Bedarfsmedikation als Behandlung von Off-Phasen bei Parkinson-Patienten

Zusammenfassung

Off-Phasen bei Parkinson-Patienten mit Levodopa-Wirkungsschwankungen kennzeichnen sich dadurch, dass die gewünschte Wirkung von Levodopa-Dosen nachlässt oder ausbleibt und motorische Symptome und/oder nicht-motorische Symptome wieder auftreten oder sich verschlimmern. Off-Phasen bleiben eine Herausforderung trotz Kombination von Levodopa mit Dopaminagonisten, COMT- und MAO-B-Hemmern sowie dem Einsatz von geräteunterstützten Verfahren wie die tiefe Hirnstimulation. Bedarfsmedikationen (on-demand, rescue-medication) ermöglichen eine schnelle Symptomkontrolle und reduzieren die Wartezeit auf das On. Lösliches Levodopa wird dafür seit langem eingesetzt und von aktuellen Leitlinien empfohlen. Apomorphin, zunächst subkutan im Pen-System zugelassen, war das erste spezifische Medikament für Off-Phasen. Seit 2022 und 2024 erweitern inhalatives Levodopa und sublinguales Apomorphin in einigen EU-Ländern die Optionen. Diese neuen Darreichungsformen umgehen den Magen-Darm-Trakt und ermöglichen eine schnelle Resorption sowie mehr Flexibilität den Patienten. Diese Übersicht vergleicht die verfügbaren bedarfsorientierten Therapieoptionen und hebt die Bedeutung des bedarfsweisen Managements von Off-Phasen hervor.

Einleitung

In der Langzeitbehandlung von Parkinson-Patienten stellen die Wirkungsschwankungen von Levodopa mit Wechsel von Phasen mit guter (On-Phasen) und solchen mit schlechter Symptomkontrolle (Off-Phasen) eine der größten Herausforderungen dar. Off-Phasen treten bei Patienten, die auf Levodopa ansprechen, bei einigen schon innerhalb von 1–2 Jahren auf, bei 50 % der Patienten innerhalb von 5 Jahren und bei den meisten Patienten nach mehr als 9 Jahren [1], [2]. Patienten werteten Schwankungen in der Zuverlässigkeit der Levodopa-Wirkung als das am meisten störende Symptom im Langzeitverlauf.

Der Begriff Off-Phase oder Episode beschreibt einen Zeitraum, in der die gewünschte Wirkung einer Levodopa-Dosis nachlässt oder ausbleibt und motorische Symptome wie Akinese, Gangblockaden und/oder nicht-motorische wie Angst, Fatigue und sensorische Phänomene wieder auftreten oder sich verschlimmern. Der Wirkungseintritt einzelner Levodopa-Dosen verzögert sich (Delayed-on) und die Dauer guter Symptomkontrolle verkürzt sich. Patienten bemerken zunächst eine kürzere, ungleichmäßigere und weniger zuverlässige Wirkung von Levodopa. Vor der nächsten Dosis von Levodopa kommt es zu einer Beschwerdezunahme (Wearing-off, End-of-dose-Akinesie). Patienten sprechen häufig von Off schon bei milder Symptomverschlechterung, wenn sie ihr zufriedenstellendes On noch nicht erreicht haben. Bei dem On-Off-Phänomen im ursprünglichen Sinn wechselt die Symptomatik innerhalb von Minuten bis plötzlich von einer guten Phase (On) zu einer schlechten (Off) Symptomkontrolle [3], [4].

Der Bedarf einer Therapie für Off-Phasen ist groß. Off-Phasen können Arbeit, soziale Interaktionen einschränken, Freizeitaktivitäten unterbrechen und dazu führen, dass Parkinson-Patienten ihren Alltag um die Zeitpunkte der Levodopa-Einnahme herum planen müssen [5]. Das Warten auf das Nachlassen der Off-Phase stellt einen wesentlichen Anteil der gesamten täglichen Off-Zeit dar. In einer Studie wurde die Time-to-ON (die Zeitspanne von der Einnahme von Levodopa bis zum Eintritt der On-Phase) und das Wearing-off (die Zeitspanne vom Ende der therapeutischen Wirkung einer Dosis bis zur Einnahme der nächsten Dosis) verglichen. Die Time-to-On war mehr als doppelt so lang wie die Dauer des Wearing-off [6].

Off-Phasen werden klassischerweise durch Erhöhung der Dosis und Dosierfrequenz von Levodopa sowie zusätzlicher Kombination mit Dopaminagonisten, COMT- und/oder MAO-B-Hemmern angegangen. Das verlängert vor allem die On-Zeit und vielleicht auch ihre Häufigkeit, aber Off-Phasen treten weiterhin auf. Daher die Leilinien-Empfehlung, dass wenn aufgrund der Wirkungsschwankungen von Levodopa dieses mehr als 5-mal täglich benötigt und trotz optimaler oraler Levodopa- und nicht Levodopa-basierter Therapien schwere, störende Off-Phasen (länger als 2 Stunden am Tag) auftreten, Patienten über Pumpen mit Dopamin-Ersatz-Stoffen sowie die tiefe Hirnstimulation zu informieren sind [7] (Kasten).

ALLGEMEINE THERAPIEANSÄTZE

Patienten mit Levodopa-Wirkungsschwankungen

• Steigerung der Einnahmefrequenz von Levodopa

• Hyperfraktionierte Gabe mittels

  • Levodopa/Carbidopa in Lösung zum Trinken

  • Levodopa/Carbidopa 5/1,25 mg Microtabletten für speziellen Dosierspender in D nicht im Handel

• Dietätische Maßnahmen: Protein-Restriktionsdiät (selten praktikabel), Protein-Redistribution, kleine und häufige Mahlzeiten

• Kombinationstherapien von Levodopa mit MAO-B-Hemmern, COMT-Hemmern und Dopaminagonisten

• Bedarfsorientiert (on-demand, rescue) bei Off-Symptomatik, delayed on, end-of-dose, wearing-off

• Lösliches Levodopa/Dekarboxylase-Hemmer oral

• Levodopa/Carbidopa zur Inhalation

• Apomorphin-Pen

• Apomorphin-Film sublingual

Off-Phasen flexibel ad hoc mit spezieller schnell wirksamer Bedarfsmedikation (Englisch: on-demand-, rescue-medication) zu behandeln hat mit der rezenten Zulassung für diese Indikation von Levodopa zur Inhalation und von sublingualem Apomorphin erneutes Interesse erfahren. Levodopa als Pulver in Hartkapseln zum Inhalieren mit einem Inhalator kam im Jahr 2022 und Apomorphin als Filmstreifen zur sublingualen Gabe im Jahr 2024 auf den deutschen Markt. Darüber hinaus ist Apomorphin in einem Pen-Injektionssystem zur subkutanen Gabe ebenso zur intermittierenden bedarfsweisen Behandlung von Off-Phasen seit dem Jahr 2003 zugelassen und seit Ende der 1980er-Jahre off-label in Europa im Gebrauch. Außerdem wird Levodopa oral, insbesondere als lösliches Levodopa mit Benserazid bedarfsweise schon seit Jahrzehnten eingesetzt, wenn ein schnellerer Wirkungseintritt als im Vergleich zur Standardform des Präparates erwünscht ist. Flüssigkeiten gelangen leichter als feste Bestandteilte in den Dünndarm, deshalb sollte eine lösliche orale Darreichung von Levodopa Vorteile gegenüber der konventionellen Darreichung haben [8].

Levodopa inhalativ sowie Apomorphin subkutan und sublingual zur bedarfsweisen Behandlung von Off-Phasen haben folgende Rationale: Die im Vergleich zum oralen Levodopa anzunehmende schnellere Bioverfügbarkeit sollte 1. die Verzögerung des Wirkungseintritts von oralem Levodopa (delayed-On) kompensieren und 2. das Wiederauftreten von Parkinson-Symptomen innerhalb von 2–3 Stunden nach vorangegangener Levodopa-Einnahme (Wearing-off, End-of-dose-Akinesie) dämpfen. Das ideale Dopaminergikum zur bedarfsorientierten Therapie gegen Offs sollte eine effektive Medikamentenkonzentration im Blutplasma schneller und zuverlässiger erreichen, als dies typischerweise mit konventionellem oralem Levodopa möglich ist, und diese Plasmaspiegel über eine ausreichend lange Zeit aufrechterhalten, bis die nächste orale Einnahme von Levodopa nach Plan eine wirksame Plasmakonzentration erreicht hat.

Mahlzeiten und die krankheitsbedingte gestörte Motilität im oberen gastrointestinalen Trakt interferieren mit der Levodopa-Resorption [9]. Damit haben die 3 speziell für die bedarfsweise Behandlung von Off-Phasen zugelassenen Produkte den Vorteil gemeinsam, dass durch den inhalativen, subkutanen und sublingualen Darreichungsmodus der Magen-Darm-Trakt umgangen wird. Dennoch besteht ein lang tradierter Ansatz in der oralen Gabe von Levodopa bedarfsweise bei Off-Phasen, insbesondere in einer löslichen Darreichungsform von Levodopa/Benserazid.

Die vorliegende Übersicht vergleicht die verfügbaren bedarfsorientierten Therapieoptionen und hebt im Folgenden das Konzept einer bedarfsweisen („on-demand“) intermittierenden Behandlung von Off-Phasen hervor.

Orale Levodopa/Dekarboxylasehemmer als Bedarfsmedikation bei Offs

Eine lösliche Levodopa-Benserazid-Darreichungsform ist zugelassen. In den Fachinformationen steht, dass die lösliche Tablette empfohlen wird für Patienten, die 1. an Dysphagie leiden, 2. eine Einnahme einer flüssigen Madopar-Form bevorzugen, 3. einen rascheren Wirkungseintritt benötigen, z. B. bei frühmorgendlicher oder nachmittäglicher Akinese, „Delayed-on“-, „Wearing-off“- und „End-of-Dose“ [10]. Die Leitlinien der DGN [7] empfehlen mit einer Konsensstärke: von 100 %: „Lösliches Levodopa kann zum bedarfsweisen Einsatz bei tagsüber und unvorhergesehen auftretenden Off-Zuständen eingesetzt werden…“ Außerdem „… um nach dem Aufwachen morgens einen gegenüber herkömmlichen Formulierungen schnelleren Wirkungseintritt auf die Beweglichkeit zu erzielen.“ d. h. um frühmorgens schneller nach dem relativen Levodopa Entzug über die Nacht in das On zu kommen, um das „delayed morning on“ zu überwinden.

In Ermangelung von relevanten Studien zur Behandlung von Off-Phasen mit als „lösliche Tablette“ zugelassenen Darreichung von Levodopa/Benserazid verweisen die Leitlinien [7] auf Untersuchungen mit dem Methylester von Levodopa, Melevodopa in fixer Kombination mit Carbidopa. Dies ist als „schnelles Levodopa“ in einer Brausetabletten-Darreichung in Italien auf dem Markt. Es ist löslicher als das Standard Levodopa und führt zu einer schnelleren Aufnahme von Levodopa im Dünndarm. Die randomisierte, doppelblinde, double-dummy, kontrollierte Parallelgruppen Studie mit der Melevodopa-Brausetablette zeigte bei über 200 Patienten jedoch keine Reduktion der Off-Zeit über den Tag [11].

Kontrollierte Studien vergleichbar zu denen zu sukutanem und sublingualem Apormorphin und inhalativem Levodopa, die die Wirksamkeit von löslichem Levodopa auf Off-Phasen bedarfsweise bei Offs untersuchen, gibt es nicht. Trotzdem hat das lösliche Levodopa eine breite Akzeptanz bei Neurologen und Patienten, die es als „Rettungsanker“, „Joker“, für den „Notfall“, d. h. bei Off-Phasen „außer der Reihe“ einsetzen. Gelöstes Levodopa ermöglicht einen schnelleren Wirkungseintritt als die herkömmlichen Formulierungen von Levodopa, zumindest in nüchternen Zustand [12], [13]. In einer Cross-over-Studie bei 8 Patienten nach Levodopa und Nahrungskarenz über die Nacht betrug die mittlere Zeit bis zum On mit der konventionellen Levodopa/Benserazid 46 Minuten, hingegen mit der löslichen Darreichung nur 25 Minuten [14]. Außerdem wirkte eine Lösung von Levodopa/Carbidopa 1000/100 mg mit Vitamin C in einem Liter Wasser schluckweise über den Tag eingenommen zuverlässiger als die intermittierende Tabletteneinnahme von Standard Levodopa-Carbidopa bei einem doppelblinden Cross-over-Vergleich. Gelöstes Levodopa-Carbidopa führte bei 23 Patienten über 2 Wochen zu einer signifikant verbesserte motorischen Funktion und insgesamt mehr On-Zeit, ohne eine Zunahme der Dyskinesien bei etwas gesteigerter Levodopa-Dosierung [8]. Der Ansatz mit gelöstem Levodopa soll in dem Ausmaß der motorischen Verbesserung vergleichbar sein mit der kontinuierlichen intestinalen Levodopa-Carbidopa-Gel über PEG und Pumpe [15].

Das orale eingenommene Levodopa muss mehrere Barrieren überwinden, bevor es sein Ziel im Gehirn erreicht. Neben der Konkurrenz um die Aufnahme durch neutrale Aminosäuren aus den verdauten Proteinen im Dünndarm kommt meist die Parkinson-typische verzögerte Magenentleerung hinzu. Weitere Faktoren, die die Levodopa-Aufnahme beeinträchtigen, sind ein bakterielles Überwuchern im Dünndarm sowie der hepatische First-Pass-Metabolismus von Levodopa und dessen Verteilung in andere Gewebe [9], [16].

Apomorphin als Bedarfsmedikation bei Offs

Literatur zur Anwendung von Apomorphin in der Nervenheilkunde findet sich schon im 19. Jahrhundert [17]. Subkutan war es lange vor seiner Zulassung in der Parkinson-Therapie als Emetikum bei Vergiftungen, zur Behandlung von Alkohol-, Heroin- bzw. Opiatsucht und in Form von sublingualen Tabletten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zugelassen. Der Antiparkinsoneffekt parenteraler Apomorphingaben war bereits vor Entdeckung des striatalen Dopamindefizits bei der Parkinson-Krankheit in den 1950er-Jahren beobachtet worden [18]. Cotzias et al. wiesen im Jahr 1970 auf die Ähnlichkeiten in der neurologischen Wirkung von Apomorphin und Levodopa hin [19].

Apomorphin ist ein gemischter D1- und D2-Agonist. Apomorphin wird im Magen-Darm-Trakt wenig resorbiert und unterliegt einem schnellen First-Pass-Metabolismus, sodass Möglichkeiten der nicht oralen Verabreichungen seit langem untersucht werden. Von allen Dopaminagonisten kommt es in seiner klinischen Wirkung derjenigen von Levodopa am nächsten. Der Name Apomorphin löst aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Morphin fälschlicherweise immer wieder Bedenken hervor, dass es sich um ein Betäubungsmittel oder ein süchtig machendes Medikament handelt. Apomorphin wirkt nicht schmerzstillend und euphorisierend und unterliegt nicht dem Betäubungsmittelgesetz. Intermittierende subkutane Injektionen gelten schon lange als zuverlässige und sichere Methode zur Verabreichung von Apomorphin mit einer Wirksamkeit bei der Behandlung von Off-Phasen, die durch nahezu 4 Jahrzehnte klinischer Erfahrung belegt ist [20].

Apomorphin ist für die subkutane Anwendung durch intermittierende Bolusinjektionen bei Off-Phasen seit dem Jahr 2003 und sublingual ([ Abb. 1 ]) seit Mai 2024 in Deutschland auf dem Markt. Der Einsatz von Apomorphin subkutan zur Behandlung von Off-Phasen war in Europa schon seit Ende der 1980er-Jahren verbreitet. Apomorphin subkutan ist in einem Einweg-Pen-Injektionssystem (Apo-Go) und in einer Patrone (Dacepton) unter Verwendung eines zugehörigen D-mine Pens zur dauerhaften Verwendung zugelassen zur bedarfsweisen subkutanen Behandlung von Off-Phasen. Daneben besteht eine Zulassung für die kontinuierliche subkutane Infusion mittels Pumpe von einer Reihe von Anbietern. Hinweise zur Indikation und Art der Anwendung lauten in den Fachinformationen bei den subkutanen und sublingualem Darreichungsformen ähnlich [21], [22], [23]: Behandlung von motorischen Fluktuationen („On-Off“-Phänomen) bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit, die durch orale Antiparkinsonmittel nicht ausreichend behandelbar sind. Außerdem, Apomorphin „sollte im kontrollierten Umfeld einer Spezialklinik eingeführt werden“, „…in Frage kommende Patienten müssen in der Lage sein, das Einsetzen ihrer „Off“-Symptomatik zu erkennen“. Wegen der emetischen Wirkungskomponente kann es insbesondere bei Eindosierung mit Domperidon kombiniert verabreicht werden. In der Fachinformation kommt der Hinweis, dass „wenn Domperidon (ein Antiemetikum) als medizinisch gerechtfertigt angesehen wird, sollte Domperidon in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet und so bald wie möglich abgesetzt werden“. Eine Vorbehandlung mit Domperidon ist insbesondere zu erwägen bei Patienten, die bisher nicht mit einem Dopaminagonisten behandelt wurden. Im Jahr 2014 gab die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer möglichen QT-Verlängerung aktualisierte Behandlungsempfehlungen für Domperidon heraus. Obwohl es weiterhin zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden kann, sollte die Dosis auf 10 mg bis zu 3-mal täglich begrenzt werden und nicht länger als eine Woche angewendet werden. Vor Beginn der Domperidon-Therapie ist ein EKG zu schreiben.

Abb. 1 Mittlere Ausprägungen der einzelnen MS über alle N = 571 Teilnehmende.

Apomorphin subkutan

Studien aus den 1980-Jahren bei Parkinson-Patienten mit Wirkungsfluktuationen zeigten, dass intermittierende subkutane Injektionen von Apomorphin Off-Phasen mit einer Latenz von 10–20 Minuten durchbrechen, die anschließende Wirkdauer beträgt ca. 1 Stunde mit einer Streuung zwischen 45 und 90 Minuten [24], [25], [26], [27], [28]. Die meisten Berichte zur Bedarfstherapie fanden einen Dosisbereich zwischen 2–5 mg, der in zuverlässiger Weise gut verträgliche „On“-Effekte bietet [29]. Die Kinetik der Absorption hängt teilweise von der gewählten Injektionsstelle ab. So führt die subkutane Platzierung in der Bauchwand zu einer besseren Absorption im Vergleich zu Injektionen in den Oberschenkel [30].

Die Einstellung auf subkutanes (Pen-Injektionssystem) und sublinguales Apomorphin zur Behandlung von Off-Phasen setzt die Ermittlung der Schwellendosis voraus. Dies geschieht entweder in einer spontan auftretenden Off-Phase oder die Off-Phase wird durch einen auf Stunden begrenzten Levodopa-Entzug durch Auslassen einer Einnahme oder der frühmorgendlichen Dosis provoziert. Es empfiehlt sich mit der kleinsten Dosis zu beginnen, z. B. subkutan mit Apomorphin (15–20 μg/kg KG s. c.), danach in Steigerungsschritten von 1 mg bis zur individuellen Schwellendosis. Die meisten Patienten lassen sich mit Apomorphin subkutanen Bolusgaben zwischen 2 und 5 mg gut einstellen. Zwischen aufeinanderfolgenden unwirksamen Apomorphininjektionen sollten mindestens 40-Minuten-Abstände liegen. Eine einzelne subkutane Bolusinjektion von 10 mg bis 10-mal täglich bei einer täglichen Gesamtdosis von 100 mg gelten als maximale Dosierungen bei dem subkutanen Apomorphin [29].

Mit einem Wirkbeginn ist bereits nach 8–15 Minuten zu rechnen [31]. In einer Cross-over-Design-Studie mit 10 Patienten hielt die klinische Wirkung von subkutanem Apomorphin etwa eine Stunde an [32]. Eine 3-monatige Studie zur bedarfsorientierten Verabreichung von subkutanem Apomorphin zeigte, dass die Linderung von Off-Phasen konsistent über diese 3 Monate gehalten werden konnte. Im motorischen Teil der Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) Teil III zeigten sich Verbesserungen von 59 % gegenüber dem Ausgangswert 20 Minuten nach subkutaner Injektion. Subjektiv erlebten Patienten einen positiven Effekt bereits 7,5 Minuten nach der subkutanen Injektion [33]. Jedoch bis zu 7 % der zuvor als optimal bestimmten subkutanen Dosen konnten selbst eine Stunde nach der Injektion kein On mehr hervorrufen [34].

Sublinguales Apomorphin

Apomorphin wurde zur sublingualen, rektalen, intranasalen, inhalativen sowie transdermalen Applikation als Bedarfsmedikation zur intermittierenden Gabe untersucht [20]. Bislang kam jedoch nur die sublinguale Applikationsform zur Zulassung. Diese besteht aus einem schnell löslichen Streifen in unterschiedlichen Dosierungen von Apomorphinhydrochlorid (10, 15, 20, 25 und 30 mg). Die sublinguale Darreichung erfordert, dass Patienten den Filmstreifen ([ Abb. 1 ]) unter der Zunge für die transmukosale Absorption legen und 2–3 Minuten lang nicht schlucken. Für sublinguales Apomorphin wird ein Dosistitrationsprozess empfohlen. Beim vermarkteten Produkt beginnen die Patienten mit einem 10 mg sublingualen Dosisstreifen und erhöhen die Dosis über mehrere Stunden in 5-mg-Schritten (bis maximal 30 mg) bis eine vollständige On-Reaktion erreicht wird. Bei der sublingualen Apomorphin Darreichung ist die Dosissteigerung durch die Dosierungen von 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg und 30 mg vorgegeben. Die Entscheidung zum Einsatz von Domperidon hängt neben der QTc-Zeit im EKG von verschiedenen Faktoren ab, z. B. wenn der Patient schon früher auf Dopaminergika mit Übelkeit reagiert hat, kann Domperidon niedrigschwelliger verordnet werden. Beim Einsatz von sublingualem Apomorphin sollte 2 Stunden zwischen aufeinander folgenden unwirksamen Gaben gewartet und insgesamt sollten nicht mehr als 5 sublinguale Gaben entsprechend einem Tagesmaximum von 150 mg pro 24 Stunden überschritten werden. Klinische Studien mit sublingualem Apomorphin zeigten, dass es häufig Übelkeit als Nebenwirkung verursacht [35], [36].

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur klinischen Wirksamkeit von sublingualem Apomorphin hatte nach der Titrationsperiode eine Erhaltungsphase von 12 Wochen [35], [36]. Die motorische Besserung in der primären Zielvariable war 30 Minuten nach Apomorphin dem Placebo überlegen und war bereits 15 Minuten nach sublingualer Verabreichung zu beobachten und hielt 90 Minuten danach an. Die häufigste Ursache für den Studienabbruch war eine oropharyngeale Reizung. Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen fanden sich in der Titrationsphase (9 %) und in der Erhaltungsphase (28 %) [36]. In einer multizentrischen Open-label-Phase-III-Studie über 3 Jahre traten bei 34 % der Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, am häufigsten Übelkeit bei 5,4 %, Lippenanschwellung bei 4,5 %, Mundgeschwüre bei 2,6 % und Stomatitis bei 2,3 % [37].

Levodopa als Pulver in Hartkapseln zur Inhalation mit einem Inhalator

Levodopa als Mikropulver ist ähnlich wie andere inhalativ verabreichte Medikamente entwickelt worden, um über die Aufnahme in der Lunge rasch relevante Plasmaspiegel von Levodopa zu erzielen [38]. Das Inhalationssystem basiert auf Levodopa als Pulver in Hartkapseln ([ Abb. 2 ]), die für die standardmäßige vorgesehene Dosis 2-mal nacheinander in das Inhalationsgerät eingelegt werden und bei diesem Vorgang geöffnet werden. Dann ist der Inhalator vorbereitet für das Inhalieren, wodurch das Levodopa in die Lunge gelangt.

Abb. 2 Darreichungsform für Levodopa als Mikropulver (Inbrija) mit dazugehörigem Inhalationssystem. Zwei Kapseln sind die standardmäßig vorgesehene Dosis, die nacheinander in das Inhalationsgerät eingelegt werden und bei diesem Vorgang geöffnet werden (Kapsel wird an einem Ende beim Laden aufgeschnitten). Dann ist der Inhalator vorbereitet für das Inhalieren, wodurch das Levodopa in die Lunge gelangt.

Idealerweise wenden die Patienten das inhalative Levodopa bei einer Off-Phase so früh wie möglich an, wenn sie spüren, dass das Wearing-off beginnt, um die Gesamtplasmakonzentration von Levodopa im Blut über die Schwelle zu heben und fluktuationsbedingte niedrige Spiegel des regulär oral nach Plan eingenommen Levodopa zu kompensieren. Bei Patienten, die inhalatives Levodopa am Morgen vor der ersten oralen Levodopa-Dosis einnehmen, ist ein On-Zustand unwahrscheinlich, sofern nicht auch eine orale Levodopa-Dosis davor eingenommen wurde. Formal ist es für die erste Levodopa-Dosis am Tag gar nicht zugelassen, da noch kein Dekarboxylase-Hemmer mit der ersten oralen Levodopa-Gabe resorbiert wurde.

Die SPAN-PD-Studie, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, zeigte, dass 58 % der Patienten mit inhalativem Levodopa weiterhin nach 12 Wochen eine anhaltende On-Phase für mindestens 60 Minuten erreichten. Die Studie bemerkte vereinzelte kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie und Vorhofflimmern. Die Sicherheit der pulmonalen Verabreichung von Levodopa in Pulver wurde über 12 Wochen durch Lungenfunktionstests überwacht, ohne dass negative Veränderungen festgestellt wurden [39].

Diskussion

Neben dem in Deutschland wenig eingesetzten subkutanen Apomorphin ist das inhalative Levodopa sowie das sublinguale Apomorphin eine bemerkenswerte Erweiterung des Therapieangebots in der Parkinson-Therapie in den Jahren 2022–2024. Wenn Patienten nach ein paar Jahren des zuverlässigen Ansprechens auf Levodopa, ggf. optimiert durch eine Kombination mit COMT- und/oder MAO-B-Hemmern sowie Dopaminagonisten, vermehrt Erfahrungen mit störenden Off-Phasen machen, auf das Einsetzen der Levodopa-Wirkung häufig warten müssen, eine begrenzte Wirkdauer der einzelnen Einnahmen von Levodopa bemerken, dann können diese nicht oralen Darreichungsformen von Dopaminergika vorgeschlagen werden, um eine relativ schnelle Linderung bei Auftreten von Off-Zuständen zu ermöglichen (Kasten).

EMPFEHLUNGEN

Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Parkinson-Krankheit. Entwicklungsstufe: S2k: Bedarfsorientierte Einnahme von Dopaminersatzstoffen „on demand“ [7]

• Lösliches Levodopa kann zum bedarfsweisen Einsatz bei tagsüber und unvorhergesehen auftretenden Off-Zuständen eingesetzt werden. Konsensstärke 100 %

• Inhalatives Levodopa kann bedarfsweise bei tagsüber und unvorhergesehen auftretenden Off-Zuständen eingesetzt werden. Konsensstärke 100 %

• Intermittierende subkutane Apomorphin-Injektionen oder sublinguale Apomorphingaben können zusätzlich zur oralen Therapie eingesetzt werden, um die tägliche Off-Dauer bei Pat mit schweren motorischen Fluktuationen zu verkürzen. Konsensstärke 100 %

Eine grundsätzliche Voraussetzung für die Indikation von Levodopa inhalativ sowie Apomorphin subkutan und sublingual ist, dass die für die Behandlung ausgewählten Patienten fähig sein müssen, das Auftreten ihrer Off-Symptome zu erkennen, auch vor dem Hintergrund, dass im weiteren Verlauf der Parkinson-Krankheit kognitive Einschränkungen zunehmen. Bei einer multizentrischen Umfrage kam heraus, dass zwar 80 % der Parkinson-Patienten angaben, konzeptionell eine nachlassende Wirkung (Wearing-off) zu verstehen, aber nur 30 % konnten erklären, was tatsächlich dabei passiert [40]. In derselben Studie schnitten die betreuenden Personen nicht besser ab. 74 % behaupteten, die Bedeutung einer nachlassenden Wirkung zu kennen, aber nur 17 % beschrieben das Wearing-off-Phänomen korrekt. Darüber hinaus erkannten Neurologen das Wearing-off nur in 56,9 % der Fälle und Patienten mit Hilfe eines Fragebogens zur Erfassung des Wearing-off nur in 67,3 %. Andererseits finden sich Patienten, die Off-Phasen fast antizipieren können aufgrund von subtilen Symptomen wie Missempfindungen, Verspannungsgefühlen und nicht-motorischen Symptomen, die die Entwicklung einer Off-Phase ankündigen.

Neben dem Erkennen von Off-Phasen ist eine weitere Voraussetzung, dass die Patienten in der Lage sind, den Einsatz der jeweiligen Darreichungsform im Bedarfsfall bei einer Off-Phase sicher und effizient zu handhaben. Alternativ sollten sie eine Bezugsperson haben, die beim Einsatz helfen kann, den Inhalator mit dem Laden der Kapsel vorzubereiten oder die subkutane Injektion mit dem Apomorphin-Penject selbst zu verabreichen. Die Vorbereitung mit dem Laden des Inhalators und das Inhalieren an sich erfordert eine gezielte Schulung. Deswegen gibt es für das inhalative Levodopa ein Patienten-Support Programm, an das sich die Patienten wenden können. Ähnlich ist es beim sukutanen Apomorphin. Die Anforderungen an die Feinmotorik dürften bei der Vorbereitung des Penjects und anschließend der Selbstverabreichung der subkutanen Injektion von Apomorphin noch höher als bei dem inhalativen Levodopa sein. Selbst die sublinguale Darreichung von Apomorphin erfordert, dass Patienten fähig sein sollten, den Filmstreifen unter die Zunge für die transmukosale Absorption zu legen und 2–3 Minuten, ohne zu schlucken verharren können. Es ist unklar, welche und wie viele der Patienten mit Off-Phasen den unterschiedlichen Anforderungen der Bedarfsmedikamente an Feinmotorik und exekutive Kontrolle gerecht werden können. Aus den Studien ist schwer herauszulesen, wieviel Aufwand an Patientenschulung für den Einsatz der verschiedenen Bedarfsmedikamente notwendig ist. Bei der Entwicklung eines weiteren Inhalators für Levodopa in Kreditkartenformat wurden schon vorab Untersuchungen zur Bedienbarkeit bei 12 Parkinson-Patienten durchgeführt, die zeigten, dass mehr als 90 % der Parkinson-Patienten im „Off“-Zustand in der Lage waren, das Gerät zur Selbstverabreichung effektiv vorzubereiten [41].

Direkte Head-to-Head-Studienvergleiche zwischen den nicht oralen Bedarfsmedikamenten gegen Off-Phasen gibt es nicht. In einem Vergleich der Studien für sublinguales Apomorphin und inhaliertes Levodopa [42] zeigte sich in Woche 12 der SPAN-PD-Studie mit Apomorphin sublingual [39] und der CTH-300-Studie mit inhalativem Levodopa [36] kein signifikanter Unterschied im UPDRS Teil-III-Wert zu den Zeitpunkten 15–20 Minuten und 30 Minuten nach Einnahme, aber bei 60-Minuten-Minuten Post-Einnahme war die erwünschte Wirkung bei sublingualem Apomorphin auf die Motorik klinisch signifikant stärker ausgeprägt (UPDRS III – 8,8 Punkte). Bei Vergleich der großen placebokontrollierten Studien wirkt die subkutane Darreichung von Apomorphin am schnellsten [36], [39]. Der Vergleich zwischen den beiden Apomorphin-Darreichungsformen zeigt in diesen Studien, dass obwohl die subkutane Verabreichung schneller war als die sublinguale, die sublinguale Darreichung eine zuverlässigere klinische Reaktion in Bezug auf das Erreichen des On-Zustands aufwies. Husten trat häufig beim inhalativen Levodopa auf, dafür kam es seltener zu den klassischen dopaminergen Nebenwirkungen als bei sublingualem und subkutanem Apomorphin [39]. Subkutane Injektionen von Apomorphin können bei chronischer Anwendung Noduli (Hautknötchen) und Hämatome verursachen, aber traten (im Gegensatz zur Apomorphin-Pumpen Therapie) nicht signifikant häufiger als unter Placebo auf [33]. Mundreizungen bei der sublingualen Apomorphin-Behandlung waren eine häufige Nebenwirkung und ein Hauptgrund für die relativ höhere Abbruchrate im Vergleich zu den anderen bedarfsorientierten Therapien [36], [37].

Die Frage ist, welches der 4 zur Verfügung stehende unterschiedlichen Darreichungswege oral, sublingual, subkutan und inhalativ zunächst empfohlen werden sollte. Der Aufwand mit Patienteninformation und -einweisung sowie die hohen Kosten bei den sublingual, subkutan und inhalativ Produkten, erheblich höher als bei oralen Levodopa-Präparaten, von denen keines speziell zur „intermittierenden Behandlung von episodenhaft auftretenden Off-Phasen“ zugelassen ist. Dennoch wird der bedarfsweise Einsatz von oralem löslichem Levodopa schon lange praktiziert und in den jüngsten Leitlinien empfohlen [7] (Kasten). Patienten sollten daher orales Levodopa zunächst als erste Maßnahme gegen Offs bedarfsweise versucht haben, sofern sie es nicht schon selbst entdeckt haben. Damit beginnt die Schulung zum Erkennen von Off-Phasen.

Gibt es Patientencharakteristiken, die bestimmte Bedarfstherapien ausschließen oder weniger ratsam erscheinen lassen? Eine subjektive Einschätzung ist in [ Tab. 1 ] aufgeführt. Gegen subkutanes Apomorphin würde eine Nadelphobie sowie ein unsicherer Umgang mit dem Penject bei eingeschränkter Feinmotorik und/oder Tremor im Off sprechen. Bei einer Neigung zur orthostatischen Hypotonie wird man mit subkutanem und sublingualem Apomorphin vorsichtig sein, bei Notwendigkeit der zusätzlichen Gabe von Domperidon wegen Übelkeit unter Apomorphin und einer QTc-Zeit-Verlängerung würde eine relevante Kontraindikation vorliegen, ähnlich wie bei dem inhalativen Levodopa Lungenerkrankungen.

Tab. 1

Klinischer Vergleich der speziell für die bedarfsweise intermittierende Behandlung von Off-Phasen zugelassenen Medikamente

Medikament	Vorteile	Nachteile	Günstiges Patientenprofil
Subkutanes Apomorphin	Seit Ende der 1980er-Jahre bekannt Kürzeste Zeit bis zum ON	Selbstinjektion erfordert Feinmotorik Keine Option bei Nadelphobie Neigung zur orthostatischen Dysregulation (Cave Synkope) Übelkeit/Domperidon	Für Patienten, die eine schnelle und verlässliche Besserung wünschen
Inhalierbares Levodopa	Keine neue Substanz, entspricht dem bereits oral verabreichten Levodopa	Laden des Inhalators erfordert Feinmotorik Nicht für Patienten mit pulmonaler Erkrankung	Für Patienten als Einstieg in die spezielle Bedarfsmedikation bei Off-Phasen
Sublinguales Apomorphin	Am einfachsten anzuwenden Größte Verbesserung der Motorik in klinischen Studien	Neigung zur orthostatischen Dysregulation Übelkeit/Domperidon	Für Patienten, die mit oben angeführtem nicht zurechtkommen, weil zu kompliziert

Patienten wünschen, in Therapieentscheidungen eingebunden zu werden. Bei invasiveren Therapien (tiefe Hirnstimulation und den Medikamentenpumpen) als die hier im Fokus stehenden Bedarfstherapien zogen es über 90 % der Patienten in einer Studie vor, an der Entscheidungsfindung beteiligt zu sein, welche dieser Geräte unterstützen Therapie zum Einsatz kommen sollte [43]. Im Gegensatz zu invasiven Therapien ist der Aufwand überschaubar, dass Patienten die verschiedenen Präparate probieren, wenn sie daran Interesse haben. Die begrenzten zeitlichen Ressourcen des medizinischen Personals für Schulungen und Einweisungen könnte ein limitierender Faktor sein.

Der Schwerpunkt in der Pharmakotherapie der Parkinson-Krankheit in den letzten Jahrzehnten mit vielen Dopaminagonisten zur Auswahl, MAO-B- und COMT-Hemmern lag darauf, eine kontinuierlichere dopaminerge Therapie bereitzustellen, um die On-Zeit zu verlängern und das Auftreten von Off-Phasen im Verlauf zu reduzieren. Dennoch bleiben Off-Phasen bestehen und unerwünschte Wirkungen der Komedikation zu Levodopa schmälern bei vielen Patienten die positiven Aspekte der Dopaminsubsitutionstherapie. Bedarfsorientierte Ansätze gegen Off-Phasen könnten Patienten ermächtigen, nicht so lange auf das On warten zu müssen. Das könnte besonders für Patienten in den frühen Stadien der Levodopa-Wirkungsfluktuationen von Interesse sein. Wenn früher im Stadium der Wirkungsfluktuationen mit dem Einsatz von Bedarfsmedikation begonnen würde, täte man sich mit der notwendigen Lernkurve für die effiziente Anwendung der Bedarfsmedikamente möglicherweise leichter und Patienten hätten mehr davon, als diese Option für spätere Phasen zu reservieren. In dem Stadium, wenn das Wearing-off beginnt und Patienten das erste Versagen von einzelnen Levodopa-Dosen bemerken, aber Off-Phasen noch nicht so beeinträchtigend und abrupt eintreten, könnten Patienten sich leichter als später im Krankheitsverlauf an den Umgang mit Bedarfsmedikation bei Off-Phasen gewöhnen.

Wenn Wirkungsfluktuationen beginnen, könnten Patienten die Handhabung dieser Therapien im Hinblick auf spätere Stadien sich leichter aneignen. Dieser frühzeitige Einsatz erlaubt es zudem, Bedarfsmedikationen als Instrument zur Stärkung der Autonomie der Patienten einzusetzen. Insbesondere zu Beginn des Stadiums der Wirkungsfluktuationen sollte die On-demand-Medikation gegen Off-Phase einen besonderen Nutzen bieten, da sie nicht nur Symptome lindert, sondern auch die Selbstbestimmung der Patienten unterstützt.

FAZIT FÜR DIE PRAXIS

• Off-Phasen sind eine häufige Herausforderung in der Langzeittherapie von Parkinson und erfordern individuell angepasste Therapiemaßnahmen.

• Lösliches Levodopa ist eine erste Option für die bedarfsweise Behandlung von Off-Phasen.

• Inhalatives Levodopa, sublinguales sowie subkutanes Apomorphin bieten die Möglichkeit schneller Linderung von Off-Phasen durch Umgehung des Gastrointestinaltrakts und sollten bei unzureichender oraler Wirkung in Betracht gezogen werden.

• Das frühzeitige Erkennen von Off-Phasen sowie der Umgang mit Bedarfsmedikationen sollten frühzeitig geschult werden, um eine effektive Selbstanwendung zu gewährleisten.

• Patienten müssen in der Lage sein, Off-Symptome zu erkennen und die jeweilige Darreichungsform (z. B. Inhalator oder Pen) sicher anzuwenden.

• Patienten sollten in die Entscheidung über die Wahl der Bedarfsmedikation aktiv eingebunden werden, um die Therapieakzeptanz zu erhöhen.

• Der zusätzliche Aufwand für Erläuterung, Schulung in der Anwendung, Dosisfindung und Kosten der Bedarfsmedikationen sollte berücksichtigt werden.

• Es gibt keine direkten Head-to-Head-Studienvergleiche zwischen den neuen Darreichungsformen. Die Wahl der Therapie sollte daher individuell und auf Basis der Patientenpräferenzen und -fähigkeiten erfolgen.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Prof. Dr. med. Andres Ceballos-Baumann, München.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: ja; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: ja; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen

TUM, DGN, DPG, DPV, Parkinson-Verbund, DDG, EDF, BLÄK

• Literatur

• 1 Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord 2001; 16 (3) 448-58
• 2 Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease. A community-based study. Brain 2000; 123 (11) 2297-305
• 3 Marsden CD, Parkes JD. “On-off” effects in patients with Parkinson’s disease on chronic levodopa therapy. Lancet 1976; 1 (7954) 292-6
• 4 Chou KL, Stacy M, Simuni T. et al. The spectrum of “off” in Parkinson’s disease: What have we learned over 40 years?. Parkinsonism Relat Disord 2018; 51: 9-16
• 5 Armstrong MJ, Rastgardani T, Gagliardi AR. et al. Impact of Off Periods on Persons With Parkinson Disease and Care Partners: A Qualitative Study. Neurol Clin Pract 2021; 11 (3) e232-e8
• 6 Merims D, Djaldetti R, Melamed E. Waiting for ON: a major problem in patients with Parkinson disease and ON/OFF motor fluctuations. Clin Neuropharmacol 2003; 26 (4) 196-8
• 7 Höglinger G, Trenkwalder C. et al. Parkinson-Krankheit, S2k-Leitlinie, 2023. www.dgnorg/leitlinien 2023
• 8 Pappert EJ, Goetz CG, Niederman F. et al. Liquid levodopa/carbidopa produces significant improvement in motor function without dyskinesia exacerbation. Neurology 1996; 47 (6) 1493-5
• 9 Fasano A, Visanji NP, Liu LW. et al. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2015; 14 (6) 625-39
• 10 Roche. Fachinformation: Madopar® LT Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. 2024 September 003071–42275–100
• 11 Stocchi F, Zappia M, Dall’Armi V. et al. Melevodopa/carbidopa effervescent formulation in the treatment of motor fluctuations in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 2010; 25 (12) 1881-7
• 12 Metman LV, Hoff J, Mouradian MM. et al. Fluctuations in plasma levodopa and motor responses with liquid and tablet levodopa/carbidopa. Mov Disord 1994; 9 (4) 463-5
• 13 Steiger MJ, Stocchi F, Bramante L. et al. The clinical efficacy of single morning doses of levodopa methyl ester: Dispersible Madopar and Sinemet plus in Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 1992; 15 (6) 501-4
• 14 Jansson Y, Eriksson B, Johnels B. Dispersible levodopa has a fast and more reproducible onset of action than the conventional preparation in Parkinson’s disease. A study with optoelectronic movement analysis. Parkinsonism Relat Disord 1998; 4 (4) 201-6
• 15 Sung CB, Danoudis M, Paul E. et al. The Use of Liquid Sinemet in Routine Clinical Practice of Advanced Parkinson’s Disease: A Comparison of Available Options. J Parkinsons Dis 2023; 13 (4) 609-17
• 16 Nutt JG, Woodward WR, Hammerstad JP. et al. The ‘on-off’ phenomenon in Parkinson’s disease. Relation to levodopa absorption and transport. N Engl J Med 1984; 310 (8) 483-8
• 17 Weil E. D l´apomorphine dans certain troubles nerveux. Lyon Med 1884; 48: 411-419
• 18 Struppler A, von Uexküll Th. Untersuchungen über die Wirkungsweise von Apomorphin auf den Parkinsontremor. Z Klin Med 1953; 152: 46-57
• 19 Cotzias GC, Papavasiliou PS, Fehling C. et al. Similarities between neurologic effects of L-dopa and of apomorphine. N Engl J Med 1970; 282 (1) 31-3
• 20 Castillo-Torres SA, Lees AJ, Merello M. Intermittent Apomorphine Use for off Period Rescue in Parkinson’s Disease: A Pragmatic Review of over Three Decades of Clinical Experience. Mov Disord Clin Pract 2023; 10 (2) 190-208
• 21 Bial. Fachinformation: Kynmobi 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg Sublingualfilm, Packung zur Einleitung der Behandlung. 2023 Oktober 024284–110221
• 22 Ever-Pharma. Fachinformation: Dacepton 5 mg/ml Infusionslösung. 2023 Oktober V1
• 23 Stadapharm. Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC): APO-go® PEN 10 mg/ml Injektionslösung. 2023 10. 016157-P978
• 24 Corsini GU, Del Zompo M, Gessa GL. et al. Therapeutic efficacy of apomorphine combined with an extracerebral inhibitor of dopamine receptors in Parkinson’s disease. Lancet 1979; 1 (8123) 954-6
• 25 Stibe C, Lees AJ, Kempster PA. et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinsonian on-off oscillations. Lancet 1988; 1 (8582) 403-6
• 26 Ceballos-Bauman AO. Apomorphin bei idiopathsichem Parkinson-Syndrom. Akt Neurol 2005; 32 (Suppl. 2) S1-S9
• 27 Trenkwalder C, Chaudhuri KR, Garcia Ruiz PJ. et al. Expert Consensus Group report on the use of apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease – Clinical practice recommendations. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21 (9) 1023-30
• 28 Tyne HL, Parsons J, Sinnott A. et al. A 10 year retrospective audit of long-term apomorphine use in Parkinson’s disease. J Neurol 2004; 251 (11) 1370-4
• 29 Trenkwalder C, Boesch S, Ceballos-Baumann A. et al. Intermittent apomorphine injections as rescue therapy for advanced Parkinson’s disease. Consensus statement. Nervenarzt 2008; 79 (4) 475-9
• 30 Gancher ST, Woodward WR, Boucher B. et al. Peripheral pharmacokinetics of apomorphine in humans. Ann Neurol 1989; 26 (2) 232-8
• 31 Pahwa R, Koller WC, Trosch RM. et al. Subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson’s disease: a dose-escalation study with randomized, double-blind, placebo-controlled crossover evaluation of a single dose. J Neurol Sci 2007; 258 (1/2) 137-43
• 32 Gervason CL, Pollak PR, Limousin P. et al. Reproducibility of motor effects induced by successive subcutaneous apomorphine injections in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol 1993; 16 (2) 113-9
• 33 Pfeiffer RF, Gutmann L, Hull KL. et al. Continued efficacy and safety of subcutaneous apomorphine in patients with advanced Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13 (2) 93-100
• 34 Isaacson S, Lew M, Ondo W. et al. Apomorphine Subcutaneous Injection for the Management of Morning Akinesia in Parkinson’s Disease. Mov Disord Clin Pract 2017; 4 (1) 78-83
• 35 Hauser RA, Olanow CW, Dzyngel B. et al. Sublingual apomorphine (APL-130277) for the acute conversion of OFF to ON in Parkinson’s disease. Mov Disord 2016; 31 (9) 1366-72
• 36 Olanow CW, Factor SA, Espay AJ. et al. Apomorphine sublingual film for off episodes in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Neurol 2020; 19 (2) 135-44
• 37 Kassubek J, Factor SA, Balaguer E. et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of apomorphine sublingual film in patients with Parkinson’s disease complicated by OFF episodes: a phase 3, open-label study. J Neurol 2024; 271 (6) 3554-70
• 38 Hauser RA, LeWitt PA, Waters CH. et al. The Clinical Development of Levodopa Inhalation Powder. Clin Neuropharmacol 2023; 46 (2) 66-78
• 39 LeWitt PA, Hauser RA, Pahwa R. et al. Safety and efficacy of CVT-301 (levodopa inhalation powder) on motor function during off periods in patients with Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol 2019; 18 (2) 145-54
• 40 Matthews H, Stamford J, Saha R. et al. Exploring Issues Around Wearing-off and Quality of Life: The OFF-PARK Survey of People with Parkinson’s Disease and their Care Partners. J Parkinsons Dis 2015; 5 (3) 533-9
• 41 Luinstra M, Isufi V, de Jong L, Rutgers AWF, Hagedoorn P, Puttenstein J. et al. Learning from Parkinson’s patients: Usability of the Cyclops dry powder inhaler. Int J Pharm 2019; 567: 118493
• 42 Thach A, Zichlin ML, Kirson N. et al. Indirect comparison of apomorphine sublingual film and levodopa inhalation powder for Parkinson’s disease ‘OFF’ episodes. J Comp Eff Res 2022; 11 (4) 285-95
• 43 Nijhuis FAP, van den Heuvel L, Bloem BR. et al. The Patient’s Perspective on Shared Decision-Making in Advanced Parkinson’s Disease: A Cross-Sectional Survey Study. Front Neurol 2019; 10: 896

Publication History

Article published online:
04 March 2025