Positionspapier der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) zum zulassungsüberschreitenden Gebrauch von für Erwachsene mit CED zugelassenen Biologika und Signalinhibitoren bei Kindern und Jugendlichen

Zusammenfassung

Die Therapie für Kinder und Jugendliche mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) unterscheidet sich grundsätzlich kaum von denen der erwachsenen Patienten. Derzeit sind jedoch in Deutschland von der stetig steigenden Zahl von Biologika und Signalinhibitoren für Erwachsene nur zwei TNFα-Antikörper für die Behandlung der CED ab dem vollendeten 6. Lebensjahr zugelassen. Damit stehen ein großer Teil der bei Erwachsenen mit CED zugelassenen Medikamente für moderat bis schwer erkrankte Kinder und Jugendliche nicht zur Verfügung. Die geringe Zahl zugelassener Medikamente erschwert auch das Erreichen des prognostisch wichtigen Ziels, rasch nach Diagnosestellung eine anhaltende steroidfreie Remission der CED zu erreichen, welche durch Beschwerdefreiheit des Patienten und auch dem objektivierbaren Ziel der Mukosaheilung charakterisiert ist. Dieses Positionspapier soll die aktuelle Studienlage zur medikamentösen Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CED außerhalb der Alterszulassung darstellen und als Grundlage für den Medizinischen Dienst bei der Begutachtung von Einzelfallanträgen sowie den behandelnden Ärztinnen und Ärzten, den Kostenträgern, gesundheitspolitischen und sozialgerichtlichen Entscheidungsträgern zur Information und Entscheidungsgrundlage dienen.

Abstract

Therapy for children and adolescents with chronic inflammatory bowel disease (IBD) is basically no different from that for adult patients. However, of the steadily increasing number of biologics and signalling inhibitors for adults, only two TNFα antibodies are currently approved in Germany for the treatment of IBD from the age of 6. This means that a large proportion of the drugs authorised for adults with IBD are not available for children and adolescents with moderate to severe disease. The small number of approved drugs also makes it difficult to achieve the prognostically important goal of achieving a sustained remission of IBD soon after diagnosis, which is characterised by the patient being free of symptoms and also the objectifiable goal of mucosa healing. This position paper is intended to present the current study situation on the drug treatment of children and adolescents with IBD outside the age limit and to serve as a basis for information and decision-making for the Medical Service in the assessment of individual case applications as well as for the treating physicians, the cost bearers, health policy and social court decision-makers.

Schlüsselwörter

Pädiatrie - CED - Off-Label-Therapie

Keywords

pediatrics - IBD - off-label therapy

Besonderheiten in der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) sind schwere, unheilbare Erkrankungen mit einem chronisch-rezidivierenden Verlauf und einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität [1]. Die Erkrankung beginnt bei ca. einem Fünftel der Patienten bereits im Kindes- oder Jugendalter. Sie ist in dieser Altersgruppe gekennzeichnet durch einen ausgedehnteren Befall und eine höhere Entzündungsaktivität als bei betroffenen Erwachsenen [2]. Bei Diagnose haben 87% der Kinder mit MC und 80% der mit CU eine schwere Krankheitsaktivität [3]. Damit gehen auch ein erhöhtes Komplikationsrisiko und eine schlechtere Langzeitprognose einher [4] [5] [6]. Insbesondere bestehen langfristig hohe Risiken für Darmstrikturen, Fisteln und maligne Entartung. Zudem leiden vor allem Kinder und Jugendliche mit chronisch aktiver CED an den negativen Einflüssen der Erkrankung, was zu verzögertem Wachstum und Pubertätsentwicklung, Beeinträchtigung der Schulbildung und sozialen Teilhabe sowie der emotionalen Entwicklung führen kann [7] [8]. Auch psychische Störungen wie zum Beispiel Depression sind mit hoher Krankheitsaktivität assoziiert [9].

Das Erreichen einer stabilen Remission, möglichst mit kompletter Abheilung der Schleimhautentzündung und einer transmuralen Heilung, hat gerade bei Kindern und Jugendlichen eine hohe Priorität, denn es vermindert Krankheitsfolgen (Fistelbildung, Kleinwuchs), reduziert die Notwendigkeit von chirurgischen Interventionen (inklusive Kolektomie) und verbessert die Prognose [10] [11] [12] [13] [14]. Dies ist mit den aktuell im Vergleich zu Erwachsenen begrenzten Zahl zugelassener Medikamente und Therapieverfahren für einen relevanten Anteil der Betroffenen nicht möglich [15]. Zu vermeiden ist eine längerdauernde Therapie mit Kortikosteroiden, die in dieser Altersgruppe aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen insbesondere für das Wachstum und die Knochendichte obsolet ist und das Risiko von Komplikationen steigert [16].

Die Besonderheiten der medikamentösen Therapien (Wirkungen, Nebenwirkungen, Dosierungsbesonderheiten, Patientenzuverlässigkeit) im Kindes- und Jugendalter (insbesondere vor und während der Pubertät), der Auswirkungen von Krankheit und Therapie auf das Wachstum sowie die psychosoziale Entwicklung müssen berücksichtigt werden [8]. Aus Sicht der Fachgesellschaften sollen deswegen alle Kinder und Jugendlichen mit CED von einer/einem Kinder- und Jugend-Gastroenterologin/en (mit-)betreut werden [17] [18].

Die Therapie für Kinder und Jugendliche mit CED unterscheidet sich grundsätzlich kaum von denen der erwachsenen Patienten, abgesehen von der exklusiven enteralen Ernährungstherapie (EEN) als firstline-Therapie für die Remissionsinduktion bei Morbus Crohn (MC) und die so weit wie mögliche Vermeidung von Kortikosteroiden [19] [20] [21]. Derzeit sind jedoch in Deutschland von der stetig steigenden Zahl von Biologika und Signalinhibitoren für Erwachsene nur zwei TNFα-Antikörper für die Behandlung der CED ab dem vollendeten 6. Lebensjahr zugelassen. Damit stehen ein großer Teil der bei Erwachsenen mit CED zugelassenen Medikamente für moderat bis schwer erkrankte Kinder und Jugendliche nicht zur Verfügung ([Abb. 1]). Die geringe Zahl zugelassener Medikamente erschwert auch das Erreichen des prognostisch wichtigen Ziels, rasch nach Diagnosestellung eine anhaltende Remission der CED zu erreichen, welche durch Beschwerdefreiheit des Patienten und auch dem objektivierbaren Ziel der Mukosaheilung charakterisiert ist. Ähnlich wie bei den Patienten, die auf anti-TNF-Therapie ansprechen, könnte bei Therapieversagern auch der Langzeitverlauf durch diese neuen Medikamente gegenüber der konventionellen immunsuppressiven Therapie günstig beeinflusst werden [22] [23] [24].

Abb. 1 Chronologische Darstellung der von der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) zugelassenen Biologika und Signalinhibitoren zur Behandlung von CED bei Erwachsenen (oben) sowie Kindern und Jugendlichen (unten), °ab 6 Jahren bzw. *ab 16 Jahren. Abkürzungen: MC, Morbus Crohn; CU, Colitis ulcerosa; s.c., subkutane Applikation.

Für eine relevante Zahl minderjähriger Betroffener reichen die zugelassenen Behandlungsoptionen nicht aus, um eine stabile Remission der Erkrankung ohne Nebenwirkungen der Therapie zu erreichen. So haben 5 Jahre nach Diagnose 30% der MC- und 39% der CU-Patienten eine nachweisbare Krankheitsaktivität [3]. Deswegen müssen auch zulassungsüberschreitend Medikamente eingesetzt werden, die bisher nur in der Erwachsenenmedizin zugelassen sind und deren Zulassung für die Indikation CED für das Kindes- und Jugendalter noch aussteht [15]. Bei einem Teil der CED-Medikamente besteht bereits für andere Indikationen (insbesondere rheumatische und dermatologische Erkrankungen) eine Zulassung für die Altersgruppe der Kinder und Jugendlichen [25]. Auch wenn sich die Medikamentendosierung für andere Indikationen nicht direkt auf die CED übertragen lässt, kann eine pharmakologische Sicherheit für diese Altersgruppe abgeleitet werden [26]. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von internationalen Publikationen mit prospektiven und retrospektiven Kohorten- oder Fallstudien mit den neueren Biologika und Signalinhibitoren, die im folgenden Text detailliert dargestellt und zitiert werden [27] [28] [29].

Dieses Positionspapier soll die aktuelle Datenlage zur medikamentösen Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CED außerhalb der Alterszulassung darstellen und als Grundlage für den Medizinischen Dienst (MD) bei der Begutachtung von Einzelfallanträgen sowie den behandelnden Ärztinnen und Ärzten, den Kostenträgern, gesundheitspolitischen und sozialgerichtlichen Entscheidungsträgern zur Information und Entscheidungsgrundlage dienen.

Off-Label-Gebrauch von Medikamenten bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen

Der Begriff „Off-Label-Use“ oder „Off-Licence-Use“ ist durch den Gesetzgeber in Deutschland nicht klar definiert. Wir beziehen uns hier im Wesentlichen auf den zulassungsüberschreitenden Einsatz eines Arzneimittels außerhalb der Alterszulassung bzw. Dosierung, der von der Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) definiert wird als „Use of a medicine for an unapproved indication or in an unapproved age group, dosage, or route of administration“ [30] [31] [32]. Dieser ist in der Pädiatrie in allen Bereichen notgedrungen gängige Praxis [33] [34]. Einerseits ist er grundsätzlich legal, aber eine Leistungspflicht durch die Kostenträger besteht nur in engen Grenzen [35]. Zudem erfordert ein Off-Label-Gebrauch eine erweiterte Aufklärung der Patienten. Andererseits kann das Vorenthalten eines Medikamentes, welches zwar „off-label“, aber medizinisch geboten ist, um die Krankheitslast zu vermindern und schwerwiegende Erkrankungskomplikationen zu vermeiden, unter Umständen sogar rechtswidrig sein [36] [37].

Zur Erläuterung sei auch beispielhaft auf andere Bereiche der Pädiatrie hingewiesen: Bis zu 90% der Medikamente in der Neonatologie und Pädiatrischen Intensivmedizin, durchschnittlich 45–60% bei anderen Altersgruppen in der Kinder- und Jugendmedizin und 10–30% in der ambulanten Pädiatrie werden ohne formale Zulassung für diese Altersgruppen angewendet. Besonders betroffen sind Kinder unter 2 Jahren und Kinder mit seltenen Erkrankungen [31] [38]. Es ist jahrelange Praxis, dass im Rahmen der Behandlung von CED (wie auch in anderen Spezialfachbereichen der Kinder- und Jugendmedizin) Arzneimittel zulassungsüberschreitend eingesetzt werden [39]. Die Einzelfallbegutachtung jedes einzelnen zulassungsüberschreitend verordneten Arzneimittels in der Pädiatrie ist aufwendig und führt häufig zu einer Verzögerung der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CED. Eine Verzögerung einer notwendigen Therapie verschlechtert aber die Prognose und erhöht das Komplikationsrisiko. Hier ist in der Beurteilung durch den Medizinischen Dienst die Expertise eines Kinder- und Jugendarztes zu fordern, der den oben erwähnten Besonderheiten in der Kinder- und Jugendmedizin Rechnung trägt.

Für die Einzelfallbegutachtung wird in diesen Fällen die Bundessozialgericht (BSG)-Rechtsprechung herangezogen. Ausnahmsweise ist ein Off-Label-Einsatz in engen Grenzen zu Lasten der Kostenträger möglich, wenn „damit eine schwerwiegende lebensbedrohliche oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigende Erkrankung behandelt wird, für die keine andere Therapie verfügbar ist und bei der aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann (Bundessozialgericht, Urteil vom 19. März 2002, Az.: B 1 KR 37/00 R)“ [35]. Im § 2 Abs. 1a des Sozialgesetzbuches V (SGB V) heißt es seit 01.01.2018: „(1a) Versicherte mit einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankung oder mit einer zumindest wertungsmäßig vergleichbaren Erkrankung, für die eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung nicht zur Verfügung steht, können auch eine von Absatz 1 Satz 3 abweichende Leistung beanspruchen, wenn eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht.“ Im SGB V heißt es darüber hinaus in § 35 Abs. 2: „Außerhalb des Anwendungsbereichs des Absatzes 1 haben Versicherte Anspruch auf Versorgung mit zugelassenen Arzneimitteln in klinischen Studien, sofern hierdurch eine therapierelevante Verbesserung der Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung im Vergleich zu bestehenden Behandlungsmöglichkeiten zu erwarten ist, damit verbundene Mehrkosten in einem angemessenen Verhältnis zum erwarteten medizinischen Zusatznutzen stehen, …“.

Kinder und Jugendliche mit schwerem oder therapieresistentem Krankheitsverlauf erfüllen in vielen Fällen die Kriterien des § 2 Absatz 1a SGB V, sodass ein Off-label-Einsatz von noch nicht zugelassenen Medikamenten konkret zu prüfen ist.

In § 33 der Arzneimittel-Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (AM-RL) heißt es diesbezüglich [40]: „Eine Krankheit ist schwerwiegend, wenn sie lebensbedrohlich ist oder aufgrund der Schwere der durch sie verursachten Gesundheitsstörung die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigt.“ Dies trifft – wie oben dargestellt – auf schwer verlaufende CED bei Kindern und Jugendlichen regelhaft zu.

Zusätzlich wird vom BSG festgestellt, „...dass die Qualität der wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Behandlungserfolg, die für eine zulassungsüberschreitende Pharmakotherapie auf Kosten der GKV nachgewiesen sein muss, während und außerhalb eines arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens regelmäßig gleich ist. Der Schutzbedarf der Patienten, der dem gesamten Arzneimittelrecht zugrunde liegt und – wie dargelegt – in das Leistungsrecht der GKV einstrahlt, unterscheidet sich in beiden Situationen nicht. Für den Schutz der Patienten ist es gleichgültig, ob die erforderlichen Erkenntnisse innerhalb oder außerhalb eines arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens gewonnen worden sind.“ (BSG-Urteil vom 26.09.2006, Az.: B1 KR1/06 R)

Für die CED bei Kindern und Jugendlichen trifft ebenfalls in vielen Fällen zu, dass die zugelassenen Therapien bereits ausgeschöpft wurden oder im Rahmen fortgesetzter Anwendung von Kortikosteroiden inakzeptable und irreversible Nebenwirkungen drohen und darüber hinaus Off-label-Präparate zur Verfügung stehen, die Ihre Wirksamkeit bewiesen haben, sodass eine begründete Aussicht auf Behandlungserfolg besteht.

Darüber hinaus haben multiple Studien bei Kindern und Jugendlichen gezeigt, dass eine CED mit Entzündungsaktivität negative Auswirkungen auf die Lebensqualität der Betroffenen hat [8] [41] [42]. In Fällen mit dauerhaft nachhaltig beeinträchtigter Lebensqualität, wäre im Sinne des BSG Urteils B 1 KR 37/00 R auch ein Off-Label-Medikamentengebrauch zu prüfen.

Off-Label-Gebrauch bei CED

Die Daten aus klinischen Studien zur Wirksamkeit von CED-Medikamenten bei Erwachsenen implizieren auch für die Indikation MC bzw. CU im Kindes- und Jugendalter einen Nutzen, wenngleich sie keine Studien in dieser Altersgruppe ersetzen können [15] [26] [43]. Die zeitliche Verzögerung der Zulassung von CED-Medikamenten für das Kindes- und Jugendalter betrug bisher in der Regel 5 bis 9 Jahre [44]. Zum Beispiel wurde Infliximab für die Behandlung von MC 1999 und für CU 2006 für Erwachsene von der EMA zugelassen, während die Zulassungen für Kinder und Jugendliche erst in den Jahren 2006 bzw. 2011 erfolgten ([Abb. 1]). Bei Vedolizumab besteht auch 10 Jahre nach der Zulassung für Erwachsenen mit CED keine Zulassung für das Kindes- und Jugendalter. Die Gründe für die Verzögerung sind vielseitig und liegen u.a. am verzögerten Beginn der klinischen Studien bei Kindern und langsamerer Rekrutierung [44] [45]. Insofern entstehen für die am schwersten betroffene Gruppe von Patienten erhebliche Nachteile durch das schmalere Spektrum zugelassener Medikamente.

Bei einigen Arzneimitteln gibt es bereits Zulassungen für andere, extraintestinale Indikationen im Kindes- und Jugendalter, sodass die Sicherheit der Arzneimittel medizinisch-wissenschaftlich für diese Altersgruppen belegt und die potenziellen Nebenwirkungen bekannt sind.

Therapieempfehlungen für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit CED beruhen zwischenzeitlich nicht mehr allein auf klinischen Studien, sondern auch auf Beobachtungs- und Kohortenstudien. Bereits in den aktuellen (nationalen und internationalen) Leitlinien zur Behandlung von MC und CU im Kindes- und Jugendalter finden sich somit zahlreiche Empfehlungen zum zulassungsüberschreitenden Einsatz von Arzneimitteln [7] [17] [18] [46] [47]. Auch sei darauf hingewiesen, dass in anderen Ländern wie Großbritannien, Israel oder Japan die Zulassung einiger Medikamente (z.B. für Risankizumab) bereits ab 16 Jahren besteht, basierend auf den gleichen Studiendaten wie in der Europäischen Union.

Bei der Wahl der Therapie sollen individuelle Voraussetzungen der Patienten berücksichtigt werden, wie Erkrankungsschwere, Komorbiditäten (bspw. atopische Dermatitis) und Risikofaktoren (bspw. Naivität für Ebstein-Barr-Virusinfektion (EBV) insb. bei männlichen Patienten wegen des Risikos für eine hepatosplenische Lymphomerkrankung) [48]. Dieser Faktor ist ein Argument gegen den Einsatz von Azathioprin als Ko-Immunsuppressivum bei Einsatz von Infliximab.

Für die Frage, welches Off-Label-Medikament in erster Linie in Frage kommt, können die Leitlinien herangezogen werden oder Netzwerk-Metanalysen der Erwachsenendaten [49] [50] [51].

[Abb. 2] zeigt die in der CED-Therapie eingesetzten Arzneimittel mit den zulassungsbedingten Limitationen für das Alter, die Applikationsform, die Indikation und ihren Zulassungsstatus bei Kindern und Jugendlichen.

Abb. 2 Übersicht der in der CED-Therapie eingesetzten Arzneimittel mit den zulassungsbedingten Limitationen. Legende. Grün: für alle Altersgruppen zugelassen; gelb: nur ab einem bestimmten Alter für Indikation CED zugelassen; lila: noch nicht für CED bei Kindern oder Jugendlichen, aber in anderer Indikation zugelassen; rot: noch nicht für CED oder andere Indikation bei Kindern und Jugendliche zugelassen; *Dosierung unterscheidet sich zwischen den Indikationen; Stand Juli 2024. Abkürzungen: MC, Morbus Crohn; CU, Colitis ulcerosa; JIA, juvenile idiopathische Arthritis; Lj., Lebensjahr.

Die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) e.V. als die für die Altersgruppe federführende wissenschaftliche Fachgesellschaft in den deutschsprachigen DACH-Ländern befürwortet bei therapieresistenten Fällen ausdrücklich auch den zulassungsüberschreitenden Einsatz von Arzneimitteln (bezogen auf Alter), sofern Studien oder publizierte Fallserien aus der Kinder- und Jugendmedizin eine Besserung nahelegen. Die Indikation zu einem Off-Label-Einsatz dieser Medikamente soll durch in der Behandlung von CED erfahrene Kinder-/Jugend-Gastroenterologinnen und Kinder-/Jugend-Gastroenterologen oder in Zusammenarbeit mit diesen gestellt werden.

Im vorliegenden Dokument wird zusammenfassend auf die Möglichkeiten und Notwendigkeiten einer zulassungsüberschreitenden Behandlung mit Biologika oder Signalinhibitoren („small molecules“) nach Ausschöpfung der zugelassenen Behandlungsoptionen, beim Vorliegen von Kontraindikationen oder aufgrund von Nebenwirkungen dieser eingegangen.

Daten zum zulassungsüberschreitenden Einsatz von Biologika und neuen niedermolekularen Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen mit CED

Im Folgenden soll auf die bis August 2024 vorhandenen Daten zum Einsatz von noch nicht für Kinder und Jugendliche zugelassenen Biologika und neuen niedermolekularen Arzneimitteln eingegangen werden. Wir verweisen bezüglich der Effektivität und den Nebenwirkungen der einzelnen Arzneimittel auf die jeweils zitierten Studien in den Referenzen.

Viele der im weiteren Text erwähnten Biologika und Signalinhibitoren werden im Rahmen von multizentrischen prospektiven Studien untersucht. [Tab. 1] gibt eine Übersicht über klinische Phase 3 Studien in der Pädiatrie.

Tab. 1 An-/Laufende klinische Phase 3 Studien an Kindern und Jugendlichen mit CED.

Mechanismus	Wirkstoff Hersteller	Morbus Crohn Studie/Studiennr.	Colitis ulcerosa Studie/Studiennr.	Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Studie/Studiennr.
Quelle: www.ClinicalTrials.gov; abgerufen 24.07.2024
α4β7-Integrin-Antikörper	Vedolizumab Takeda	MLN0002–3025 NCT04779320	MLN0002–3024 NCT04779307	MLN0002–3029 NCT05442567	VedolizumabSC-3003 NCT06100289
IL12/23-Antikörper	Ustekinumab Janssen	UNITI Jr NCT04673357	UNIFI Jr NCT04630028	UNITED NCT05092269
Anti-IL23-Antikörper	Guselkumab Janssen	MACARONI-23 NCT05923073	QUASAR Jr NCT06260163
	Risankizumab AbbVie	M16–194 NCT05995353
	Mirikizumab Eli Lilly	AMAY NCT05509777	SHINE-2 NCT05784246	SHINE-ON NCT04844606
JAK-Inhibitor	Tofacitinib Pfizer		A3921210 NCT04624230
JAK1-Inhibitor	Upadacitinib AbbVie		M14–658 NCT05782907
S1P-R-Modulator	Ozanimod Bristol-Myers Squibb	IM047–023 NCT05470985	IM047–001 NCT05076175

Morbus Crohn

Golimumab

Golimumab kann in der Behandlung des MC im Kindes- und Jugendalter eingesetzt werden, wenn ein initiales Ansprechen auf Infliximab und/oder Adalimumab bestand und im Verlauf ein pharmakokinetisch bedingter Wirkverlust eintritt, welcher durch Bestimmung von Medikamenten- und Antikörperspiegeln dokumentiert werden sollte.

Dieses Medikament ist nicht geeignet, wenn primär keine Wirksamkeit von Infliximab/Adalimumab bestand.

Golimumab ist ein humaner TNFα-Antikörper, ähnlich wie die zugelassenen Präparate Infliximab oder Adalimumab. Golimumab wurde in einer Studie auch an Jugendlichen mit MC erfolgreich eingesetzt [52] [53].

Ustekinumab

Ustekinumab wirkt auch bei MC Patienten, die kein Therapieansprechen auf TNFα-Antikörper gezeigt haben und eignet sich deshalb als Zweitlinientherapie.

Ustekinumab hat durch die Blockade der Interleukine 12 und 23 einen anderen Wirkmechanismus als die TNFα-Antikörper. Patienten, die nicht auf eine anti-TNFα-Therapie ansprechen, einen Wirkverlust erleiden oder eine Psoriasis-ähnliche Dermatose als Nebenwirkung der TNFα-Antikörper entwickeln, haben eine Chance, durch Ustekinumab eine anhaltende Remission zu erreichen. Ustekinumab zeigte in den klinischen Studien bei Erwachsenen mit refraktärem oder moderatem bzw. schwerem aktivem MC eine gute Wirksamkeit und Sicherheit [18] [54] [55]. Ustekinumab ist bereits zur Behandlung der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem 6. Lebensjahr zugelassen.

Es wurde eine große Zahl von Studien bei Kindern und Jugendlichen publiziert, die sowohl Wirksamkeit als auch Sicherheit von Ustekinumab in dieser Altersgruppe belegen [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67]. Insbesondere die Patienten, die TNFα-Antikörper-assoziierte Dermatosen entwickeln, scheinen von der Umstellung auf Ustekinumab besonders zu profitieren [68]. In der großen bevölkerungsbasierten schwedischen Kohorte von Patienten mit MC, die auch Jugendliche beinhaltet, gab es keine Hinweise auf klinisch relevante Unterschiede in Bezug auf das Überleben oder die Sicherheit zwischen Patienten, die in der schwedischen Routineversorgung mit Ustekinumab oder TNFα-Antikörpern als biologische Zweitlinientherapie behandelt wurden [69].

Die Ergebnisse einer klinischen Phase-3-Studie für Kinder ab 2 Jahren sind bisher nicht publiziert worden ([Tab. 1]).

Aktuell wird in der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie (ESPGHAN) der Einsatz von Ustekinumab bei MC bei Kindern und Jugendlichen mit Therapieresistenz gegen TNFα-Antikörper empfohlen [7].

Vedolizumab

Vedolizumab wirkt auch bei Patienten mit MC, die kein Ansprechen auf die Behandlung mit zugelassenen Arzneimitteln (inklusive TNFα-Antikörper) gezeigt haben. Es hat keine systemische immunsuppressive Wirkung, weshalb es auch häufig bei Kombinationsbehandlungen eingesetzt wird.

Vedolizumab ist ein α4β7-Integrin-Antikörper, der die Einwanderung der Leukozyten in den entzündeten Darm blockiert, also einen anderen Wirkmechanismus als die TNFα-Antikörper oder Ustekinumab hat, die Entzündungssignale blockieren. Er ist seit 2014 für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit MC und CU von der EMA zugelassen [70].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vedolizumab im Kindes- und Jugendalter wird durch Daten aus einer großen Zahl von Studien aus Anwendungsbeobachtungen belegt, die hauptsächlich von Patienten mit anti-TNFα-Therapieversagen stammen. Die klinischen Remissionsraten liegen je nach Studie zwischen 34 und 80% [63] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86]. Zwischenzeitlich werden auch viele Kinder zulassungsüberschreitend in Deutschland nach Einzelfallgenehmigungen mit Vedolizumab behandelt, sodass in CED-Zentren viel Anwendungserfahrung mit dem Wirkstoff besteht.

Es liegen Daten der klinischen Phase-2-Studie vor, bei der Kinder ab 2 Jahren eingeschlossen wurden, die einen proportionalen Anstieg des Medikamentenspiegels in Abhängigkeit der Dosis und keine neuen Sicherheitssignale zeigten [77]. Die Daten der klinischen Phase-3-Studie liegen noch nicht vor ([Tab. 1]).

Aktuell wird in der ESPGHAN-Leitlinie der Einsatz von Vedolizumab bei Kindern und Jugendlichen mit MC und Therapieresistenz gegen TNFα-Antikörper empfohlen [7].

Da Vedolizumab keine systemische Immunsuppression bewirkt, wird es sehr häufig auch bei sehr schweren Verläufen oder extraintestinalen Manifestationen in Kombination mit anderen Biologika oder Signalinhibitoren eingesetzt [28] [79] [87] [88] [89] [90] [91].

Das Ansprechen von Vedolizumab erfolgt verzögert (voller Wirkungseintritt nach >12 Wochen), sodass eine überbrückende Kombinationstherapie in der Regel erforderlich wird [72] [85] [92] [93].

Risankizumab

Risankizumab ist ein Interleukin-23-Antikörper, der eine Wirkung bei MC im Erwachsenenalter hat und einen besseren Effekt als Ustekinumab [94] [95] [96] [97]. Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind in Abstraktform publiziert [98] [99]. Es gibt eine (an-)laufende Phase-3-Studie für Kinder/Jugendliche mit MC ([Tab. 1]).

In Großbritannien, Israel und Japan wurde eine Zulassung für Jugendliche ab 16 Jahren erteilt, auf Basis derselben Zulassungsdaten, die die EMA mit einer Zulassung ab 18 Jahren bewertet.

Upadacitinib

Der Janus-Kinase-Inhibitor Upadacitinib ist bei schwerem aktivem MC und Versagen einer Biologikatherapie im Kindes- und Jugendalter in ausgewählten Einzelfällen eine Therapieoption.

Upadacitinib ist ein selektiver Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor. In klinischen Studien zeigte sich eine gute Wirkung bei der Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderatem oder schwerem MC [100]. Er ist derzeit der einzige JAK-Inhibitor, der bei MC zugelassen ist. Für Kinder liegen erste Fallserien mit erfolgreicher Behandlung von schwer Erkrankten vor [98] [101].

Zu anderen JAK-Inhibitoren wie Filgotinib und Tofacitinib finden sich keine publizierten Fallserien bei Kindern oder Jugendlichen mit Morbus Crohn.

Colitis ulcerosa

Golimumab

Golimumab kann in der Behandlung der CU im Kindes- und Jugendalter eingesetzt werden, wenn ein initiales Ansprechen auf Infliximab und/oder Adalimumab bestand und im Verlauf ein pharmakokinetisch bedingter Wirkverlust eintritt, welcher durch Bestimmung von Medikamenten- und Antikörperspiegeln dokumentiert werden sollte.

Dieses Medikament ist nicht geeignet, wenn primär keine Wirksamkeit von Infliximab/Adalimumab bestand.

Golimumab ist ein humaner TNFα-Antikörper, ähnlich wie die zugelassenen Präparate Infliximab oder Adalimumab. Golimumab wurde in einer pharmakokinetischen Studie bei 35 Kindern mit mittelschwerer-schwerer CU untersucht. Die Dosierung wurde an die Körperoberfläche angepasst. Von den 60%, welche nach Woche 6 ein klinisches Ansprechen gezeigt haben, erreichten 57% eine Remission und 23% eine Mukosaheilung. Damit ist die Wirksamkeit mindestens so gut wie bei Erwachsenen. Die Spiegelbestimmungen lassen vermuten, dass Kinder <45 kg Körpergewicht eine höhere Dosis benötigen, was aber in weiteren Studien untersucht werden sollte [102] [103] [104] [105].

Ustekinumab

Ustekinumab wird bei CU im Kindes- und Jugendalter bei anhaltender Entzündungsaktivität, bei Therapieversagen gegen andere Biologika oder bei Auftreten einer psoriasisähnlichen Dermatose unter TNFα-Antikörper eingesetzt.

Ustekinumab wurde bei Erwachsenen mit CU erfolgreich eingesetzt [17]. Auch bei betroffenen Kindern und Jugendlichen mit CED sind Studien zur Wirksamkeit publiziert [56] [58] [59] [61] [63] [65] [72] [106] [107] [108] [109] [110] [111], wobei 24% bzw. 46% eine Kortikosteroid-freie Remission nach 8 bis 16 Wochen bzw. einem Jahr erreichten [57]. Insbesondere die Patienten, die TNFα-Antikörper-assoziierte Dermatosen entwickeln, scheinen von der Umstellung auf Ustekinumab zu profitieren [68]. Ustekinumab ist bereits für den Einsatz bei Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem 6. Lebensjahr zugelassen.

Die Ergebnisse einer prospektiven klinischen Phase-3-Studie für Kinder ab 2 Jahren wurde noch nicht publiziert ([Tab. 1]).

Vedolizumab

Vedolizumab wird bei CU im Kindes- und Jugendalter eingesetzt, wenn eine chronisch aktive Erkrankung besteht oder die CU steroidresistent oder -abhängig ist, sowie nach Versagen einer TNFα-Antikörper-Therapie.

Vedolizumab ist ein α4β7-Integrin-Antikörper, der die Einwanderung der Leukozyten in den entzündeten Darm blockiert, also einen anderen Wirkmechanismus als die TNFα-Antikörper hat. Erfahrungen im Kindes- und Jugendalter bestehen aufgrund von mehreren Studien, fast alle eingesetzt bei anti-TNFα-Therapieversagen. Die Remissionsraten schwanken je nach Studie zwischen 34 und 80% [27] [63] [71] [72] [73] [74] [75] [78] [93]. Darunter findet sich auch eine große prospektive multizentrische Studie mit 68 CU Patienten [71]. Es zeigt sich in der Anwendungsbeobachtung ein ähnliches Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei den erwachsenen Patienten. Aufgrund zahlreicher Einzelfallgenehmigungen besteht in den CED-Zentren mittlerweile viel Erfahrung mit der Anwendung und Dosierung von Vedolizumab im Kindes- und Jugendalter. Das Ansprechen von Vedolizumab erfolgt verzögert (s.o.), sodass eine überbrückende Kombinationstherapie in der Regel erforderlich wird [72] [92].

Es liegen Daten der klinischen Phase-2-Studie vor, bei der Kinder ab 2 Jahren eingeschlossen wurden, die einen proportionalen Anstieg des Spiegels in Abhängigkeit der Dosis zeigte und keine neuen Sicherheitssignale zeigte [77]. Die Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie bezüglich der Krankheitsaktivität liegen noch nicht vor [71] ([Tab. 1]).

Es gibt Hinweise, dass Vedolizumab bei anti-TNFα-naiven pädiatrischen Patienten effektiver wirkt als bei Patienten mit vorheriger anti-TNFα-Exposition [82]. Eine aktuelle Meta-Analyse kommt zu dem Ergebnis, dass Vedolizumab in der Erhaltungstherapie bei erwachsenen anti-TNFα-naiven CU Patienten im Vergleich zu intravenös verabreichtem Infliximab effektiver wirkt [112]. In ausgewählten Fällen kann deswegen unter Berücksichtigung verschiedener Faktoren (insbesondere EBV-Naivität und Notwendigkeit einer Ko-Immunsuppression mit Azathioprin) nach Beurteilung durch erfahrene Kindergastroenterolog/innen bei CU ggf. der Einsatz von Vedolizumab auch ohne vorheriges Versagen einer anti-TNFα-Therapie für vorteilhaft befunden werden. Bei Therapie mit Infliximab wird in aller Regel in den ersten 6–12 Monaten eine Ko-Medikation mit einem Immunmodulator empfohlen. Bei Vedolizumab ist dies nicht erforderlich. In der einzigen Head-to-Head-Studie, in der Vedolizumab mit Adalimumab bei CU im Erwachsenenalter verglichen wird, zeigt sich ein besseres Ansprechen auf Vedolizumab [113].

Die Option einer Erstlinientherapie mit Vedolizumab ist aufgrund der fehlenden Zulassung von Vedolizumab im Kindes- und Jugendalter auch 10 Jahre nach der Zulassung für erwachsene Patienten erschwert.

Mirikizumab

Für Mirikizumab, einem Interleukin-23-Antikörper, liegen verschiedene Studiendaten bei Erwachsenen vor [114] [115] [116] [117]; Daten aus der Pädiatrie sind in Abstraktform publiziert [118] [119].

Signalinhibitoren

Janus-Kinase Inhibitoren wie Tofacitinib, Filgotinib und Upadacitinib sowie Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren wie Ozanimod und Etrasimod sind bei schwerer aktiver CU und Versagen einer Biologikatherapie im Kindes- und Jugendalter in ausgewählten Einzelfällen eine Therapieoption.

Als Abgrenzung zu den Biologika („große Moleküle“) werden die anderen neuen niedermolekularen Arzneimittel (Signalinhibitoren) als „kleine Moleküle“ (<900 Da) bezeichnet [120].

Tofacitinib, Filgotinib und Upadacitinib blockieren den JAK-Signalweg in der Entzündungskaskade und werden oral verbreicht. Tofacitinib inhibiert JAK 1, 2 und 3 während Filgotinib und Upadacitinib präferenziell den JAK-1-Signalweg hemmen. Sie haben sich bei schweren CU-Manifestationen im Erwachsenenalter als Alternative zu den oben dargestellten Biologika etabliert [17] [100] [121]. Für Tofacitinib besteht bereits eine Zulassung für den Einsatz bei Kindern ab dem 2. Lebensjahr mit aktiver juveniler Arthritis und Psoriasis-Arthritis. Für Tofacitinib gibt es retrospektive Datenauswertung für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit therapieresistenter CU, die daraufhin noch ein Therapieansprechen zeigten [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129].

Mit Upadacitinib wurde eine Studie bei Kindern und Jugendlichen begonnen ([Tab. 1]). Eine retrospektive Fallserie zum Einsatz von Upadacitinib mit Jugendlichen mit therapierefraktärer CED ist publiziert [101]. Für Filgotinib konnten keine Publikationen zu Kindern gefunden werden.

Ozanimod und Etrasimod sind oral zu verbreichende Sphingosine-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren, die das Auswandern von Lymphozyten aus lymphatischen Organen beeinflussen.

Die Wirksamkeit von Ozanimod konnte in der Remissionsinduktion und -erhaltung bei Erwachsenen mit MC und CU nachgewiesen werden und wurde für die Therapie der CU zugelassen [130] [131] [132] [133] [134]. Eine Phase-2/3-Studie bei Kindern von 2 bis 18 Jahren mit moderater oder schwerer CU läuft derzeit in den Vereinigten Staaten ([Tab. 1]). Publikationen zum Einsatz bei Kindern oder Jugendlichen liegen noch nicht vor.

Etrasimod zeigte in klinischen Studien bei CU eine gute Wirksamkeit und Sicherheit [135] [136] [137]. Es wurden auch jugendliche Patienten eingeschlossen, sodass Etrasimod zur Behandlung der CU ab dem 16. Lebensjahr zugelassen ist. Für jüngere Kinder sind keine publizierten Erfahrungen verfügbar.

Kombinationstherapie aus zwei Biologika oder Biologikum plus Signalinhibitor

In besonders schweren Fällen besteht trotz zulassungsüberschreitender Behandlung mit den oben aufgeführten Arzneimitteln als Mono- bzw. Kombinationstherapie mit Cyclosporin A, Thiopurinen oder Methotrexat noch eine erhebliche Entzündungsaktivität, oder es sind aufgrund von extraintestinalen Manifestationen nicht alle betroffenen Organe in anhaltender Remission. In diesen Fällen kann eine Kombinationstherapie von zwei Biologika oder einem Biologikum mit einem Signalinhibitor sinnvoll sein. Dabei werden Medikamente mit sich ergänzenden Wirkmechanismen eingesetzt [28] [79] [88] [89] [90] [91] [122] [129] [138] [139] [140] [141]. Häufig werden dabei Vedolizumab mit anderen Biologika und auch Tofacitinib mit anderen Biologika kombiniert [79] [122] [129].

Derartige Kombinationstherapien können nur in CED-Zentren für Kinder und Jugendliche mit entsprechender Erfahrung eingeleitet werden. Kombinationstherapien mit mehreren Immunsuppressiva erhöhen das Risiko für schwerwiegende Infektionen, sodass ggf. eine Pneumocystis jirovecii Prophylaxe erforderlich wäre. Immer muss das Risiko solcher Kombinationen gegen die Option chirurgischer Therapien abgewogen werden.

Off-Label-Dosierung

Die Fachinformationen der zugelassenen Medikamente enthalten Dosierungsempfehlungen basierend auf den Zulassungsstudien. Inzwischen gibt es jedoch eine Vielzahl von Studien und Leitlinien, die für die im Kindesalter zugelassenen TNFα-Antikörper höhere Medikamentenspiegel, bei Bedarf höhere Dosierungen und häufigere Gaben als zum Zeitpunkt der Zulassung empfehlen [46] [142] [143] [144]. Durch Anpassung der Dosis und Therapieintervalle kann bei einer Vielzahl von Kindern und Jugendlichen eine Remission erreicht werden, die bei Standarddosierung gemäß Fachinformation nicht zu erreichen wäre. Dosisanpassungen sind bei Kindern sehr häufig notwendig [145] [146] [147] [148] [149]. Insbesondere vor dem Hintergrund der altersbedingt eingeschränkten Zulassung anderer Therapien ist eine Optimierung der Therapie mit TNFα-Antikörper dringend notwendig.

Zusammenfassend ist in der Kinder-/Jugend-Gastroenterologie durch die fehlende Anpassung der Fachinformationen an den aktuellen Stand der Wissenschaft häufig eine Off-Label-Dosierung erforderlich.

Auch für andere Biologika (Vedolizumab und Ustekinumab) gibt es Empfehlungen für Zielspiegel. Die Datenlage ist jedoch nicht so umfangreich wie für die TNFα-Antikörper [58] [77] [81] [86] [106] [150] [151].

Für die noch nicht zugelassenen Biologika und Signalinhibitoren gibt es noch keine Empfehlungen für die Dosierungen bei Kindern und Jugendlichen. Zur Orientierung für den Off-Label-Gebrauch sind in [Tab. 2] die in Fallserien und Studien angewendeten bzw. die in Leitlinien empfohlenen Dosierungen aufgeführt.

Tab. 2 Publizierte Erfahrungen zur Dosierung von Biologika und Signalinhibitoren mit Off-Label-Gebrauch bei Kindern/Jugendlichen mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung.

Wirkstoff Mechanismus	Induktionstherapie Dosierung	Erhaltungstherapie Dosierung	Referenzen
Abkürzungen: KG, Körpergewicht; KOF, Körperoberfläche; MC, Morbus Crohn; CU, Colitis ulcerosa; IV, intravenös; SC, subkutan; PO, per os.
Golimumab Anti-TNFα-Antikörper	CU und KG ≥ 45kg: 200/100/50 mg SC in Woche 0/2/6; CU und KG <45 kg: 90/45/22,5 mg/m2 KOF SC in Woche 0/2/6	CU und KG ≥45 kg: 50 mg SC alle 4 Wochen; CU und KG <45 kg: 22.5 mg/m2 KOF SC alle 4 Wochen	[102] [103] [104]
Vedolizumab Anti-α4β7-Integrin	KG ≥ 0 kg: 5 mg/kg KG IV (bis zu 300 mg pro Gabe) in Woche 0, 2 und 6; KG <30 kg: 177 mg/m2 KOF IV in Woche 0, 2 und 6	KG ≥30 kg: 5 mg/kg KG IV (maximal 300 mg) in Woche 14 und dann alle (4 –) 8 Wochen; KG <30 kg: 177 mg/m2 KOF IV in Woche 14 und dann alle (4–) 8 Wochen	[46] [78] [151]
Ustekinumab Anti-IL12/23-Antikörper	6 mg/kg KG intravenös (gerundet auf 130 mg, maximal 520 mg) in Woche 0	90 mg SC (ggf. angepasst an die KOF) zu Woche 8 und anschließend alle (8 –) 12 Wochen	[7] [59] [61] [152]
Risankizumab Anti-IL23-Antikörper	MC: 600 mg IV in Woche 0, 4 und 8	MC: 360 mg SC in Woche 12 und danach alle 8 Wochen (MC)	[99]
Mirikizumab Anti-IL23-Antikörper	CU und KG >40 kg: 300 mg IV in Woche 0, 4 und 8; CU und KG ≤40 kg: 5–10 mg/kg KG IV in Woche 0, 4 und 8		[118]
Tofacitinib JAK-Inhibitor	2 × 5–10 mg PO täglich für 8 (– 16) Wochen	2 × 5 (– 10) mg PO täglich	[126] [127] [153]
Upadacitinib JAK1-Inhibitor	1 × (30 –) 45 mg PO täglich für 8 (– 16) Wochen (CU) bzw. für 12 (– 24) Wochen (MC)	1 × 15–30 mg PO täglich	[98] [101]

Zusammenfassung

Obwohl zahlreiche neue Medikamente zur Behandlung von Erwachsenen mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa zugelassen wurden, gibt es weiterhin nur zwei zugelassene fortgeschrittene Behandlungsoptionen (Infliximab und Adalimumab) für Kinder mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Aufgrund der inakzeptablen Verzögerungen bei der Zulassung der neuen Medikamente für die besonders vulnerable Altersgruppe der Kinder und Jugendliche, erhöht sich bei diesen das Komplikationsrisiko und verschlechtert sich die Prognose für diejenigen, die unter den bisher zugelassenen Behandlungsoptionen keine Remission erreichen. Die verfügbaren Daten zum zulassungsüberschreitenden Einsatz neuer Biologika und niedermolekularer Arzneimittel im Kindesalter zeigen, dass diese auch in dieser Altersgruppe bei Patienten mit Therapieversagen sicher und effektiv sind. Darauf basierend wurden entsprechende Behandlungsempfehlungen im Expertenkonsens formuliert.

Checklisten, Aufklärung und Einverständnis

Die Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) e.V. stellt ihren Mitgliedern intern Checklisten, Aufklärungsbögen und Einverständniserklärungen zur Verfügung, damit die Eltern vor dem Off-Label-Gebrauch von Biologika und Signalinhibitoren entsprechend informiert werden können und eine schriftliche Einwilligung eingeholt werden kann.

Interessenkonflikt

J. D. war Berater/Gutachter für die AbbVie Deutschland GmbH, Nestlé Deutschland AG, Shire/Takeda Deutschland GmbH, Amgen Deutschland GmbH, Bayer Vital GmbH, Pharmacosmos GmbH, Mylan Deutschland GmbH, Hexal AG und die Humana GmbH. Er erhielt weitere Zuwendungen für Vortragstätigkeiten und/oder Reisekosten von der AbbVie Deutschland GmbH, Nestlé Deutschland AG, Shire/Takeda Deutschland GmbH, Danone Deutschland GmbH, Humana GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH, MedLearning AG, Ferring Arzneimittel GmbH, GlaxoSmithKline-Stiftung sowie vom Kompetenznetz Darmerkrankungen e.V. Er erhielt Gelder zur Auftragsforschung von der Centogene GmbH und Campro Scientific GmbH. Er ist ehrenamtlich als Beiratsmitglied für die Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e.V. tätig. M. C. war Berater für die Hipp AG und arbeitete in wissenschaftlichen Beiräten der Danone GmbH, Sanofi und Bayer vital und erhielt hierfür Zuwendungen. Er erhielt Honorare und Reisekostenerstattungen für Vortrags-/Schulungstätigkeiten von Kompetenznetz Darmerkrankungen, Falk Foundation, Vertex, Infectopharm, Hipp, Nutricia. Er ist ehrenamtlich als Beiratsmitglied für die Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e.V. tätig. K.K. hat keine Interessenkonflikte. Sie ist ehrenamtlich im Beirat der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) e.V. tätig. A.K war Berater bei Sanofi Deutschland und Hexal Deutschland. Er erhielt Vortragshonorare von Takeda Deutschland und Falk Pharma Deutschland. Er ist ehrenamtlich im Beirat der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) e.V. tätig. S.B. war Berater für Danone (Milupa) GmbH und Infectopharm. Er erhielt Vortragshonorare und Reisekostenerstattungen von Danone GmbH, Hipp AG, Infectopharm, Nestlé NNI. Er ist ehrenamtlich als Beiratsmitglied für die Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e.V. tätig. E.L. war im Advisory Board bei Ypsen und Mirum. Sie erhielt Vortragshonorar und Reisekostenerstattungen von Mirum. Sie ist ehrenamtlich Schatzmeisterin der GPGE. J.dLF. war Berater bei Sanofi Deutschland, Danone Deutschland, Takeda Deutschland GmbH, Mirium Deutschland. Er erhielt Forschungsförderung für das CEDATA GPGE Register durch Abbvie Deutschland GmbH, Takeda Deutschland GmbH und Sanofie Deutschland. J.dLF. erhielt Vortragshonorar von Sanofi Deutschland, Takeda Deutschland GmbH und Mirum. Er ist ehrenamtlich als Beiratsmitglied für die Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e.V. tätig. C.P. war Berater/Gutachter für die Nestlé Health Science GmbH Deutschland und Danone Schweiz AG. Er arbeitete in wissenschaftlichen Beiräten der Shire Austria und der Shire Deutschland GmbH, Takeda (Schweiz), Sanofi-Aventis (Schweiz) und Nutricia Milupa mit und erhielt hierfür Zuwendungen. Er erhält Projektförderungen von der Shire Deutschland GmbH und der Fresucare AG (Schweiz). C.P. erhielt Honorare für Vortrags/Schulungstätigkeiten für AbbVie Deutschland GmbH, Nutricia GmbH, Nutricia Milupa SA (Schweiz), Takeda (Europa, Schweiz, Australien), Gebro Pharma GmbH (Österreich), Publicare AG (Schweiz), FomF GmbH (Schweiz), Danone Deutschland und Nestlé Deutschland AG. Er ist ehrenamtlich als Beiratsmitglied für die Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e.V. tätig und 1. Vorsitzender der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) e.V..

^* Geteilte Erstautorenschaft.

^** Geteilte Letztautorenschaft.

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Publication History

Received: 09 August 2024

Accepted after revision: 07 November 2024

Article published online:
17 February 2025