Prävalenz und prognostische Rolle der thorakalen Lymphadenopathie bei Covid-19

Zusammenfassung

Ziel Die Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19) hat sich weltweit ausgebreitet und stellt nach wie vor eine ernste Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Die prognostische Rolle der thorakalen Lymphadenopathie bei Covid-19 ist unklar. Ziel der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse war es, die prognostische Rolle der thorakalen Lymphadenopathie für die Vorhersage der hospitalen Mortalität bei Patienten mit COVID-19 zu analysieren.

Materialien und Methoden Die Datenbanken MEDLINE, Cochrane und SCOPUS wurden nach thorakaler Lymphadenopathie und der intrahospitalen Mortalität bei COVID-19-Patienten bis Juni 2023 durchsucht. Insgesamt waren 21 Studien für die Analyse geeignet und wurden in die vorliegende Studie aufgenommen. Die Qualität der eingeschlossenen Studien wurde anhand der Newcastle-Ottawa-Skala eingeschätzt. Die Meta-Analyse wurde mit RevMan 5.3 durchgeführt. Die Heterogenität wurde mit dem Inkonsistenzindex (I²) berechnet. DerSimonian und Laird Random-Effects-Modelle mit inversen Varianzgewichtungen wurden ohne weitere Korrekturen durchgeführt.

Ergebnisse Die eingeschlossenen Studien umfassten 4621 Patienten. Die Prävalenz der mediastinalen Lymphadenopathie variierte in den Studien zwischen 1 % und 73,4 %. Die gepoolte Prävalenz betrug 16,7 % mit 95 % CI = (15,6 %; 17,8 %). Die hospitale Mortalität war bei Patienten mit mediastinaler Lymphadenopathie höher (34,7 %) als bei Patienten ohne mediastinale Lymphadenopathie (20,0 %). Die gepoolte Odds Ratio für den Einfluss der mediastinalen Lymphadenopathie auf die Mortalität betrug 2,13 (95 % CI = [1,80–2,52]; p < 0,001).

Schlussfolgerung Thorakale Lymphadenopathie tritt in 16,7 % bei Patienten mit COVID-19 auf. Bei COVID-19 ist das Vorhandensein einer thorakalen Lymphadenopathie mit einem etwa zweifach erhöhten Risiko der Krankenhausmortalität verbunden.

Kernaussagen 

• Die Prävalenz der COVID-19-Lymphadenopathie beträgt 16,7 %.

• Patienten mit COVID-19-Lymphadenopathie haben ein erhöhtes Krankenhausmortalitätsrisiko.

• Bei Lymphadenopathie besteht eine nahezu verdoppelte Mortalitätsrate.

Zitierweise

• Bucher AM, Sieren M, Meinel F et al. Prevalence and prognostic role of thoracic lymphadenopathy in Covid-19. Rofo 2025; 197: 163 – 171

Keywords

mediastinum - thorax - CT - infection - COVID-19 - meta-analysis

Einleitung

Die WHO erklärte COVID-19 im März 2020 zur Pandemie, nur wenige Monate nach den ersten Infektionsfällen im Dezember 2019. Die Bewältigung von COVID-19 hat die Gesundheitssysteme weltweit seither vor bisher ungeahnte Herausforderungen gestellt.

Das Spektrum der Krankheitsausprägung variiert hierbei von weitgehend symptomlosen Verläufen bis hin zu fulminanten Verläufen mit Todesfolge [1] [2] [3] [4] [5]. Verlässliche Vorhersagen schwerer Verläufe können die Ressourcenplanung insbesondere während Belastungsspitzen lenken und haben auch das Potenzial, Behandlungsmaßnahmen zu steuern. Die Identifizierung von Risikofaktoren für das Auftreten eines schweren Verlaufs ist daher auch heute noch von entscheidender Bedeutung für die klinische Versorgung der Patienten [2]. Zu den bereits etablierten Prognosefaktoren gehören ein Alter von mehr als 60 Jahren und ein männliches Geschlecht [6] [7] [8]. Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz, Gefäßerkrankungen und Demenz zählen ebenfalls zu den Prädiktoren für einen schweren Verlauf [6].

Die Computertomografie (CT) gilt als das bildgebende Diagnoseverfahren der Wahl bei Patienten mit COVID-19 und wird klinisch zum Nachweis von Lungenverdichtungen und zum Ausschluss von Komplikationen eingesetzt [2] [9] [10] [11]. Darüber hinaus können extrapulmonale Befunde wie Pleuraerguss, Perikarderguss, mediastinale Lymphadenopathie und koronare Verkalkungen mittels CT diagnostiziert werden und prognostisch wertvolle Informationen liefern [11]. Die CT zeigt zudem zahlreiche Nebenbefunde, von denen einige direkt mit der Krankheit in Verbindung stehen (z. B. Pleuraerguss, Perikarderguss, mediastinale Lymphadenopathie) [9], während andere patientenspezifisch sind (z. B. Koronarkalk) [12] [13]. Die Studienlage zur prädiktiven Relevanz dieser Befunde ist jedoch heterogen. Das Vorhandensein eines Pleuraergusses wurde beispielsweise als prognostisch relevanter Risikofaktor identifiziert [13]. Die prognostische Bedeutung der thorakalen Lymphadenopathie ist bislang unklar. Einige Studien zeigen zwar einen Zusammenhang zwischen Lymphadenopathie und dem Auftreten eines schweren Krankheitsverlaufs. Die meisten der dazu publizierten Studien basieren jedoch auf kleinen Patientenzahlen. Ziel dieser Analyse ist es daher, die prognostische Bedeutung der thorakalen Lymphadenopathie für die Vorhersage der Krankenhausmortalität bei Patienten mit COVID-19 mittels systematischer Metaanalyse zu analysieren.

Methoden

Datenerfassung

Da diese Studie als Meta-Analyse mit systematischer Auswertung durchgeführt wurde, war eine ethische Überprüfung nicht erforderlich. Die Datenbanken MEDLINE, Cochrane und SCOPUS wurden nach thorakaler Lymphadenopathie und der Krankenhausmortalität bei COVID-19-Patienten von Anfang Januar 2020 bis Ende Juni 2023 durchsucht. Die Studien wurden in Bezug auf die prognostische Bedeutung der mediastinalen Lymphadenopathie selektiert.

Der primäre Endpunkt der systematischen Überprüfung war die Odds Ratio der CT-Befunde hinsichtlich der Krankenhausmortalität.

Für die Datenbankabfrage wurden die folgenden Suchbegriffe verwendet: „COVID-19“ AND „Computed Tomography“ OR „CT“ AND „mortality“ OR „severe course“ OR „death.“ Identifikation sowie die anschließende Selektion der einzuschließenden Studien erfolgten auf Basis des PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) Statements [14]. Der Auswahlprozess ist im Prisma-Flussdiagramm ([Abb. 1]) dargestellt.

Abb. 1 PRISMA-Flussdiagramm der Paperakquisition.

Einschlusskriterien für Studien (oder Untergruppen von Studien) waren:

(1) COVID-19-Diagnose durch Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR), (2) Angabe von CT-Befunden, (3) Angabe von Odds Ratio oder Hazard Ratio mit Konfidenzintervall (CI).

Ausschlusskriterien waren: (1) systematische Übersichtsarbeiten, (2) Case Reports, (3) nicht englische Sprache, (4) andere Bildgebungsverfahren als die CT.

Datenextraktion

Die Datenerfassung wurde von einem Autor (JO) durchgeführt und im Anschluss von einer unabhängigen Instanz auf ihre Korrektheit hin überprüft (AS). Für jede Studie wurden Details zum Studiendesign, zum Veröffentlichungsjahr, zum Herkunftsland, zur Patientenzahl, zu den Patientenmerkmalen (Alter und Geschlecht), zur Diagnose, zur Behandlung, zum CT-Befund, zum Zeitpunkt der CT-Untersuchung, zu den Überlebensdaten und zu den Adjustierungsfaktoren erfasst.

Qualitätsanalyse

Die Qualität der eingeschlossenen Studien wurde anhand der Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) eingeschätzt [15]. Die Bewertung der Studienqualität wurde von zwei Autoren (HJM, AS) durchgeführt und umfasste hauptsächlich die Auswahl der Fälle, die Vergleichbarkeit der Kohorte und die Outcome-Bewertung der Risikoexposition. Jeder Studie wurde eine Punktzahl von 0–9 zugewiesen, wobei eine Studie mit einer Punktzahl ≥ 6 als qualitativ hochwertig eingestuft wurde [15].

Statistische Analyse

Die Meta-Analyse wurde mit RevMan 5.3 (2014; Cochrane Collaboration, Kopenhagen, Dänemark) durchgeführt. Die Heterogenität wurde mit dem Inkonsistenzindex (I²) berechnet [16] [17]. DerSimonian und Laird Random-Effects-Modelle mit inversen Varianzgewichtungen wurden ohne weitere Korrekturen durchgeführt [18]. Publikationsbias wurden mit Funnel-Plot und Egger-Test geprüft [19].

Ergebnisse

Qualität der eingeschlossenen Studien

Insgesamt wurden 21 Studien in die Analyse aufgenommen [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40].

Von den 21 eingeschlossenen Studien ist nur eine prospektiv angelegt (4,8 %), die übrigen Studien sind retrospektive Analysen ([Tab. 1]). Wie die hohen NOS-Werte der Studien von 5 bis 8 Punkten zeigen, kann das Risiko einer systematischen Verzerrung insgesamt als gering angesehen werden ([Tab. 2]). In zwei Studien fehlt die genaue Angabe der Dauer der Patientenrekrutierung, wodurch eine mögliche Verzerrung entstehen könnte. In mehreren Studien wurde der genaue Zeitpunkt der CT nicht ausreichend angegeben, was ebenfalls eine Verzerrung darstellen könnte.

Tab. 1 Eingeschlossene Studien und Patienten.

Autor	Design der Studie	Land	Jahr	Zeitraum	Patientenzahl	Überlebende	Verstorbene	Patienten mit Lymphadenopathie	Lymphadenopathie bei Überlebenden	Lynphadenopathie bei Verstorbenen
Abbasi et al. [15]	retrospektiv	Iran	2021	02/2020–03/2020	262	206	56	6	3	3
Abrishami et al. [16]	retrospektiv	Iran	2020	unklar	43	38	5	3	3	0
Ashtari et al. [17]	retrospektiv	Iran	2021	02/2020–03/2020	363	259	104	29	21	8
Collado-Chagoya et al. [18]	retrospektiv	Mexiko	2022	04/2020–06/2020	124	101	23	27	21	6
Colombi et al. [19]	retrospektiv	Italien	2020	02/2020–03/2020	248	170	78	56	32	24
Eslami et al. [20]	prospektiv	Iran	2021	02/2020–04/2020	87	74	13	4	3	1
Gunduz et al. [21]	retrospektiv	Türkei	2022	03/2020–09/2020	198	122	76	13	3	10
Li et al. [22]	retrospektiv	China	2021	01/2020–04/2020	147	123	24	24	15	9
Kavosi et al. [23]	unklar	Iran	2022	10/2020–12/2020	389	275	114	31	21	10
Kaya et al. [24]	retrospektiv	Türkei	2022	01/2021–05/2021	250	173	77	125	67	58
Khosravi et al. [25]	retrospektiv	Iran	2020	02/2020–04/2020	121	85	36	6	4	2
Lee et al. [26]	retrospektiv	Korea	2022	02/2020–03/2020	344	334	10	53	50	3
Meyer et al. [27]	retrospektiv	Deutschland	2023	03/2020–06/2022	177	124	53	130	86	44
Mruk et al. [28]	retrospektiv	Polen	2021	unklar	156	141	15	15	10	5
Pilechian et al. [29]	retrospektiv	Iran	2021	04/2020–08/2020	195	147	48	35	21	14
Qayyum et al. [30]	prospektiv	Pakistan	2022	06/2020–07/2020	155	130	25	36	30	6
Sampsonas et al. [31]	retrospektiv	Griechenland	2022	02/2021–06/2021	53	26	27	33	17	16
Sardanelli et al. [32]	retrospektiv	Italien	2020	02/2020–03/2020	410	274	136	76	39	37
Satici et al. [33]	retrospektiv	Türkei	2021	04/2020–05/2020	650	594	56	60	49	11
Tharwat et al. [34]	retrospektiv	Ägypten	2022	06/2020–05/2021	100	40	60	3	2	1
Yang et al. [35]	retrospektiv	China	2020	01/2020–02/2020	149	149	0	7	7	0

Tab. 2 Die Studienqualität der eingeschlossenen Studien nach der NOS Skala. Eine positive Evaluation der Studieneigenschaften wird durch ein „x“ angezeigt.

Studie	Adäquate Definierung der Patienten	Repräsentation der Fälle	Selektion der Kontrollen	Definierung der Kontrollen	Vergleichbarkeit der Fälle und Kontrollen auf der Basis des Studiendesign	Erfassung der Studieneinschließung	Verwendung derselben Methoden für Fälle und Kontrollen
Abbasi et al. 2021	x	x	x	x	x	x	x
Abrishami et al. 2010			x	x	x	x	x
Ashtari et al. 2021	x	x	x	x	x	x	x
Collado-Chagoya et al. 2022	x	x	x	x	x	x	x
Colombi et al. 2020	x	x	x	x	x	x	x
Eslami et al. 2021	x	x	x	x	x	x	x
Gunduz et al. 2022	x	x	x	x	x	x	x
Kavosi et al. 2022	x	x	x	x	x	x	x
Kaya et al. 2022	x	x	x	x	x	x	x
Khosravi et al. 2020	x	x	x	x	x	x	x
Lee et al. 2022	x	x	x	x	x	x	x
Hailan Li et al. 2021	x	x	x	x	x	x	x
Pilechian et al. 2021	x	x	x	x	x	x	x
Qayyum et al. 2022	x	x	x	x	x	x	x
Sampsonas et al. 2022	x	x	x	x	x		x
Sardanelli et al. 2020	x	x	x	x	x	x	x
Satici et al. 2021	x	x	x	x	x	x	x
Tharwat et al. 2022	x	x	x	x	x	x	x
Yanget al. 2020	x	x	x	x	x		x
Meyer et al. 2023	x	x	x	x	x	x	x
Mruk et al. 2021			x	x	x	x	x

Das Trichterdiagramm in [Abb. 2] weist keine Anzeichen von Publikationsbias auf. Der Egger Test ergab keine statistisch signifikante Asymmetrie (P = 0,58).

Abb. 2 Trichterdiagramm der akquirierten Publikationen zur Darstellung der Publikationsverzerrung.

Patienten

Die eingeschlossenen Studien umfassen 4621 Patienten. Es handelte sich um 1785 Frauen (38,6 %) und 2836 Männer (61,4 %) mit einem Durchschnittsalter von 60,1 Jahren. In allen Studien wurde COVID-19 mittels RT-PCR diagnostiziert.

Die meisten Untersuchungen wurden zwischen Februar und April 2020 durchgeführt und sind in [Tab. 1] aufgeführt. Zwei Studien haben keinen genauen Zeitraum angegeben.

Zwölf Studien wurden im Nahen und Mittleren Osten durchgeführt, was 54 % aller Studien entspricht. Fünf Studien wurden in Europa (22 %), drei in Asien (14 %), eine in Afrika (5 %) und eine in Nordamerika (5 %) durchgeführt.

Mediastinale Lymphadenopathie

Die Prävalenz der mediastinalen Lymphadenopathie variierte in den Studien zwischen 1 % und 73,4 %. Die gepoolte Prävalenz betrug 16,7 % mit 95 % CI = (15,6 %; 17,8 %).

Die Krankenhausmortalität war bei Patienten mit mediastinaler Lymphadenopathie höher (34,7 %) als bei Patienten ohne mediastinale Lymphadenopathie (20,0 %). Die gepoolte Odds Ratio für den Zusammenhang zwischen mediastinaler Lymphadenopathie und Mortalität betrug 2,13 (95 % CI = [1,80; 2,52]; p < 0,001).

Diskussion

Die vorliegende Meta-Analyse konnte einen signifikanten Einfluss der thorakalen Lymphadenopathie auf die Krankenhausmortalität bei Patienten mit COVID-19 ermitteln.

Die Identifikation von verlässlichen prognostischen Parametern ist von wesentlicher Relevanz, da COVID-19 eine hohe Mortalitätsrate bei Patienten mit schwerem Verlauf aufweist, mit bis zu 20 % Mortalitätsrate bei Patienten, die auf die Intensivstation (ICU) aufgenommen werden [2] [3] [4] [5] [6]. Bereits etablierte Prognoseparameter sind dabei ein Alter von über 60 Jahren und männliches Geschlecht, sowie ein kürzerer Zeitraum zwischen Symptombeginn und Einlieferung in die Notaufnahme, als Indikator für eine rapide Krankheitsdynamik [1] [3] [6] [8]. Darüber hinaus ist die Ausdehnung der pulmonalen Konsolidierung auf CT-Bildern ebenfalls prognostisch relevant [2] [41] [42]. Diese Konsolidierungen sind ein Hinweis auf ein Fortschreiten der Erkrankung und treten am deutlichsten um den zehnten Erkrankungstag hervor [12].

Die thorakale Lymphadenopathie ist ein bildgebender Befund, der zu Beginn der Pandemie bei COVID-19 keine zentrale Bedeutung beigemessen wurde [9]. Auch wurde sie als ein diagnostisches Zeichen für eine bakterielle Superinfektion diskutiert. Zu Beginn wurde die Häufigkeit der mediastinalen Lymphadenopathie mit nur 3,4 % angegeben [42]. In einer Meta-Analyse reichte die Häufigkeit von 5 % bis 28 % [13]. Dabei muss beachtet werden, dass die Häufigkeit abhängig vom Schwellenwert der Vergrößerung unterschiedlich sein kann. Ein gebräuchlicher Schwellenwert waren 10 mm in der kurzen Achse in den meisten Studien [13].

Die Risikostratifizierung von COVID-19-Patienten ist für die Therapieplanung essenziell. Es wurden daher prognostisch entscheidende klinische Parameter ermittelt und mehrere Scores zur Vorhersage der Sterblichkeit bei COVID-19 vorgeschlagen [43]. Exemplarisch wurden in einer Studie serologische Parameter verwendet, um einen Score zu berechnen, bestehend aus weißen Blutkörperchen, C-reaktivem Protein, Lymphozyten ≥ 0,8 × 10^9/L und Laktatdehydrogenase ≥ 400 U/L. Dieser Score war in der Lage, das Überleben sehr genau vorherzusagen mit einer AUC von 0,95 [44].

Seit dem Beginn der Pandemie hat die Einführung der Impfung den Verlauf der Pandemie verändert, dennoch gibt es noch immer tödliche COVID-19-Verläufe, und eine korrekte Diagnostik und Behandlung sind nach wie vor hochrelevant – insbesondere in Ländern mit einem schlechteren Gesundheitssystem und einer geringeren Impfquote [24] [25] [26].

In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse der CT-Befunde bei COVID-19-Patienten wurde die Zeitabhängigkeit untersucht [45]. Thorakale Lymphadenopathie wurde häufiger in späteren Krankheitsstadien als im Frühstadium festgestellt (15 % vs. 5 %) [45]. Eine neuere Studie konnte zeigen, dass die mediastinale Lymphadenopathie ein Faktor ist, der für eine COVID-19-Pneumonie im Vergleich zu Nicht-COVID-Pneumonie spricht [46]. Sampsonas et al. zeigten zudem, dass die mediastinale Lymphadenopathie stark mit einer Lungenbeteiligung, nicht aber mit der Mortalität assoziiert ist [36].

Qayyum et al. untersuchten 150 Patienten mit akuter COVID-19-Infektion und fanden eine prävalente mediastinale Lymphadenopathie mit einer Häufigkeit von 23,2 % [34]. Außerdem beobachteten sie keinen Zusammenhang zwischen Lymphadenopathie und Mortalität [35]. Erturk et al. wiesen in über 52 % der Patienten eine Lymphadenopathie nach, die signifikant mit der Dauer des Krankenhausaufenthalts korrelierte [47].

In einer anderen kürzlich veröffentlichten Studie mit 344 Patienten lag die Prävalenz der Lymphadenopathie bei 15,4 % und war mit einem höheren Risiko für die Aufnahme auf die Intensivstation verbunden (Odds Ratio: 3,25; 95 % Konfidenzintervall 1,06–9,95), jedoch nicht mit einem wesentlichen Risiko für Krankenhausmortalität [30].

Histopathologisch zeigte sich, dass die befallenen Lymphknoten eine starke Kapillarstauung und Ödeme, ein vermehrtes Auftreten von extrafollikulären Plasmablasten, eine leichte bis mäßige Plasmozytose, eine dominante Population von CD8 + T-Zellen und eine Histiozytose mit hämophagozytärer Aktivität als morphologisches Korrelat aufweisen [48]. Die Bedeutung der prognostischen Relevanz der Lymphadenopathie könnte durch die Beeinträchtigung des Immunsystems durch die Krankheit erklärt werden.

In der vorliegenden Meta-Analyse sind mehrere Einschränkungen zu beachten. Bei den analysierten Studien handelte es sich um retrospektive Studien mit vergleichsweise kleinen Kohorten. Es könnte ein Selektionsbias vorliegen, der die vorliegenden Ergebnisse beeinflussen könnte. Außerdem ist die Rate der tödlichen Fälle aufgrund der Einbeziehung von Patienten der ersten Welle in die Analyse hoch. Daher könnten die vorliegenden Ergebnisse für Patientenstichproben mit einer niedrigeren Mortalitätsrate nicht repräsentativ sein.

Schlussfolgerung: Thorakale Lymphadenopathie tritt bei etwa 17 % aller Patienten mit COVID-19 auf. Das Vorliegen einer thorakalen Lymphadenopathie zeigt dabei ein etwa 2-fach erhöhtes Risiko für die Krankenhausmortalität an.

Danksagung

Diese wissenschaftliche Arbeit wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) im Rahmen des Netzwerks Hochschulmedizin (Projekt RACOON, 01KX2021) gefördert.

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Publication History

Received: 04 January 2024

Accepted: 15 March 2024

Article published online:
22 July 2024