[*] |
Median Overall Survival |
||
|
Monate |
95 % CI |
Monate |
95 % CI |
||||
|
Salem 2010 [317] |
Prospektiv |
291 |
Child Pugh A: 12 |
5,6 |
2,3–7,6 |
10,4 |
7,2–16,6 |
|
Child Pugh B: 20 |
5,9 |
4,2–7,9 |
5,6 |
4,5–6,7 |
|||
|
Mazzaferro 2013 [316] |
Prospektiv |
52 |
Child Pugh A: 54 |
6 |
6–12 |
16 |
11–21 |
|
Child Pugh B: 13 |
NC |
NC |
6 |
5–12 |
|||
|
Hilgard 2010 [313] |
Prospektiv |
108 |
31 |
8,0 |
5,9-NC |
10,0 |
6,0-NC |
|
Kulik 2008 [315] |
Prospektiv |
108 |
No PVT |
10,0 |
7,1–13,7 |
||
|
34 |
4,4 |
2,9–7,4 |
|||||
+ no extrahepatic metastases patients; CI = confidence interval; CP = Child-Pugh; n = number; NC = not calculable or infinity; PVT = portal vein thrombosis.
* In patients for whom radiological response data was available.
#
#
5.2 Übersicht der Änderungen zur Version von 2022
#
#
6 Tabellenverzeichnis
|
[Tab. 1]: Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen (alphabetisch) |
e72 |
|
[Tab. 2]: Arbeitsgruppen und deren Mitglieder |
e73 |
|
[Tab. 3]: Beteiligte Expert*innen |
e74 |
|
[Tab. 4]: Abkürzungsverzeichnis |
e75 |
|
[Tab. 5]: Schema der Evidenzgraduierung nach Oxford (Version 2011) |
e79 |
|
[Tab. 6]: Schema der Empfehlungsgraduierung |
e80 |
|
[Tab. 7]: Konsensstärke |
e80 |
|
[Tab. 8]: HCC-Risikobewertung bei HCV, HBV, NASH und NAFLD |
e83 |
|
[Tab. 9]: Übersicht der gängigsten Selektionskriterien zur Lebertransplantation |
e94 |
|
[Tab. 10]: Definitionen |
e94 |
|
[Tab. 11]: Qualitätsindikatoren |
e123 |
|
[Tab. 12]: Literaturübersicht Bridging-Therapie |
e124 |
|
[Tab. 13]: Übersicht über die Literatur zum Downstaging |
e125 |
|
[Tab. 14]: Vergleichende Studien Resektion versus Ablation bei HCC < 3 cm |
e126 |
|
[Tab. 15]: Vergleichsstudien Thermoablation versus Resektion für bis zu drei HCC-Herde mit maximal 3 cm |
e127 |
|
[Tab. 16]: HCC ≤ 5 cm: Vergleich Resektion vs. Thermoablation |
e127 |
|
[Tab. 17]: TACE plus Thermoablation bis ca. 5 cm und > 5 cm bis < 7 cm |
e128 |
|
[Tab. 18]: Prospektiv randomisierte Vergleichsstudien bei Patienten mit HCC mit Nachweis eines Überlebensvorteils durch TACE versus supportive Therapie (BSC) |
e128 |
|
[Tab. 19]: Vergleichsstudien konventioneller TACE und supportiver Therapie |
e129 |
|
[Tab. 20]: Ergebnisse konventioneller TACE bei HCC mit Infiltration portaler Venen definierter Ebenen |
e130 |
|
[Tab. 21]: Ergebnisse prospektiv randomisierter Vergleichsstudien konventioneller TACE und DE TACE bei HCC |
e130 |
|
[Tab. 22]: Ergebnisse retrospektiver Vergleichsstudien konventionelle TACE und DEB-TACE bei HCC |
e131 |
|
[Tab. 23]: Metaanalysen zum Vergleich konventioneller TACE und DE TACE bei HCC |
e131 |
|
[Tab. 24]: Literaturübersicht zur TARE |
e132 |
|
[Tab. 25]: Änderungen gegenüber der Version 3.0 |
e132 |
#
7 Abbildungsverzeichnis
|
[Abb. 1]: Diagnostikalgorithmus HCC |
e88 |
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[Abb. 2]: Therapiealgorithmus HCC in Zirrhose |
e110 |
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[Abb. 3]: Therapiealgorithmus des HCC in Zirrhose im Stadium A1 und A2 |
e111 |
|
[Abb. 4]: Sequenztherapie beim HCC innerhalb der zugelassenen Indikationen |
e116 |
#
#
Interessenkonflikt
Die Autorinnen/Autoren geben an, dass die Interessenkonflikte im Leitlinienreport dargelegt sind.
-
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Publication History
Received: 06 October 2023
Accepted: 11 October 2023
Article published online:
09 January 2024
© 2024. Thieme. All rights reserved.
Georg Thieme Verlag KG
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