3. Vaskuläre Tumore
Bei den vaskulären Tumoren unterscheidet man benigne von lokal aggressiv wachsenden
oder borderline-Tumoren und malignen Tumoren. Während maligne und lokal aggressiv
wachsende Tumore selten sind, handelt es sich beim infantilen Hämangiom um einen
häufigen Tumor, der diagnostisch von anderen Gefäßanomalien abgegrenzt werden muss.
Sehr häufig werden Gefäßanomalien im Säuglingsalter fälschlich generell als
Hämangiom oder „Blutschwamm“ bezeichnet und damit unter Umständen auch falsch
therapiert.
3.1 Gutartige vaskuläre Tumore
3.1.1 Infantiles Hämangiom
Infantile Hämangiome sind die häufigste gutartige Neubildung im Kindesalter
und treten bei etwa 5% aller Säuglinge auf. Sie sind häufiger beim
weiblichen Geschlecht (Verhältnis 3:1), bei hellhäutigen Säuglingen und bei
Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1000g [5]
[6]
[7]. Es handelt sich um
proliferierende Gefäßtumore die in ihrer Struktur Plazentagewebe ähneln. Als
Ursache wird eine lokale oder regionale Gewebehypoxie diskutiert [8]. Häufigste Lokalisation ist der
Kopf-Hals-Bereich, weshalb in der interdisziplinären Behandlung die
Beteiligung von HNO-Ärzten, Augenärzten und Kinderärzten sinnvoll ist ([Tab. 2]).
Tab. 2 Vaskuläre Tumore.
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Vaskuläre Tumore
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Benigne vaskuläre Tumore
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Lokal aggressive Tumore Borderline Tumore
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Maligne vaskuläre Tumore
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Infantile Hämangiome
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Kaposiformes Hämangioendotheliome
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Angiosarkom
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Kongenitale Hämangiome (RICH,PICH,NICH)
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Epitheloide Hämangioendotheliome
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Büschelartige Hämangiome
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Spindelzell Hämangiome
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Andere lokal aggressive oder Borderline Tumore
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andere maligne Tumore
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Epitheloidzell Hämangiome
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Pyogenes Granulom
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Andere
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Klinik: Infantile Hämangiome werden einige Tage nach der Geburt
sichtbar und vergrößern sich in der Folge. Zum Zeitpunkt der Geburt sind sie
klinisch praktisch nie vorhanden, allenfalls Vorläuferstufen wie
Teleangiektasien oder livide Makulae können auftreten. Der zeitliche Verlauf
ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zu vaskulären Malformationen, die
bei Geburt bereits vorhanden und sichtbar sind ([Tab. 3]). Auch die kongenitalen
Hämangiome, das „Rapid Involuting Congenital Hemangioma“ (RICH), das
„Partial Involuting Congenital Hemangioma“ (PICH) und das „Non-involuting
Congenital Hemangioma (NICH) sind bereits bei Geburt vorhanden und sichtbar
[9]. Gleiches gilt für das
kaposiforme Hämangioendotheliom. Im klinischen Verlauf macht das infantile
Hämangiom drei verschiedene Phasen durch [5]. Am Anfang, Tage oder Wochen nach der Geburt, zeigt sich eine,
zum Teil rasch progrediente Proliferationsphase. Hierbei besteht meist
flächiges Wachstum mit exophytischer oder subkutaner Ausbreitung in
einzelnen Fällen. Etwa nach 6 Lebensmonaten zeigt sich eine unterschiedlich
lange Übergangsphase ohne nennenswertes Wachstum, gefolgt von einer
Involutionsphase. Im Alter von 4 Jahren haben sich 90% der infantilen
Hämangiome vollständig zurückgebildet.
Tab. 3 Unterscheidung zwischen infantilem Hämangiom
und vaskulärer Malformation (mod. nach [7]).
|
Infantiles Hämangiom
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Vaskuläre Malformation
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Zeitpunkt der Manifestation
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Tage bis Wochen nach der Geburt
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Bei Geburt (Symptome können auch später auftreten)
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Größenzunahme
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In den ersten Lebensmonaten rasch, danach langsam
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In den ersten Lebensmonaten kaum, danach über Jahrzehnte
langsam oder schubweise
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Regression
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Obligat
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Keine Regression
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Etwa 90 % der infantilen Hämangiome sind lokalisiert und zeigen kutanes
und/oder subkutanes Wachstum. Exophytisch wachsende Verlaufsformen sind
möglich. Seltene Verlaufsformen sind die segmentalen und die multifokalen
Hämangiome (fünf oder mehr kutane Hämangiome) ([Abb. 1]).
Abb. 1 Exophytisch wachsendes infantiles Hämangiom an der
Schläfe.
Neben den unkomplizierten fokalen infantilen Hämangiomen treten in 10–15%
auch komplizierte Verlaufsformen auf [10]. Diese sind gekennzeichnet durch funktionelle oder
ästhetische Beeinträchtigungen, Ulzeration, sekundäre Hypothyreose, andere
extrakutane Manifestationen (Leber, Larynx, Orbita u. a.), oder assoziierte
Syndrome mit entsprechenden zusätzlichen Fehlbildungen. Insbesondere im
Kopf-Hals-Bereich können infantile Hämangiome bei ungünstiger Lage und
großem Wachstum, zu bleibenden ästhetischen und funktionellen Einbußen
führen. Hierzu gehören Deformitäten an Haut, Ohren, Mund und Nase, eine
Beteiligung der Orbita mit Visusverlust und Motilitätsstörungen,
Einschränkung der Luft- und Speisewege und Beeinträchtigung der Stimme bei
Larynxbeteiligung mit eventuell lebensbedrohlichen Zuständen. Selten findet
man im Rahmen des PHACES-Syndroms, oder bei segmentalen Hämangiomen des
Halses, glottische oder subglottische Hämangiome, mit der Gefahr der
Atemwegsverlegung. In solchen Fällen kann eine rasche Therapie komplizierte
Verläufe verhindern [12]. Das
PHACES-Syndrom manifestiert sich mit einer P osterior fossa
malformation (Fehlbildung der hinteren Schädelgrube), einem infantilen
H ämangiom größer als 5 cm an Kopf und Hals, einer
A rteriellen Anomalie, einer C ardialen Anomalie, einer
Aortenisthmusstenose, Augenanomalien (E ye) und einer
S ternumspalte mit oder ohne supraumbilikaler Raphe.
Diagnose
Die wichtigsten diagnostischen Hinweise liefern die genaue Anamnese zum
Zeitpunkt des Auftretens und die Beobachtung des zeitlichen Verlaufs.
Häufigste Differentialdiagnose zum infantilen Hämangiom sind vaskuläre
Malformationen, die bei Geburt schon vorhanden und sichtbar sind. Seltene
Differentialdiagnosen sind die kongenitalen Hämangiome und andere seltene
Gefäßtumore. In der Erstdiagnostik sollte eine klinische und sonographische
Untersuchung mit Duplexsonographie erfolgen. Die farbkodierte
Duplexsonographie gibt Auskunft über die Ausdehnung, insbesondere die
Tiefenausdehnung und den Grad der Vaskularisation des Hämangioms. In der
Wachstumsphase zeigt sich eine ausgeprägte Vaskularisation, die in der
Übergangsphase und Involutionsphase rückläufig ist. Somit eignet sich die
Duplexsonographie insbesondere auch zur Verlaufsdokumentation und
Einschätzung der Prognose. Ebenso ist eine Fotodokumentation mit
Größenmaßstab notwendig, um den Wachstumsverlauf objektiv zu dokumentieren.
Wenn sich klinisch und vom Verlauf eindeutig die Diagnose eines
unkomplizierten fokalen infantilen Hämangioms ergibt, sind weiter
Diagnostikschritte, wie zum Beispiel MRT-Bildgebung, die in der Regel eine
Narkose erfordert, nicht erforderlich. Bei kompliziertem Verlauf oder bei
unklarer Diagnose sind eventuell weitere Untersuchungen erforderlich. Eine
Übersicht über die erweiterte Diagnostik bei komplizierten Hämangiomen im
Kopf-Hals-Bereich gibt ([Tab.
4]).
Tab. 4 Erweiterte Diagnostik bei komplizierten
infantilen Hämangiomen im Kopf-Hals-Bereich (mod. nach [7]).
|
Komplizierte infantile Hämangiome
|
Erweiterte Diagnostik
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5 und mehr fokale Hämangiome (multifokale Hämangiome)
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Sonographie des Schädels und der Leber, TSH im Serum
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Große (>1% der Körperoberfläche) infantile Hämangiome
der Kinn- und vorderen Hals-Region
|
Echokardiographie, TSH im Serum, Laryngoskopie, MRT
|
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Segmentale infantile Hämangiome der Kopf-Hals-Region
|
Echokardiographie, Augenärztliche Untersuchung,
MRT-Schädel inkl. Orbita, kontrastmittelunterstützte,
dynamische MR-Angiographie der supraaortalen und
zerebralen Arterien (MR-Angiographie)
|
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Augennahe, potenziell den Visus bedrohende infantile
Hämangiome
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Augenärztliche Untersuchung MR zur Beurteilung der
Orbitabeteiligung
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Tumore unklarer Klassifikation
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Biopsie (Histologie und Immunhistochemie), ggf.
bildgebendes Staging
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Bei segmentalen Hämangiomen der Kopf-Hals-Region dient die MR-Angiographie
zur Erfassung eventueller Gefäßanomalien bei assoziierten Syndromen
(PHACES). Bei einer unklaren differentialdiagnostischen Abgrenzung zu
anderen Gefäßtumoren kann eine Biopsie mit immunhistochemischer Untersuchung
sinnvoll sein. Im Gegensatz zu anderen Gefäßtumoren, exprimiert das
infantile Hämangiom als Marker das Glukose-Transporter-Protein 1
(Glut1-positiv) [11].
Therapie
Bei unkomplizierten fokalen infantilen Hämangiomen ist in der Regel keine
Therapie erforderlich. Hier sollte ein ausführliches Aufklärungsgespräch mit
den Eltern und eine Verlaufskontrolle mit Sonographie und Fotodokumentation
erfolgen. Bei komplizierten infantilen Hämangiomen sollte die Therapie
frühzeitig, d. h. vor Eintreten einer deutlichen Größenzunahme erfolgen, um
Spätfolgen zu verhindern. Dies bedeutet, dass die Therapie in solchen Fällen
möglichst im 2.-5. Lebensmonat beginnen sollte. Die Behandlung soll einen
frühzeitigen Wachstumsstopp und eine beschleunigte Rückbildung bewirken.
Therapie der Wahl ist die systemische Therapie mit dem Betablocker Propanolol
[13]. Der exakte Wirkmechanismus
von Propanolol ist noch unklar, diskutiert werden eine Vasokonstriktion,
eine Hemmung der Angiogenese, eine Induktion der Apoptose in
proliferierenden Endothelzellen und eine Hemmung der Freisetzung von Renin.
Vor dem Einsatz von Propranolol sollte auch bei einem gesunden Säugling und
unauffälliger Familienanamnese hinsichtlich angeborener
Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein EKG durchgeführt werden.
Die Therapie mit Propranolol wird einschleichend, mit einer Dosis von 1 mg/kg
KG/Tag begonnen und im stationären Setting täglich, im ambulanten Setting
wöchentlich, auf die Zieldosis 2 (-3) mg/kg KG/Tag, verteilt auf zwei, in
begründeten Fällen drei Einzeldosen gesteigert. Die Dauer einer
Propanololbehandlung sollte mindestens 6 Monate betragen [14]. Nebenwirkungen treten in etwa 30%
der Fälle auf, sind jedoch in der Regel harmlos und vorübergehend [15]. Hierzu gehören Schlafstörungen,
nächtliche Unruhe und Magen-Darm-Beschwerden. Selten kommt es zu einer
Bradykardie, Hypoglykämie oder Hypotonie.
Alternative Therapieverfahren sollten nur bei Kontraindikationen für eine
Propanolol-Therapie, beim seltenen Versagen der Propanolol-Therapie oder zur
Behandlung von Restzuständen nach Abwarten der Involutionsphase angewendet
werden. Zu den alternativen Behandlungsverfahren gehören die systemische
Therapie mit den selektiven Beta-Blockern Nadolol oder Atenolol („Off
Label“), die systemische Kortikosteroid-Therapie, die Kryotherapie bei
kleinen Hämangiomen, die Embolisation, die Farbstoff-Lasertherapie, die
Behandlung mit dem Nd:YAG-Laser und die chirurgische Therapie. Die
systemische Kortisongabe sollte nur als Ergänzung zur Propanololtherapie bei
akuten Atemnotzuständen erfolgen. Die Laserbehandlungen und die chirurgische
Therapie sind in der Regel der Behandlung von Restzuständen nach
inkompletter Involution vorbehalten. Idealer Zeitpunkt zur chirurgischen
Korrektur von funktionell ästhetisch bedeutsamen Restzuständen ist das 4.-5.
Lebensjahr, vor der Einschulung der Kinder und nach Abschluss der
Involutionsphase.
3.1.2 Kongenitale Hämangiome
Kongenitale Hämangiome sind seltene vaskuläre Tumoren die, im Unterschied zu
den infantilen Hämangiomen, bereits bei der Geburt vorhanden sind und nicht
proliferieren [16]. Hierbei
unterscheidet man rasch zurückbildende („involutierende“) kongenitale
Hämangiome (rapidly involuting congenital hemangioma; RICH), von
nicht-involutierenden kongenitalen Hämangiomen (non-involuting congenital
hemangioma; NICH) und nur partiell involutierenden Hämangiomen (partial
involuting congenital hemangioma; PICH). Klinisch ähneln sie teilweise
vaskulären Malformationen und sind im Vergleich zum infantilen Hämangiom
bläulicher mit blassem Randsaum. Kongenitale Hämangiome sind im Gegensatz zu
infantilen Hämangiomen negativ für den Glukose-Transporter GLUT1. Die
Rückbildung kann innerhalb der ersten Lebenswoche erfolgen oder viele Monate
dauern [17]. Häufig verbleiben nach
Rückbildung Restzustände, die bei ästhetischer oder funktioneller
Beeinträchtigung chirurgisch oder mit koagulierenden Verfahren behandelt
werden müssen.
3.1.3 Büschelartiges (Tufted) Hämangiom
Das büschelartige Hämangiom, in der englischen Bezeichnung „tufted angioma“,
ist ein seltener, komplexer vaskulärer Tumor, der lokal aggressives Wachstum
zeigen kann [18]. Ähnlich wie beim
kaposiformen Hämangioendotheliom, kann es im Rahmen der Erkrankung zum
Kasabach-Merritt Phänomen kommen, einer lebensbedrohlichen
Verbrauchskoagulopathie, die mit einer schweren Thrombozytopenie,
hämolytischen Anämie und einer disseminierten intravasalen Koagulation
einhergeht. Dadurch besteht ein hohes Risiko einer schweren Blutung. Die
Behandlung erfolgt mit einer Kombinationstherapie aus Kortikosteroiden,
Chemotherapie, Transfusionen sowie Thrombozytenaggregationshemmern. In der
neueren Literatur wird diskutiert, ob aufgrund ähnlichem Verhalten das
büschelartige Hämangiom und das kaposiforme Hämangiendotheliom nicht der
gleichen Tumorgruppe angehören.
3.1.4 Pyogenes Granulom
Das pyogene Granulom ist ein häufiger, schnell wachsender Gefäßtumor der Haut
und Schleimhaut, der bevorzugt im Kopf-Hals-Bereich und an den Fingern
auftritt [19]. Ursache ist häufig ein
Mikrotrauma der Haut oder der Schleimhaut, die spontane Entstehung ist aber
auch möglich. Klinisch zeigt sich eine solitäre rote, leicht blutende Papel,
die sich auch subkutan oder submukös ausbreiten kann. Die Histologie zeigt
lobulär angeordnete, proliferierende Kapillare. 40 % der pyogenen Granulome
treten in den ersten 5 Lebensjahren auf, sie können aber auch schon bei
Geburt vorhanden sein, oder erst im Erwachsenenalter auftreten.
Komplikationen sind Blutung oder Ulzeration, weshalb pyogene Granulome in
der Regel chirurgisch entfernt, oder mit dem Laser behandelt werden.
3.1.5 Spindelzell Hämangiom
Es handelt sich um einen gutartigen Tumor mit proliferierenden Spindelzellen
und kavernösen Gefäßen, der bevorzugt an den Extremitäten aber auch im
Kopf-Hals-Bereich auftritt [20].
Betroffen sind Kinder beiden Geschlechts mit einem Altersgipfel im
Kleinkindalter. Die Behandlung ist in der Regel chirurgisch.
3.1.6 Epitheloides Hämangiom
Epitheloide Hämangiome treten besonders am Kopf und an den distalen
Extremitäten auf. Nach Resektion zeigen sie eine hohe Rezidivrate [21].
3.1.7 Andere gutartige vaskuläre Tumore
Neben den oben genannten Tumoren existieren noch eine Reihe sehr seltener
anderer gutartiger Gefäßtumore, bei denen im Zweifel die Diagnose durch eine
Biopsie gesichert werden muss.
4. Vaskuläre Malformationen
Die vaskulären Malformationen werden eingeteilt in einfache Malformationen,
kombinierte Malformationen, Malformationen mit Beteiligung großer Gefäße und
Malformationen, die im Rahmen von Syndromen auftreten.
4.1 Einfache vaskuläre Malformationen
Bei den einfachen Malformationen unterscheidet man anhand der Durchblutung und
der damit verbundenen Flussrate sogenannte „low-flow“ oder „slow-flow“ von
„high-flow“ Malformationen. High-flow Malformationen haben eine arterielle
Komponente und in diese Gruppe gehören die arterio-venösen Malformationen (AVM)
und die arteriovenösen Fisteln. Eine rasche Einschätzung der Perfusion von
Malformationen im Kopf-Hals-Bereich gelingt mit der Duplex-Sonographie. Zu den
einfachen „low-flow“ Malformationen gehören die kapillären, die lymphatischen
und die venösen Malformationen ([Tab.
5]).
4.1.1 Kapilläre Malformationen (CM)
Kapilläre Malformationen sind die häufigsten angeborenen vaskulären
Malformationen im Kopf-Hals-Bereich. Sie sind gekennzeichnet durch eine
Erweiterung der Kapillaren im Hautniveau. Man unterscheidet den Nävus simplex
(Storchenbiss), kapilläre kutane oder Schleimhautmalformationen („Feuermal“ oder
„Portweinfleck“), retikuläre kapilläre Malformationen, die Cutis marmorata und
die Gruppe der Teleangiektasien. Kapilläre Malformationen können mit einer
arteriovenösen Malformation (AVM) vergesellschaftet sein. Beim
Sturge-Weber-Syndrom treten kapilläre Malformationen an der Stirn und im Gesicht
zusammen mit ZNS- und okulären Anomalien auf [25].
4.1.1.1 Nävus simplex (Storchenbiss)
Der Nävus simplex ist eine häufige kapilläre Malformation der Haut, die bei
etwa 40% aller Neugeborenen mit heller Hautfarbe im Nacken, an der Stirn
oder im Lidbereich auftritt [26]
[27]. Säuglinge mit dunkler Haut sind
etwas seltener betroffen. Meist liegen die Läsionen in der Mittellinie,
können jedoch auch beidseitig auftreten. Es zeigen sich einzelne oder
mehrere rötliche Flecken mit unregelmäßigen unscharfen Rändern, die bei
Druck abblassen. Die Diagnose wird durch das typische klinische
Erscheinungsbild gestellt. In den meisten Fällen verblassen die Nävus
während der ersten zwei Lebensjahre und sind nach dem zweiten Lebensjahr
verschwunden. Bei persistierenden Läsionen mit ästhetischer Einschränkung,
können diese mit einem gepulsten Farbstofflaser behandelt werden.
4.1.1.2 Kutane oder Schleimhaut kapilläre Malformationen
(Feuermal/Portweinfleck)
Kapilläre Malformationen der Haut und der Schleimhaut sind schon bei Geburt
vorhanden und treten häufig im Kopf-Hals-Bereich auf. Sie sind
gekennzeichnet durch fleckige, glatt begrenzte Hautrötungen, ausgelöst durch
eine angeborene Erweiterung der Kapillare der Haut und der Schleimhaut [28]. Im Säuglingsalter imponieren diese
Hautveränderungen rötlich, weswegen sie auch als Feuermal (Nävus flammeus)
bezeichnet werden. Im Laufe des Lebens blassen manche Malformationen ab,
andere werden aber dunkler, was zur Bezeichnung Portweinflecken führte. Die
Bezeichnung „port-wine stain“ für kapilläre Malformationen, ist insbesondere
im englischen Sprachgebrauch, weit verbreitet. Mit der Zeit findet sich bei
einigen Malformationen eine Hypertrophie des Bindegewebes in den betroffenen
Arealen. Es kann auch zu vermehrtem Wachstum von benachbartem Knochen oder
einer nodulären Umwandlung des Gewebes kommen. Abgesehen von der
ästhetischen Beeinträchtigung, die besonders im Gesichtsbereich von großer
Bedeutung ist, verursachen isolierte kapilläre Malformationen keine
Beschwerden. Die Diagnose wird in der Regel durch das klassische klinische
Erscheinungsbild gestellt, so dass eine ergänzende Bildgebung nicht
erforderlich ist. Nur bei Auftreten von kapillären Malformationen im Rahmen
von Syndromen ist eine weiterführende Diagnostik erforderlich. Im
Kopf-Hals-Bereich kann das Vorliegen einer kapillären Malformation im
Bereich der Stirn, Glabella und des Oberlids ein Hinweis auf das Vorliegen
eines Sturge-Weber-Syndroms sein.
4.1.1.3 Retikulare kapilläre Malformationen
Zu den retikularen kapillären Malformationen gehören nach
ISSVA-Klassifikation zwei seltene Syndrome, bei denen kapilläre
Malformationen mit einer Mikrozephalie oder Megalenzephalie
vergesellschaftet sind. Beim Mikrozephalie-kapilläre Malformationen-Syndrom
leiden die betroffenen Patienten an multiplen kapillären Malformationen,
Mikrozephalie, Krampfanfällen, neurologischen Einschränkungen und
allgemeiner Entwicklungsverzögerung [29]. Das noch seltener vorkommende Megalenzephalie-kapilläre
Malformationen-Polymikrogyri-Syndrom, ist gekennzeichnet durch multiple
kapilläre Malformationen, Megalenzephalie, fokale Krampfanfälle und geistige
Retardierung [30].
4.1.1.4 Kapilläre Malformationen und AVM
Das kapilläre Malformation-arteriovenöse Malformationssyndrom ist eine
autosomal-dominant vererbte Erkrankung, ausgelöst durch eine Mutation im
RASA1 Gen (Typ I), oder im EPHB4 Gen (Typ II) und ist gekennzeichnet durch
multiple, kleine, ovale kapilläre Malformationen [31]
[32]. In etwa einem Drittel der Fälle treten zusätzlich
arterio-venöse Malformationen auf, die das Rückenmark oder Gehirn betreffen
können. Typ II-Formen zeigen zudem häufiger Teleangiektasien und die
Patienten leiden an Nasenbluten. Eine Differentialdiagnose in solchen Fällen
ist die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT, Morbus Osler).
4.1.1.5 Cutis marmorata teleangiectatica congenita
Bei der Cutis marmorata teleangiectatica congenita (CMTC) handelt es sich um
eine seltene angeborene vaskuläre Malformation, die durch eine netzartige
Gefäßzeichnung mit Teleangiektasien gekennzeichnet ist [33]. Betroffen sind häufig die
Extremitäten auf einer Seite, es gibt aber auch generalisierte Formen. In
etwa 50% der Fälle ist die CMTC mit Syndromen vergesellschaftet. In einigen
Fällen kann es im Bereich der betroffenen Haut zu Ulzerationen kommen.
Selten zeigt sich an der betroffenen Extremität eine Gewebehypoplasie. In
den meisten Fällen bilden sich die Hautveränderungen im Laufe der ersten
beiden Lebensjahre zurück. Residuen können eventuell mit
Farbstoffpumpenlaser behandelt werden.
4.1.1.6 Teleangiektasien
In dieser Kategorie sind in der ISSVA-Klassifikation verschiedene seltene
Erkrankungen subsummiert, die mit Teleangiektasien einhergehen. Bei einigen
dieser Erkrankungen wird aktuell die Zugehörigkeit zur Gruppe der kapillären
Malformationen diskutiert und eventuell eine Neueinordnung erfolgen [2]. Häufigste Erkrankung in dieser
Gruppe ist die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie.
Tab. 5 Einteilung der einfachen vaskulären
Malformationen nach Flussrate.
|
Einfache vaskuläre Malformationen
|
Slow-flow
|
High-flow
|
|
Kapilläre Malformationen
|
Arteriovenöse Malformationen
|
|
Lymphatische Malformationen
|
Arteriovenöse Fisteln
|
|
Venöse Malformationen
|
|
4.1.1.7 Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT)
Bei der HHT, auch bekannt unter dem Namen Morbus Osler, oder Morbus
Rendu-Osler-Weber, handelt es sich um eine autosomal-dominante, durch Mutationen
in den Genen ENG, ACVRL1, SMAD4 oder GDF2 ausgelöste Erkrankung, die durch
multiple Läsionen mit Erweiterung der Kapillare gekennzeichnet ist [34]. Diese Teleangiektasien können
grundsätzlich die gesamte Haut und Schleimhaut betreffen. Häufig befallen im
Kopf-Hals-Bereich sind Lippen, Mundhöhle und die Nasenschleimhaut.
Charakteristisch sind zudem Teleangiektasien an den Fingern. Aber auch andere
Organsysteme, wie Magen-Darm, Lunge, Leber oder ZNS sind häufig beteiligt. In
späteren Stadien zeigen sich bei einigen Patienten im Bereich der pulmonalen
oder hepatischen Läsionen, selten auch im ZNS, arteriovenöse Fisteln, die
beträchtliche Shuntvolumina erreichen können [35]
[36]
Diagnose
Shovlin et al. [37] definierten im Jahr
2000 klinische Kriterien zur Diagnose der HHT, die sogenannten
„Curaçao-Kriterien“ (
[Tab.
6]
). Hierzu gehören Nasenbluten, Teleangiektasien an Haut und
Schleimhaut, Organbefall und eine positive Familienanamnese. Wenn drei oder mehr
dieser Kriterien vorhanden sind gilt die Diagnose als sicher. Bei Vorhandensein
von zwei Kriterien ist die Diagnose wahrscheinlich oder möglich, bei Nachweis
nur eines Kriteriums ist die Diagnose M. Osler unwahrscheinlich.
Tab. 6 Curaçao-Kriterien zur klinischen Diagnose der
hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) [37].
|
Kriterium
|
Beschreibung
|
|
Epistaxis
|
Spontanes, rezidivierendes Nasenbluten
|
|
Teleangiektasien
|
Multiple Teleangiektasien an typischen Stellen: Lippen,
Mundhöhle, Finger, Nase
|
|
Viszerale Läsionen
|
Teleangiektasien im Magen-Darm-Trakt, in der Lunge, in der
Leber, zerebral oder spinal
|
|
Familiäre Vorgeschichte
|
Ein Verwandter 1. Grades ist nach den oben genannten
Kriterien erkrankt.
|
Die Diagnostik im Bereich der Nase und der Mundhöhle erfolgt HNO-ärztlich durch
Endoskopie. Bei Verdacht auf Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt sind auch
hier Endoskopien nötig. Zur Darstellung der Läsionen in Lunge, Leber,
Magen-Darm-Trakt und spinal ist eine Bildgebung erforderlich. Eine Kombination
aus CT, MRT und Sonographie liefert sichere Ergebnisse. Bei Verdacht auf
AV-Shunts, insbesondere in Lunge und Leber oder ZNS, kann eine Angiographie
angezeigt sein.
Tab. 7 Klassifikation lymphatischer Malformationen nach de
Serres et.al [39].
|
Stadium I
|
Stadium II
|
Stadium III
|
Stadium IV
|
Stadium V
|
|
Lokalisation der lymphatischen Malformation
|
einseitig infrahyoidal
|
Einseitig suprahyoidal
|
einseitig infrahyoidal und suprahyoidal
|
beidseitig suprahyoidal
|
beidseitig infrahyoidal und suprahyoidal
|
Klinik
Leitsymptom der HHT ist rezidivierendes Nasenbluten, beginnend im Kinder- und
Jugendalter. Im Laufe der Erkrankung, insbesondere in der dritten Lebensdekade
nehmen die Teleangiektasien und damit die verbundenen Beschwerden zu. Durch
rezidivierende Epistaxis und zum Teil okkulte Blutungen aus dem
Magen-Darm-Trakt, kommt es im Verlauf der Erkrankung häufig zu chronischen
anämischen Zuständen. Die arteriovenösen Malformationen in Lunge und Leber
können bei entsprechender Größe hämodynamisch wirksam werden und müssen daher
bei Bedarf behandelt werden ([Abb.
2]).
Abb. 2 Teleangiektasien der Haut perioral und der
Nasenschleimhaut bei M. Osler.
Therapie
Die Therapie des Morbus Osler erfolgt individualisiert und umfasst vor allem die
Behandlung des Nasenblutens und der gastrointestinalen Blutungen, mit dem
dazugehörigen Management der Anämie und eventueller Koagulationsstörungen [38]. Maßnahmen an der Nase beinhalten die
Anfeuchtung, die Anwendung von Salben und bei Bedarf die Koagulation der
blutenden Teleangiektasien mit Radiofrequenz, Laser und anderen Verfahren. Im
Einzelfall kann ein chirurgischer Verschluss der Nase notwendig werden. Bei
Bedarf müssen die arteriovenösen Fisteln der Lunge, Leber und ZNS in
spezialisierten Zentren behandelt werden.
4.1.2 Lymphatische Malformationen
Bei lymphatischen Malformationen handelt sich um angeborene
Entwicklungsanomalien lymphatischer Gefäße, die klinisch als „low flow“
Malformationen mit erweiterten Lymphgefäßen imponieren. Sie treten mit einer
Häufigkeit von 1:2000–1:3000 auf und beide Geschlechter sind etwa gleich
häufig betroffen. Etwa die Hälfte aller lymphatischen Malformationen zeigt
sich bereits bei Geburt. Ein weiterer Teil wird während der ersten beiden
Lebensjahre sichtbar. Selten manifestieren sich lymphatische Malformationen
erst im Erwachsenenalter. Häufige Lokalisationen sind der Kopf-Hals-Bereich
und die Extremitäten. Ausgeprägte Befunde können durch intrauterine
Diagnostik bereits vor der Geburt diagnostiziert werden, so dass z. B.
Maßnahmen zur Sicherung der Atemwege getroffen werden können. Klinisch
imponieren lymphatische Malformationen als weiche, schmerzlose
Raumforderungen, bei kutaner Beteiligung mit livider Verfärbung der Haut.
Bei akuten, viralen Infektionen kann es zu einer erheblichen Schwellung und
Einblutungen kommen. Die genaue Ursache für die Entstehung lymphatischer
Malformationen ist noch nicht geklärt. Mitursächlich sind aber Mutationen,
die mit aktivierenden Varianten im PIK3/Akt/mTOR Signalweg sowie im
Ras/Raf/MEK-Signalweg einhergehen [3]
[4]
[39]
[40].
4.1.2.1 Einfache (zystische) lymphatische Malformationen
Bei den einfachen Malformationen unterscheidet man klinisch makrozystische
von mikrozystischen und gemischten Malformationen mit makro- und
mikrozystischen Anteilen. Makrozystische Läsionen zeigen große, glatt
begrenzte Zysten umgeben von wenig lymphozytärem Stroma. Mikrozystische
Läsionen imponieren mit multiplen kleinen Zysten, die schwammartig von
breiteren Bindegewebssträngen um geben sind. Diese Einteilung ist auch für
die Therapie bedeutsam, da makrozystische Malformationen sowohl chirurgisch
als auch mit Sklerotherapie besser zu behandeln sind. Häufige Lokalisationen
sind zervikal im Bereich der Halsweichteile, sowie im Kieferwinkel mit
Beteiligung der Glandula parotis. Atemwege und Schluckstraße können
betroffen sein. Hier findet sich ein häufiger Befall in der Mundhöhle mit
Beteiligung der Zungenmuskulatur und des Zungengrunds. Der Larynx und die
Trachea sind seltener betroffen. Bei Larynxbeteiligung finden sich
lymphatische Malformationen häufig in der supraglottischen Region, mit
Übergang der Läsion in den Zungengrund [41].
Diagnostik: Neben der Anamnese und der klinischen Untersuchung spielen
im Rahmen der Diagnostik bei lymphatischen Malformationen, die
Ultraschalluntersuchung und die Bildgebung eine wichtige Rolle. Im
Ultraschall erscheinen lymphatische Malformationen glatt begrenzt, echoarm
bis echoleer und mit Flüssigkeit gefüllt, die bei hämorrhagischer
Komplikation eine Sedimentierung aufweisen. In der Duplexsonographie zeigt
sich kein Flow. In der Kernspintomographie sind lymphatische Malformationen
hyperintens in der fettgesättigten T2-Wichtung. Bei großen zervikalen
lymphatischen Malformationen zeigt die Kernspintomographie präzise die
Tiefenausdehnung, insbesondere die Beteiligung von Pharynx, Larynx, Trachea
und Mediastinum. Bei Beteiligung der Orbita gibt die MRT Auskunft über die
Ausdehnung in der Orbitaspitze und die Lagebeziehung der Malformation zum
Nervus opticus. Zur besseren Vergleichbarkeit der sehr unterschiedlichen
Ausprägungen lymphatischer Malformationen, wurden verschiedene Vorschläge
für ein Staging gemacht. Die am häufigsten angewendete Klassifikation ist
die von de Serres et al. [42], die die
lymphatischen Malformationen einteilt nach ihrer Lagebeziehung zur
Mittellinie und zum Hyoid ([Tab.
7]).
Der Cologne Disease Score (CDS) für Kinder erfasst die Beeinträchtigungen
durch lymphatische Malformationen im funktionellen und ästhetischen Bereich
[43]. Beurteilt werden die Atmung,
der Schluckakt, die Stimme, das Ausmaß der ästhetischen Beeinträchtigung und
der Verlauf der Erkrankung. Sehr komplex ist die gemeinsame Klassifikation
der American Society of Pediatric Otolaryngology Vascular Anomalies Task
Force und der American Academy of Otolaryngology, Head and Neck Surgery
Workgroup for Evidence in Vascular Anomalies aus dem Jahr 2015 [44], die Elemente aus beiden oben
genannten Klassifikationen berücksichtigt. Wiegand et al. konnten zeigen,
dass funktionelle Einschränkungen nach CDS durch lymphatische Malformationen
bei Kindern am ausgeprägtesten sind im Stadium IV und V nach de Serres und
bei makrozystischen Malformationen [45] ([Abb. 3]).
Abb. 3 Große zervikale lymphatische Malformation mit
makrozystischen und mikrozystischen Anteilen.
Therapie
Nicht immer ist eine Therapie lymphatischer Malformationen erforderlich, da
in einigen Fällen eine nur geringe Beeinträchtigung für den Patienten
besteht und über lange Zeit konstante Befunde beobachtet werden können. Im
Säuglingsalter müssen Nutzen und Risiken einer Behandlung sorgfältig
gegeneinander abgewogen werden, da Diagnostik und Therapie häufig nur in
Vollnarkose und mit intensivmedizinischer Überwachung durchgeführt werden
können. Das kontrollierte Hinauszögern der Behandlung bei lymphatischen
Malformation in den Stadien I-III nach de Serres, kann unter Umständen die
langfristige Prognose verbessern [46].
Andererseits können insbesondere akute Entzündungen oder Hämorrhagien jedoch
zu einer akuten Zunahme und bleibenden Vergrößerung lymphatischer
Malformationen führen, so dass bei funktioneller Einschränkung oder
möglicher Gefährdung therapeutisch reagiert werden muss. Die Behandlung
lymphatischer Malformationen kann durch operative Verfahren, Sklerotherapie
oder systemische medikamentöse Therapie erfolgen. In den letzten Jahren hat
sich die perkutane Sklerotherapie zum Standardtherapieverfahren bei
oberflächlichen, aber auch tiefer gelegenen lymphatischen Malformationen
entwickelt [47]. Bei sehr großen
Malformationen, oder im Rezidivfall, kommen chirurgische Resektions- oder
Ablationsverfahren zum Einsatz. Zudem konnte in prospektiven Untersuchungen
gezeigt werden, dass die systemische Gabe des mTOR-Inhibitor Rapamycin
(Sirolismus) bei etwa 80–90% der lymphatischen Malformationen und anderer
“low-flow“ Malformationen zu einer signifikanten Verkleinerung der
Malformation führt [48]
[49]. Bei genauerer Betrachtung zeigt
sich, dass insbesondere Malformationen mit Großwuchsanteilen, gemischte
Malformationen und die syndromalen Formen auf diese Systemtherapie
ansprechen. Auch eine hohe Gefäßdichte lymphatischer Mikrogefäße und damit
eine höhere Proliferationsneigung der Malformationen scheint ein besseres
Ansprechen auf Sirolimus zur Folge zu haben [50].
Sklerotherapie
Die perkutane Sklerotherapie ist in den meisten Fällen das erste angewendete
Therapieverfahren. Es kommen verschiedene Sklerosierungsmittel zur
Anwendung. Hierzu gehören Doxycyclin [51], Natriumtetradecylsulfat (im englischen:
Sodiumtetradecylsulfate, STS) [52],
Bleomycin [53], Ethanol, Pingyangmycin
oder OK-432. Alle Verfahren wirken über eine lokale Gewebeschädigung oder
hemmen lokales Wachstum. Doxycyclin hemmt Matrixmetalloproteine und VEGF und
damit die Angiogenese. STS schädigt die Lipide in der Gefäßwand und führt zu
einer Entzündungsreaktion, Bleomycin verusacht eine DNA-Schädigung der
Gefäßwandzellen und führt über eine Peroxidation zu einer lokalen
Entzündung, Ethanol verursacht eine direkte Schädigung des Endothels und
Pingyangmycin schädigt, ebenso wie Bleomycin, über eine Peroxidation und
Schädigung der DNA die Zellwand, wirkt aber stärker. OK-432 enthält einen
abgetöteten Streptococcus pyogenes Stamm und führt über eine Aktivierung von
Natural Killer Zellen, T-Lymphozyten, Granulozyten und Makrophagen zu einer
heftigen Immunreaktion und lokalen Entzündung. Alle Sklerosierungsmittel
führen zu einer lokalen Entzündung mit zum Teil deutlicher Schwellung. Bei
einer Lokalisation im Bereich der Atemwege kann dies zu einer Verlegung
führen, so dass gegebenenfalls eine post-interventionelle Beatmung oder eine
temporäre Tracheotomie geplant werden muss ([Abb. 4]).
Abb. 4 Großzystische lymphatische Malformation an typischer
Stelle submandibulär und nach einmaliger Sklerotherapie mit STS
3%.
Tab. 8 Klinische Stadien des Lymphödems [78].
|
Klinische Stadien des Lymphödem
|
Symptome
|
|
Stadium 0
|
Kein sichtbares Ödem, subklinische Erkrankung mit
pathologischer Lymphszintigraphie
|
|
Stadium 1
|
Eindrückbares Ödem, Flüssigkeitsansammlung die bei
Hochlagerung verschwindet
|
|
Stadium 2
|
Ödem im Verlauf nicht mehr eindrückbar,
Flüssigkeitsansammlung verschwindet bei Hochlagerung
nicht, Einlagerung von fett- und Bindegewebe
|
|
Stadium 3
|
Nicht eindrückbares, hartes Ödem, Fibrose,
Hautveränderungen, „Elephantiasis“
|
Appliziert werden die Medikamente durch ultraschallkontrollierte, transkutane
oder endoskopisch-transmuköse Punktion und Injektion. Durch Mischung mit
Kontrastmittel lässt sich, mit Hilfe der Durchleuchtung, die Verteilung des
Medikaments in der Läsion kontrollieren. Großzystische Läsionen sprechen
besser auf eine Behandlung an, unter anderem, weil eine bessere Verteilung
der Medikamente in der Läsion möglich ist. Die Ansprechraten der
lymphatischen Malformationen auf Sklerotherapie sind gut und liegen zwischen
70 und 100%, ohne dass eine eindeutige Überlegenheit eines einzelnen
Medikaments nachgewiesen werden konnte [54]
[55]. Eine
post-interventionelle Drainage ist zu erwägen, um die Wirksamkeit der
injizierten Medikamente zu optimieren. Unterschiede gibt es jedoch in der
Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen. Hier zeigen Ethanol und OK-432
die meisten Nebenwirkungen, bis hin zu lokalen Ulzerationen, Nekrosen und
schweren Allgemeinreaktionen. In Einzelfällen kam es zu Paresen des Nervus
fazialis, wenn dieser den Läsionen benachbart war. Bei agressiven
Medikamenten, wie z. B. Ethanol, betseht zudem die Gefahr der Diffusion in
das benachbarte extravasale Gewebe. Die Kombination verschiedener
Medikamente könnte eine weitere Verbesserung der Behandlung bewirken [56] ([Abb. 5]).
Abb.5 Großzystische Lymphatische Malformation supraklavikulär
(links). Rechts Zustand nach einmaliger Sklerotherapie mit insgesamt
5ml STS 3% vier Wochen nach Therapie.
Chirurgische und ablative Verfahren
In den letzten Jahren ist durch Fortschritte in der medikamentösen Therapie
und der Sklerosierungsbehandlung, die chirurgische Therapie lymphatischer
Malformationen in den Hintergrund getreten. Allerdings zeigen chirurgische
Verfahren, ebenso wie die Sklerotherapie, bei makrozystischen Läsionen ein
besseres Ergebnis, besonders bei einseitigen Läsionen die infrahyoidal
lokalisiert sind [57]. Bei Beteiligung
der Glandula parotis und bei medialen Anteilen, die den Pharynx oder Larynx
erreichen, besteht eine deutlich größere Gefahr der Nerven-Läsion als Folge
der Chirurgie. Betroffen sind besonders die kaudalen Hirnnerven N. fazialis,
N. hypoglossus, N. accecorius und N. glossopharyngeus. Die Nervenäste können
durch die Malformation verlagert sein und sind häufig allseitig von
pathologischem Gewebe umgeben, was eine Präparation erschwert. Suprahyoidale
Lasionen sollten daher unter Neuromonitoring operiert werden [58]
[59]. Trotz Mikrochirurgie unter Neuromonitoring treten jedoch in
bis zu 25% der operierten Fälle vorübergehende Nervenläsionen nach Chirurgie
auf [60] und stellen eine nennenswerte
Komplikation dar. Bei Beteiligung der Zunge stellt die resultierende
Makroglossie häufig ein funktionelles Problem bei Atmung und Schluckakt dar.
Das Muskelgewebe ist bei lymphatischen Malformationen der Zunge von
pathologischen Lymphgefäßen durchzogen, was zu einer deutlichen
Volumenvermehrung führen kann. Bei der chirurgischen Therapie geht neben der
Verkleinerung der vaskulären Malformation auch immer funktionelles
Muskelgewebe verloren, wodurch funktionelle Einbußen und Narben entstehen
[61]. An der Zunge können
oberflächliche Anteile lymphatischer Malformationen zu Ulzerationen und
rezidivierenden Blutungen führen. In solchen Fällen kann mit Hilfe von
Radiofrequenz oder Laserchirurgie der betroffene Bereich koaguliert oder
abgetragen werden [62]
[63]. In komplexen Fällen und bei
höhergradigen Malformationen kann eine Kombinationstherapie aus Chirurgie
und Sklerotherapie angezeigt und erfolgreich sein [64] ([Abb. 6]).
Abb. 6 Resektion einer großen zervikalen lymphatischen
Malformation mit Darstellung der Halsgefäßscheide unter
Neuromonitoring der Hirnnerven.
Sirolimus zur Therapie lymphatischer Malformationen
Seit mehr als 10 Jahren wird der mTOR-Inhibitor Sirolimus auch zur Behandlung
vaskulärer Malformationen eingesetzt [65]. Sirolimus (Rapamycin) hemmt direkt mTOR, ein zentrales
Regulatorprotein, das mitverantwortlich ist für Zellwachstum, Proliferation
und auch Angiogenese und Lymphangiogenese. Adams et al. beobachteten in
einer prospektiven Studie, bei 57 Patienten mit komplizierten Malformationen
nach einem Jahr eine Verkleinerung der Malformationen bei 85% der
behandelten Patienten [66]. Eine
vollständige Rückbildung trat jedoch nicht ein. Bei etwa 30% der Patienten
kam es zu Nebenwirkungen aufgrund der Knochenmarktoxizität und
gastro-intestinaler Beschwerden. In einem systematischen Review mit 73
Artikeln und 373 eingeschlossenen Patienten zeigte sich in 94% der Patienten
mit lymphatischen Malformationen eine klinische Verbesserung unter der
Therapie mit Sirolimus [67]. Auch
venöse Malformationen verbesserten sich unter Sirolimus in 89% der Fälle.
Die besten Ergebnisse erreichte die Therapie mit Sirolimus bei Gefäßtumoren,
die mit dem Kasabach-Meritt Phänomen vergesellschaftet sind. In 96% der
Fälle verbesserten sich die Patienten klinisch und in 93% der Fälle
normalisierte sich die Koagulopathie. Arteriovenöse Malformationen sprachen
auf die Behandlung nicht an. Bei der Mehrzahl der Studien handelt es sich
jedoch um retrospektive Beobachtungsstudien oder Fallberichte, so dass immer
wieder die Forderung nach prospektiven Studien geäußert wird. Problematisch
ist zum Beispiel, dass sehr unterschiedliche Dosierungen und Zielspiegel von
Sirolimus die Vergleichbarkeit erschweren. Maruani et al. [68] konnten in einer prospektiven
randomisierten Studie an 59 Kindern im Alter von 6–18 Jahren, mit
„slow-flow“ Malformationen zeigen, dass sich bei den Kindern mit
lymphatischen Malformationen, unter Behandlung mit Sirolimus, das Volumen
der Malformation nicht signifikant verringerte. Es kam jedoch zu einer
signifikanten Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität. Unter
Sirolimus litten die Patienten unter geringeren Schmerzen, weniger Blutungen
und geringerer Schwellung. Der Zielserumspiegel betrug in der Studie 10–15
ng/ml. Häufigste Nebenwirkung waren Schleimhautulzerationen bei etwa der
Hälfte der Patienten. Zusammenfassend scheint die Behandlung mit Sirolimus
auf einen größeren Teil der Patienten mit lymphatischen Malformationen einen
positiven Effekt zu haben, Vollremissionen sind jedoch nicht zu
erwarten.
4.1.2.2 Komplexe lymphatische Anomalien
Zu den komplexen lymphatischen Malformationen gehören die generalisierte
lymphatische Anomalie, (GLA), die lymphatischen Malformationen bei
Gorham-Stout Syndrome (GSD), die kaposiforme Lymphangiomatosis (KLA), und
die lymphatische Anomalie der zentralen sammelnden lymphatischen Gefäße
(Central Conducting Lymphatic Anomaly-CCLA), auch „channel type“
lymphatische Malformation genannt [69]. Komplexe lymphatische Malformationen sind selten und lassen sich
anhand ihrer klinischen Ausprägung nicht immer sicher voneinander
unterscheiden. Die Behandlung ist schwierig und eine Hoffnung liegt in der
Entwicklung von zielgerichteten Therapien.
4.1.2.2.1 Generalisierte lymphatische Anomalie
Es handelt sich um eine Erkrankung mit multifokalen lymphatischen Fehlbildungen
mit Manifestationen an unterschiedlichen Organen. Die Erkrankung wird
wahrscheinlich ausgelöst durch somatisch aktivierende PIK3CA-Mutationen mit
einer Hyperaktivierung im PI3K-AKT-mTOR Signalweg [70]. Man findet häufig Knochenbefall und es
kann zu pulmonalen und gastrointenstinalen Lymphfisteln kommen. Unter Behandlung
mit Sirolimus verringern sich Beschwerden, es zeigt sich z. B. eine signifikante
Schmerzreduktion.
4.1.2.2.2 Kaposiforme Lymphangiomatosis (KLA)
Die kaposifore Lymphangiomatosis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des
Kinder- und Jugendalters, die gekennzeichnet ist durch eine multifokale
Dysplasie der lymphatischen Gefäße [71].
Es handelt sich um eine seltene Erkrankung und häufig wird die richtige Diagnose
erst sehr spät gestellt. In den Gefäßen finden sich spindelzellförmige
Zellnester, die die Bezeichnung kaposiform begründen. Die Erkrankung betrifft
häufig die Lunge, das Mediastinum, die Haut, das Fettgewebe und die Milz.
Klinisch besteht eine Ähnlichkeit mit dem Gourham-Stout Syndrom und der
lymphatischen Anomalie der zentralen sammelnden Gefäße. Die Therapie erfolgt mit
Sirolimus.
4.1.2.2.3 Lymphatische Malformation bei Gorham-Stout Syndrom
Beim Gorham-Stout Syndrom handelt es sich ebenfalls um eine seltene lymphatische
vaskuläre Malformation, die durch eine fortschreitende Osteolyse gekennzeichnet
ist [72]. Differentialdiagnostisch muss
eine generalisierte lymphatische Anomalie mit Knochenbefall abgegrenzt werden.
Radiologisch zeigt sich eine fortschreitende Osteolyse mit Kortikalisabbau. Am
häufigsten betroffen sind die Rippen und kraniale Knochen. Die Behandlung
besteht aus chirurgischen Maßnahmen, Bestrahlung und medikamentöser Therapie mit
Biphosphonaten. Sirolimus zeigte in Einzelfällen Wirksamkeit beim
Gorham-Stout-Syndrom [73].
4.1.2.2.4 Lymphatische Anomalie der zentralen sammelnden lymphatischen
Gefäße
Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine Erweiterung und Dysplasie der großen
zentralen Lymphgefäße wie z. B. dem Ductus thoracicus, die zu einem
insuffizienten Lymphabfluss führt. Folge sind Perikardergüsse, Pleuraergüsse,
sowie zentraler und peripherer Lymphstau. Die Behandlung ist schwierig, jedoch
gibt es neue hoffnungsvolle chirurgische Ansätze [74]. Mit Hilfe der Lymphangiographie werden
die betroffenen dysplastischen Gefäße dargestellt. Chirurgische
Therapieverfahren beinhalten z. B. Anastomosen zwischen Ductus thoracius und
großen Venen, die Ligatur aberranter Gefäße, Pleurektomien zur Reduktion der
Ergüsse, die Anlage lymphokutaner Fisteln oder Sklerosierungsbehandlungen.
4.1.2.3 Primäres Lymphödem
Beim primären Lymphödem handelt es sich um eine angeborene Erkrankung mit
einer Dysplasie der Lymphgefäße, bei der es aufgrund von Abflussstörungen zu
einem Lymphstau mit Ödem und Schwellung kommt [75]
[76]. Dabei können die betroffenen Lymphgefäße sowohl aplastisch
oder hypoplastisch sein, oder aber in 10 % der Fälle auch hyperplastisch
sein. Betroffen sind am häufigsten die unteren Extremitäten, gefolgt von den
oberen Extremitäten und den Genitalien. In der Mehrzahl der Fälle handelt es
sich um spontane Erkrankungen mit unbekannten Mutationen. In mehr als einem
Drittel der Fälle, insbesondere bei familiärer Häufung, ist die Mutation
bekannt. Für die Auslösung eines primären Lymphödems konnten bisher
Mutationen in mehr als 20 Genen identifiziert werden.
Vom primären Lymphödem muss das sehr viel häufigere sekundäre Lymphödem
abgegrenzt werden, welches durch eine Verletzung oder Schädigung der
Lymphbahnen, z. B. durch Infektionen, Operationen oder Bestrahlung
entsteht.
Klinik
Das primäre Lymphödem manifestiert sich im pädiatrischen Patientengut in etwa
50% der Fälle im Säuglingsalter, in etwa 10% der Fälle im Grundschulalter
und in etwa 40% der Fälle im Jugendlichenalter [77]. Jungen sind früher betroffen als
Mädchen. Die International Society of Lymphology unterscheidet beim primären
Lymphödem beginnend bei Stadium 0 ohne Symptome bis zu Stadium 4 mit einer
irreversiblen harten Schwellung mit Hautsymptomen [Tab. 8].
Die Diagnose des Lymphödems erfolgt klinisch und durch Bildgebung. Klinisch
zeigt sich eine zunehmende teigige Schwellung meist an der unteren
Extremität. Seltener betroffen sind die obere Extremität und die Genitalien.
Die Lymphszintigraphie hat im Rahmen der Diagnostik beim Lymphödem eine
Sensitivität von 96% und eine Spezifität von 100% [79]. Weitere spezifische Verfahren im
Rahmen der Diagnostik sind die Lymphangiographie und die Nah-infrarot
Fluoreszenzangiographie der Lymphgefäße.
Therapie
Die Behandlung des primären Lymphödems erfolgt durch physikalische Therapie
(komplexe physikalische Entstauungstherapie), mit einer Kombination aus
Lymphdrainage, Kompressionsbandagen und Gymnastik [78]. In Einzelfällen kommen zusätzlich
chirurgische Verfahren zur Anwendung. Hierzu gehören Lymphgefäßanastomosen,
Reduktion des gestauten Gewebes und Lymphknotentransplantationen.
4.1.3 Venöse Malformationen
Bei venösen Malformationen handelt es sich um ein Geflecht aus dysplastischen,
mit Blut gefüllten venösen Gefäßen. Etwa 40% der venösen Malformationen finden
sich im Kopf-Hals-Bereich [80]. Neben den
einfachen venösen Malformationen, die sporadisch auftreten und umschrieben
lokalisiert sind (etwa 90% aller venösen Malformationen), unterscheidet man
familiäre venöse Malformationen, die multifokal oder im Rahmen von Syndromen
auftreten. Bei den einfachen unifokalen venösen Malformationen konnten Defekte
im TEK und PIK3CA Gen nachgewiesen werden [81].
4.1.3.1 Einfache venöse Malformationen
Häufigste Lokalisation der venösen Malformationen im Kopf-Hals Bereich sind
die Kaumuskulatur, die Zungenmuskulatur und die Lippe. Auch die Schleimhaut
des Rachens oder des Kehlkopfs kann beteiligt sein, was potenziell eine
Gefährdung des Atemwegs darstellen kann [82]
[83].
Klinik
Inspektorisch und endoskopisch zeigen sich glatt begrenzte, violett-bläuliche
Läsionen der Haut oder Schleimhaut. Die Malformationen sind weich, können
eingedrückt werden und zeigen keine Pulsationen. Bei Lageveränderungen oder
Blutdruckschwankungen kann sich das Volumen verändern. Typischerweise
schwellen venöse Malformationen im Kopf-Hals-Bereich bei Kopftieflage wegen
stärkerer Blutfüllung an. Bei oberflächlichen Schleimhautläsionen kann es zu
meist harmloseren Blutungen kommen. Venöse Malformationen sind über lange
Zeiträume größenkonstant, können jedoch über zunehmende Ektasie der Kavernen
an Ausdehnung zunehmen. Wie auch bei anderen vaskulären Malformationen,
können Infektionen oder Traumata zu einer bleibenden Größenzunahme venöser
Malformationen führen. Im Rahmen von Infektionen kann es zu schmerzhaften
Schwellungen kommen. Über 60% der venösen Malformationen im Kindesalter
nehmen im Verlauf bei Jugendlichen an Volumen zu, so dass der richtige
Zeitpunkt für eine Therapie diskutiert werden muss [84]. Mit der Zeit kommt es durch
Koagulation und Teilthrombosierung oft zu Verkalkungen mit Ausbildung
sogenannter pathognomonischer Phlebolithen, die diagnostisch im Ultraschall
und in der Bildgebung nachgewiesen werden können.
Diagnostik
Die meisten venösen Malformationen können aufgrund ihres charakteristischen
klinischen Erscheinungsbildes durch die Anamnese als Blickdiagnose
diagnostiziert werden. In Ergänzung ist eine Duplex-Sonographie hilfreich.
Hier zeigen sich glatt begrenzte, echoarme Gefäßerweiterungen mit geringem
Flow („slow-flow“ Malformation). Bei einigen Läsionen, insbesondere im
höheren Lebensalter lassen sich typische Verkalkungen nachweisen. In der
Kernspintomographie erscheinen venöse Malformationen hyperintens in der
T2-Wichtung. Die Kernspintomographie ist wichtig bei der Einschätzung der
Tiefenausdehnung der Läsionen. Bei unklarer Diagnose und zur Abschätzung des
Blutungsrisikos kann eine MR-Angiographie oder eine Angiographie sinnvoll
sein ([Abb. 7]).
Abb. 7 Venöse Malformation der Zunge und der Lippen.
Therapie
Grundsätzlich können venöse Malformationen chirurgisch, mit oder ohne
vorausgegangener Embolisation, mit Hilfe von Sklerotherapie oder
medikamentös behandelt werden. Kleine, operable Läsionen können direkt
vollständig reseziert werden. Bei größeren und eventuell nicht vollständig
resektablen Läsionen, steht die Lokaltherapie, mit Anwendung von
intraläsionalen Sklerosierungsverfahren, im Vordergrund. Unvollständige
Resektionen lösen, ähnlich wie bei lymphatischen Malformationen, eventuell
einen Wachstumsimpuls in der Malformation aus. Im Bereich der Mundhöhle und
des Oropharynx können Sklerosierung, chirurgische Verfahren und
koagulierende Verfahren, wie die Laserbehandlung kombiniert werden. Die kann
insbesondere bei blutenden Malformationen hilfreich sein. Eine
oberflächliche Koagulation mit Verschluss der Schleimhautgefäße, kann hier
die Blutungsneigung verringern.
Als Sklerosierungsmittel stehen, ähnlich wie bei den lymphatischen
Malformationen, verschiedene Medikamente zur Verfügung. Hierzu gehören
Bleomycin, Ethanol, Sodiumtetradecyl Sulfate (STS), Ethanolamin, Pingamycin
oder OK-432 (Picibanil).
In einer systematischen Metaanalyse verglichen de Maria et al. diese Mittel
im Hinblick auf Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil bei der Anwendung zur
Therapie von venösen Malformationen [86]. Insgesamt konnten 37 Studien mit 2067 Patienten
eingeschlossen werden. Es zeigte sich, dass Sklerosantien, die eine direkte
Schädigung der Venenwand verursachen, wie Ethanol, Ethanolamid oder
Pingyangmycin eine höhere Rate an vollständigen oder inkompletten
Rückbildungen hervorrufen. Mildere Sklerosantien, wie Bleomycin oder STS,
die eine unspezifische Entzündung in der Malformation auslösen, zeigen dafür
aber geringere Nebenwirkungen. Eine Übersicht über Wirkungen und
Nebenwirkungen gibt [Tab. 9].
Insgesamt konnte bei etwa 65% der Patienten mit Hilfe der Sklerotherapie
eine komplette Remission erreicht werden. Bei weiteren 28% zeigte sich eine
partielle Remission. Die Patientenzufriedenheit betrug nach Behandlung über
90%. In fast der Hälfte der Fälle kam es zu milden Komplikationen aufgrund
lokaler, vorübergehender Reaktionen. In etwa jeweils 1% der Fälle kam es
schweren Komplikationen wie Hautnekrosen, bleibenden Schäden oder pulmonalen
Komplikationen.
Tab. 9 Wirkmechanismus und Nebenwirkungen der
verschiedenen Sklerosantien, modifiziert nach [86].
|
Sklerosierungsmittel
|
Wirkung
|
Dosierung
|
Nebenwirkungen
|
|
Ethanol
|
Endothelschädigung und Thrombose
|
1ml/kg KG 10–20-ml Gesamtdosis
|
Hautnekrosen, Tachykardie, tiefe Beinvenenthrombosen,
Pulmonale Embolie, Schmerzen, Nervenläsion
|
|
Bleomycin
|
DNA Schädigung, Lipidperoxidation, unspezifische
Entzündung
|
0,5–1mg/kg KG bis zu 15mg Gesamtdosis
|
Hautpigmentierung, Fieber Mukositis, pulmonal toxisch
(selten, dosisabhängig)
|
|
STS Sodium (Natrium) Tetradecyl Sulfat
|
Lipidschädigung in der Gefäßwand, unspezifische
Entzündungsreaktion
|
0,5–2ml 3%ige Lösung, bei Erwachsenen bis 5ml
Gesamtdosis
|
Schmerz, Ödem, lokale Ekchymose, selten Nervenläsion
|
|
Ethanolamin oleate
|
Fett-Säure-Emulsion führt zu Endothelschädigung und
Thrombose
|
2ml einer 50mg/ml Lösung
|
Hautulzeration und Nekrosen
|
|
Pingyangmycin
|
DNA Schädigung, Lipidperoxidation, unspezifische
Entzündungsreaktion
|
4ml einer 2mg/ml Lösung 8 mg Gesamtdosis
|
Atrophie des subkutanen Gewebes, Fieber, Schwellungen,
anaphylaktischer Schock
|
|
OK-432, Picibanil
|
Proliferation von NK-Zellen, Granulozyten, Lymphozyten
Makrophagen, führt zu Entzündung und
Endothelschädigung
|
0,2 KE Streptokokken auf 10ml NaCl
|
Fieber, Schmerzen, Ödem, Entzündungsreaktion,
Tachykardie
|
|
Doxycyclin
|
Hemmung von Matrix Metalloproteinen und VEGF, Hemmung der
Angiogenese
|
10–20mg/kg KG
|
Starke Schmerzen im Bereich der Injektion
|
Insgesamt erscheint die Sklerosierungsbehandlung venöser Malformation
erfolgreich und nebenwirkungsarm, in einigen Fällen sind aber mehrere
Anwendungen erforderlich, bei kleinen Kindern erfolgen diese in Vollnarkose.
Im Gegensatz zur Sklerotherapie und zur Chirurgie gibt es bisher zur
medikamentösen Therapie mit Sirolimus bei venösen Malformationen nur wenig
Erfahrungen. Die systemische Gabe von Sirolimus führte zu einer
signifikanten Verkleinerung venöser Malformationen mit TIE-2 Gen und PIK3CA
Gen Mutationen [48]. TIE-2 Mutationen,
die man in der Hälfte aller venösen Malformationen nachweisen kann, sind
mitverantwortlich für ein pathologisches Wachstumsverhalten von Lymphgefäßen
und Venen. Bei den TIE-2 negativen venösen Malformationen finden sich in der
Hälfte der Fälle aktivierende Mutationen im PIK3CA-Gen. In einem
systematischen Review der bisher durchgeführten Untersuchungen zu Sirolimus
bei venösen Malformationen, zeigte sich ein Ansprechen der einfachen venösen
Malformationen in etwa 67% . Nebenwirkungen waren häufig, sind aber meist
milde verlaufen [87].
4.1.3.2 Familiäre mukokutane venöse Malformationen
Es handelt sich um eine sehr seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung
die durch multifokale, bläuliche venöse Läsionen an Haut und Schleimhaut
gekennzeichnet ist [88]. Ursache sind
Mutationen im TIE-2/TEK Gen. Die Läsionen nehmen im Laufe des Lebens an
Größe zu, die Prognose ist aber gut. Die Behandlung erfolgt mit
Sklerotherapie.
4.1.3.3 Blue rubber bleb nevus (Bean) syndrome VM
Dieses seltene Syndrom ist gekennzeichnet durch immer wieder neu auftretende
bläuliche venöse Läsionen an Haut und Schleimhaut sowie an inneren Organen
[89]. Ausgelöst wird die
Erkrankung durch eine Mutation im TEK Gen. Im Rahmen der Erkrankung kann es
zu teilweise lebensbedrohlichen Blutungen kommen. Die Behandlung ist
endoskopisch chirurgisch, auch mit koagulierenden Verfahren. Unter
Behandlung mit Sirolimus wird ein deutlicher Rückgang der Läsionen und der
Blutungsneigung beobachtet [90].
4.1.3.4 Glomuvenous malformation (GVM)
Es handelt sich um eine familiäre Form einer venösen Malformation, die meist
plaque-artig die Haut und Unterhaut befallen. Histologisch finden sich in
den Gefäßwänden Glomuszellen. Auslöser der Erkrankung ist eine Mutation im
Glomulin Gen [91]. Die Therapie ist in
der Regel eine chirurgische Resektion, wenn möglich vollständig. Auch
erfolgreiche Laserbehandlungen mit dem Diodenlaser oder Nd:Yag-Laser sind
beschrieben [92]. Diese kommen
insbesondere bei sehr ausgedehnt flächigen Läsionen zur Anwendung.
4.1.3.5 Cerebral cavernous malformation (CCM)
Zerebrale Kavernome sind venöse Gefäßmalformationen, die sporadisch oder
familiär auftreten können [93]. Etwa
20% aller Fälle werden autosomal-dominant vererbt und zeigen Mutationen in
den Genen CCM1–3. In diesen Fällen finden sich in der Mehrzahl multiple
intrazerebrale Läsionen. 80% der Fälle treten sporadisch auf und zeigen
meist unifokale Läsionen. Die häufigste Lokalisation ist supratentoriell,
seltener finden sich Kavernome im Kleinhirn oder Rückenmark.
Klinik
Das klinische Erscheinungsbild von zerebralen Kavernomen ist breit gefächert.
Die meisten Kavernome sind klinisch asymptomatisch und fallen als
Zufallsbefund im Rahmen einer durchgeführten Bildgebung auf. Krampfanfälle
sind ein mögliches Symptom von Kavernomen. Bei Lokalisationen im Kleinhirn
oder Hirnstamm kann es zu fokalen neurologischen Symptomen, durch eine
intraläsionale Thrombose oder Blutung kommen. Nach Resorption der
intraläsionalen Blutung oder Thrombose besteht eine gute Prognose mit
Regredienz der Symptome. Bei Auftreten einer akuten Blutung aus Kavernomen
können die Patienten schwerste neurologische Ausfälle zeigen.
Diagnostik
Die Diagnostik bei Erstdiagnose und auch im Verlauf erfolgt mit Hilfe der
Kernspintomographie, bei der sowohl T1 als auch T2 gewichtete Aufnahmen
erforderlich sind. Die Computertomographie spielt im Rahmen der
Notfalldiagnostik eine Rolle.
Therapie
Bei asymptomatischen Kavernomen wird eine abwartende Haltung eingenommen.
Symptomatische solitäre Kavernome können operiert werden, wenn sie günstig
lokalisiert sind, die betroffenen Patienten an deutlichen Symptomen leiden,
eine zukünftige Blutung nicht unwahrscheinlich ist oder die Patienten eine
Therapie mit Koagulationshemmern benötigen. Dies gilt auch für Patienten,
die aufgrund eines Kavernoms, an medikamentös nicht beherrschbaren
Krampfanfällen leiden. Eine notwendige Therapie mit Koagulationshemmern ist
bei Kavernomen nicht kontraindiziert, sondern zeigt tendenziell eine
niedrigere Rate an Symptomen durch Blutung oder Thrombose.
4.1.3.6 Familial intraosseous vascular malformation (VMOS)
Es handelt sich um eine seltene venöse Malformation die in Knochen, und hier
besonders kraniofazialen Knochen auftritt [94]. Häufig befallen sind der Unterkiefer, die Schädelkalotte,
die Schädelbasis und die Klavikula. Auch Rippen und Wirbelsäule können
betroffen sein. Initial zeigen sich Schwellungen der betroffenen Regionen,
in späteren Stadien kann es zu, zum Teil lebensbedrohlichen Blutungen
kommen. Ursache der Erkrankung ist eine Mutation im ELMO-2 Gen. Die Therapie
besteht in einer möglichst frühzeitigen Resektion.
4.1.3.7 Verrucous venous malformation (formerly verrucous
hemangioma)
Diese kutane Malformation findet sich häufig schon bei Geburt und ist
gekennzeichnet durch bläulich-livide, hyperkeratotische Hautveränderungen
[95]
[96]. Betroffen sind meist die
Extremitäten aber Läsionen am Stamm oder in der Kopf-Hals-Region sind
beschrieben. Es zeigen sich erweiterte Kapillare und Venen in der Haut und
Subkutis. Bei betroffenen Patienten konnte eine somatische Mutation im
MAP3K3 Gen nachgewiesen werden.
4.1.4 Arteriovenöse Malformationen
Arterio-venöse Malformationen sind seltene „high-flow“ Malformationen mit
abnormen, pathologischen Gefäßverbindungen zwischen dysplastischen Arterien und
Venen [39]. Es kommt zu einer
Shuntverbindung zwischen arteriellem und venösem Schenkel, unter Umgehung des
kapillären Stromgebiets. Häufig zeigen sich auch nestartige („Nidus“)
Gefäßknäuel mit arteriovenöser Verbindung. AVM können isoliert sporadisch
auftreten oder im Rahmen von Syndromen, wie z. B. bei Morbus Osler oder in
kapillären Malformationen. Ursache sind somatische Mutationen in den Genen
MAP2K1, KRAS und BRAF [97].
4.1.4.1 Sporadische AVM
Mehr als die Hälfte der extrakraniellen AVM betreffen die Kopf-Hals-Region
und dort vor allem das Mittelgesicht und die Mundhöhle, inklusive der
Lippen. Wie auch bei anderen Malformationen, stellen der Kopf-Hals-Bereich
und das Gesicht eine besondere Herausforderung bei der Behandlung
arteriovenöser Malformationen dar, da es rasch zu einer funktionellen und
ästhetischen Beeinträchtigung kommt. Die komplexe Gefäßanatomie erschwert
zudem die Therapie [98]. Es gibt eine
Reihe von symptomorientierten Klassifikationen der arteriovenösen
Malformationen. Die gebräuchlichste klinische Klassifikation ist die
Einteilung nach Schobinger, die von Houdart modifiziert wurde [99] ([Tab. 10]).
Auch eine Einteilung der AVM nach Angiographie-Kriterien und angiographischer
Morphologie ist hilfreich. Die gebräuchlichste ist die Einteilung ist die
nach Cho [99], eine noch detaillierte
ist die Klassifikation von Yakes und Baumgartner [100].
Klinik
Die klinischen Symptome der AVM reichen von geringen Beschwerden, bis hin zu
lebensbedrohlichen Komplikationen wie Herzinsuffizienz und Blutung. Im
Stadium I nach Schöbinger zeigen die AVM keinen Progress. Bei kutan oder
subkutan gelegenen AVM kann eine Hautzeichnung vorhanden sein und häufig
findet man eine umschriebene Überwärmung des betroffenen Areals, mit
tastbarer Pulsation, die auch vom Patienten wahrgenommen wird. Im Laufe der
Zeit nehmen die meisten AV an Größe zu. Wenn die AVM im Kindesalter
auftritt, sieht man in der Pubertät unter Hormoneinfluss sehr oft eine
Größenzunahme. Die Malformationen rekrutieren mit zunehmender Größe Gefäße
aus der Umgebung, sogenannte „Feeder“ und „Drainer“, die ebenfalls
pathologisch an Größe zunehmen. Mit Fortschreiten der Erkrankung, nehmen
auch die Symptome und Beschwerden zu. Es kommt häufig zu Schmerzen und
Schwellungen, sowie zunehmender funktioneller und ästhetischer
Beeinträchtigung, mit Dystrophie des umgebenden Gewebes. In späteren Stadien
zeigen sich zum Teil groteske Schwellungen mit Ulzerationen der darüber
liegenden Haut. Es kann zudem zu Blutungen mit bedrohlichem Blutverlust
kommen. Letztlich zeigt sich bei ausgeprägtem Shunt-Volumen eine beginnende
und später dekompensierte Herzinsuffizienz. Ziel der Behandlung ist es,
diese Symptome zu verhindern und die Verläufe zu verlangsamen.
Diagnostik
Wie auch bei anderen vaskulären Anomalien, sind bei den arteriovenösen
Malformationen die Anamnese und der Verlauf wegweisend. Im Kopf-Hals-Bereich
ist in Ergänzung nahezu immer die Duplexsonographie, als nicht-invasive,
aussagekräftige und kostengünstige diagnostische Maßnahme möglich und sehr
hilfreich. In der Duplexsonographie finden sich erweiterte Gefäße mit
„high-flow“ und „fast-flow“ und der pulsatile Charakter lässt sich
nachweisen. Im nächsten Schritt erfolgt eine CT- und MRT-Bildgebung,
idealerweise mit CT- und/oder MRT-Angiographie. Beide Verfahren können die
Diagnose sichern. Goldstandard in der Diagnostik der AVM ist, trotz ihrer
Invasivität, weiterhin die arterielle Angiographie, meist als Digitale
Subtraktionsangiographie (DSA) [100]
[101]. Sie liefert alle
notwendigen Informationen über Gefäßversorgung und Architektur der AVM, um
ggf. eine nachfolgende Therapie zu planen und durchzuführen. Die Katheter
werden über die Arteria femoralis, Arteria brachialis oder Arteria radialis
eingeführt. Im Rahmen der Diagnostik ist es wichtig, sämtliche „Feeder“ der
AVM und die Kollateral-Situation darzustellen, um einen Überblick über die
Gesamtarchitektur der Malformation zu erhalten. Eine selektive Angiographie
von Arteria carotis externa und interna, sowie die Katheterisierung
kleinerer Endäste ist häufig notwendig. Sehr gute Ergebnisse in der
Darstellung aller versorgenden Gefäße und drainierenden Venen liefen
neuartige zeitaufgelöste, sogenannte 4D-Angiographien [102].
Therapie
Die Behandlung erfolgt durch ein multidisziplinäres Team interventionell
und/oder chirurgisch. Kleine oberflächliche AVM können primär reseziert
werden. Es kommt jedoch häufig zu ästhetischen und funktionellen Einbußen
durch die Behandlung, weshalb die Therapie möglichst frühzeitig beginnen
sollte. Eine unvollständige Resektion führt häufig zu vermehrtem Wachstum
und sollte, wenn möglich vermieden werden. Bei größeren AVM kommt es
intraoperativ zu stärkeren Blutungen, die eine kontrollierte Resektion oft
unmöglich machen. In den meisten Fällen empfiehlt sich daher eine
endovaskuläre Behandlung als Primärtherapie. Mögliche Verfahren sind
endovaskuläre und/oder perkutane Techniken [85]
[98]. Es sollte eine
vollständige Embolisation der gesamten Gefäßarchitektur angestrebt werden.
Wenn ein Nidus, bzw. eine AV-Fistel identifizierbar ist, sollte dieser/diese
vollständig verschlossen werden. Der alleinige Verschluss größerer
zuführender Gefäße proximal muss vermieden werden, da hierdurch keine
Heilung erreicht wird und auch, weil ein späterer Zugang zur Malformation
nicht mehr möglich oder erschwert ist. Als Embolisationsmittel stehen
Partikel, Platinspiralen und Flüssigembolisate zur Verfügung. Bei den
Flüssigembolisaten handelt es sich um den Klebstoff n-Butyl-2-Cyanoacrylat
(Glubran) [85] und das Copolymer
Ethylen-Vinyl-Alkohol (Onyx) [103].
Die Unterschiede liegen vorwiegend in der Anwendung und der
Fliess-Eigenschaften der Flüssigembolisate, sowie auch in der
unterschiedlichen Präzipitationsweise. Desweiteren ist eine Sklerotherapie
mit Ethanol, insbesondere bei kleineren AVM möglich und erfolgreich.
Komplikationen sowohl der Embolisation als auch der Sklerotherapie sind
Schwellung, Entzündung und Schmerzen. In Einzelfällen kommt es zu Nekrosen
des an die AVM angrenzenden Gewebes bzw. der Haut. Dies betrifft vor allem
die Embolisation mit Glubran und die Sklerotherapie mit Ethanol. Häufig
führen im Gewebe verbleibende Embolisate zu einer störenden Raumforderung
mit Fremdkörperreaktionen, die sich auch Wochen und Monate nach der
Intervention noch entzünden können. Es empfiehlt sich daher bei
oberflächlicheren Läsionen eine Kombinationsbehandlung aus Embolisation und
nachfolgender Resektion der AVM inklusive Embolisat.
Trotz aller Fortschritte in der interventionellen und chirurgischen Therapie,
sind Rezidive und ein Fortschreiten der Erkrankung häufig. Liu et al.
konnten zeigen, dass nach alleiniger Embolisation die Rezidivrate der AVM
bis zu 98% beträgt [104]. Hierbei
sollte aber bedacht werden, dass bei ausgedehnten Befunden eine vollständige
Embolisation initial selten erreicht werden kann und häufigere Anwendungen
nötig sind. Signifikant niedriger ist die Rezidivrate bei chirurgischer
Resektion (mit oder ohne präoperative Embolisation), sie liegt aber immer
noch mit 81%, bezogen auf einen Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 10
Jahren, auf einem sehr hohen Niveau. Signifikant schlechter schnitten
Patienten ab, bei denen zu Therapiebeginn ein Schobinger-Stadium größer als
I vorlag ([Abb. 8]).
Ziel ist eine möglichst frühzeitige Behandlung der AVM um ein Fortschreiten
der Erkrankung zu Verhindern oder zu Verlangsamen. Wenn möglich sollte eine
Resektion mit vorausgehender Embolisation angestrebt werden, ggf. in
Kombination mit einer systemischen medikamentösen Therapie.
Abb. 8 Entwicklung einer großen arteriovenösen Malformation
der linken Gesichtshälfte über einen Zeitraum von etwa 40 Jahren.
Ganz rechts nach erneuter Embolisation und OP.
4.1.4.2 AVM in HHT
Etwa 50% aller Morbus Osler Patienten entwickeln im Erwachsenenalter
pulmonale AVM weshalb eine Screening-Untersuchung auf pulmonale AVM
empfohlen wird [105]. Im
Kopf-Hals-Bereich spielen AVM im Rahmen einer HHT eine untergeordnete Rolle.
Nur selten kommen intrakranielle AV-Fisteln vor.
4.1.4.3 AVM in kapillären Malformationen
Beim kapillären Malformation-arteriovenösen Malformation-Syndrom (CM-AVM)
handelt es sich um eine autosomal dominante Erkrankung mit Mutationen im
RASA1 und EPHB4 Gen. Man findet glatt begrenzte ovale bläuliche oder
rötlich–braune Hautflecken mit lokaler Überwärmung. Das Syndrom kann mit
Extremitäten Großwuchs, lymphatischen Malformationen und Retinaveränderungen
vergesellschaftet sein [106].
4.1.5 Arteriovenöse Fisteln
Bei arteriovenösen Fisteln (AVF) handelt es sich um eine direkte Verbindung
zwischen einer Arterie und einer Vene unter Umgehung des kapillären
Stromgebiets. AVF können sporadisch oder im Rahmen anderer Erkrankungen
auftreten.
4.1.5.1 Sporadische AVF
Sporadische AVM können erworben oder angeboren sein. In der Mehrzahl der
Fälle sind sie erworben und Folge von Verletzungen oder Operationen. Nach
einer traumatischen oder iatrogenen Gefäßverletzung kommt es im Rahmen der
Abheilung zu einer pathologischen Verbindung zwischen einer Arterie und
einer Vene [107]. Häufigste
Lokalisation ist die Leistengegend, wo AVF als Folge vorangegangener
Katheteruntersuchungen auftreten können. Im Rahmen der Dialyse werden AVF
als Shunt, z. B. am Unterarm zwischen der Arteria radialis und der Vena
cephalica oder brachialis angelegt. Eine angeborene arteriovenöse Fistel ist
selten und kann sich prinzipiell an allen Stellen des Körpers bilden. Oft
betrifft sie jedoch die untere Extremität, die Dura (durale AV-Fistel), das
Rückenmark (spinale AV-Fistel) oder die Lunge (pulmonale AV-Fistel). Die
Ursache angeborener AV-Fisteln ist noch unklar, eine Mutation im MAP2K1 Gen
wurde in einzelnen AVF nachgewiesen. Sie können mit fibromuskulären
Erkrankungen oder einer Neurofibromatose vergesellschaftet sein.
4.1.5.2 AVF in HHT
Im Rahmen der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie kann es im Laufe
der Erkrankung zu AVF in der Lunge und der Leber kommen. Ursache sind
autosomal-dominante Mutationen in den Genen ENG, ACVRL1, SMAD4 oder
GDF2.
