Empfehlungen der AGG (Arbeitsgemeinschaft für Geburtshilfe und Pränatalmedizin, Sektion Maternale Erkrankungen) zur maternalen Thrombozytopenie in der Schwangerschaft

Zusammenfassung

Thrombozytopenien sind häufige hämatologische Störungen, die durch eine verminderte Anzahl von Thrombozyten im peripheren Blut gekennzeichnet sind. Erworbene und chronische Thrombozytopenien sind in der Geburtshilfe von großer Bedeutung. Thrombozytenabfälle von 15 bis 20% sind in unkomplizierten Schwangerschaften normal, sie fallen kontinuierlich ab beginnend im 1. Trimenon, liegen aber im normalen Bereich zwischen 150 bis 450 G/l. Milde Verläufe (100 bis 149 G/l) sind in der Regel eine Gestationsthrombozytopenie und erfordern keine weitere Evaluation. Bei einer Thrombozytenzahl < 100 G/l sollte eine differenzialdiagnostische Abklärung erfolgen. Es gibt andere Formen der Thrombozytopenie, die während der Schwangerschaft auftreten können oder aktiviert werden können und besonders beachtet werden müssen. In dieser Empfehlung werden Diagnostik, Differenzialdiagnosen und mögliche Konsequenzen verschiedener thrombozytopenischer Zustände während der Schwangerschaft dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf aktuellen internationalen Empfehlungen (George 2023, Bussel 2023) und einer Literaturrecherche mit den Suchbegriffen „Thrombozytopenia“ and „pregnancy“.

Schlüsselwörter

Thrombozytopenie - Schwangerschaft - Autoimmunthrombozytopenie - Gestationsthrombozytopenie

Einleitung

Thrombozytopenien sind häufige hämatologische Störungen, die durch eine verminderte Anzahl von Thrombozyten im peripheren Blut gekennzeichnet sind. Erworbene und chronische Thrombozytopenien sind in der Geburtshilfe von großer Bedeutung. Thrombozytenabfälle von 15 bis 20% sind in unkomplizierten Schwangerschaften normal, sie fallen kontinuierlich ab beginnend im 1. Trimenon, liegen aber im normalen Bereich zwischen 150 bis 450 G/l. Bei Geminischwangerschaften sind die Thrombozytenzahlen niedriger als bei Einlingsschwangerschaften [1]. Milde Verläufe (100 bis 149 G/l) sind in der Regel eine Gestationsthrombozytopenie und erfordern keine weitere Evaluation. Die genaue Ursache der Gestationsthrombozytopenie ist nicht vollständig bekannt. Es wird eine Kombination von Faktoren einschließlich erhöhte Plazentadurchblutung, erhöhte Thrombozytenzerstörung und verminderte Thrombozytenbildung angenommen.

Bei einer Thrombozytenzahl < 100 G/l sollte eine differenzialdiagnostische Abklärung erfolgen. Es gibt andere Formen der Thrombozytopenie, die während der Schwangerschaft auftreten können oder aktiviert werden können und besonders beachtet werden müssen. Die Symptome können mild bis schwer sein und variieren je nach Schweregrad der Erkrankung: häufig sind Petechien, Nasenbluten, Zahnfleischbluten und Blutungen nach der Geburt. Selten kann eine Thrombozytopenie in der Schwangerschaft zu lebensbedrohlichen Blutungen führen. Entscheidend sind deshalb eine rechtzeitige Diagnose und adäquate Behandlung, um mögliche Komplikationen zu verhindern. In dieser Empfehlung werden Diagnostik, Differenzialdiagnosen und mögliche Konsequenzen verschiedener thrombozytopenischer Zustände während der Schwangerschaft dargestellt.

Methoden

Die Empfehlungen basieren auf aktuellen internationalen Empfehlungen [2] [3] und einer Literaturrecherche bei PubMed mit den Suchbegriffen „thrombozytopenia“ und „pregnancy“ unter Einschluss in deutscher oder englischer Sprache publizierter Artikel bis zum Jahr 4/2024. Berücksichtigt wurden primär Artikel, die innerhalb der letzten 10 Jahre erschienen sind.

Thrombozytopenie

Definition

Thrombozytenzahl < 150 G/l

Epidemiologie

Eine Thrombozytopenie < 150 G/l besteht im 3. Trimenon bei 7–12% der Schwangeren [4]. Nur in 1% liegen die Thrombozyten < 100 G/l. Eine Thrombozytopenie mit 100–150 G/l ist mit großer Wahrscheinlichkeit gestationsbedingt und bedarf keiner Abklärung.

Ätiologie

In unkomplizierten Einlingsschwangerschaften sinken die Thrombozytenwerte während der gesamten Schwangerschaft und steigen nach der Geburt des Kindes wieder an. Im 1. Trimenon sind die Thrombozytenwerte bereits signifikant niedriger als bei nichtschwangeren Frauen [1].

Je nach Ätiologie bestehen eine unterschiedliche Blutungsgefährdung von Mutter und Kind, schwere mütterliche Komplikationen und dementsprechend unterschiedliche Therapien.

Das Risiko für eine schwere maternale Blutung durch eine Thrombozytopenie steigt nur bei Thrombozytenwerten zwischen 10 und 20 G/l erheblich an. Bei Thrombozytenzahlen zwischen 20 bis 100 G/l können starke Blutungen bei invasiven Eingriffen auftreten, aber nicht spontan.

Diagnostik

Abgeklärt werden sollte jede Thrombozytopenie,

• sobald die Thrombozytenwerte unter 100 G/l liegen

• die bereits vor der Schwangerschaft bestand bzw. seit der Kindheit bekannt ist

• die sich im 1. oder 2. Trimenon manifestiert

• mit Blutungsneigung in der Eigen- und/oder Familienanamnese.

Die diagnostische Abklärung der vielfältigen Ursachen von Thrombozytopenien – möglichst in der Frühschwangerschaft – ist wegweisend für das geburtshilfliche Management und die Auswirkungen auf das Neugeborene.

Gemeinsame klinische Symptome und laborchemische Befunde bereiten differenzialdiagnostische Probleme, sodass ein interdisziplinäres Vorgehen (Geburtshelfer, Labormediziner, Hämatologe) erforderlich ist.

Anamnese

• Eigen- und Familienanamnese mit exzessiver Blutung, Hämatomen, Schwangerschaftskomplikationen

• bekannte Erkrankungen wie thrombotische mikroangiopathische Syndrome (TMA), systemischer Lupus erythematodes (SLE) oder andere Autoimmunerkrankungen sowie Lebererkrankungen

• Thrombozytopenie in vorherigen Schwangerschaften: Zeitpunkt des Thrombozytenabfalls (welches Trimenon, welche Dynamik); die Ausprägung der Thrombozytopenie, die klinische Manifestation und das Gestationsalter sind dabei bedeutsam.

• Medikamentenanamnese, z. B. neue Dauermedikamente in den letzten 3 Wochen oder sporadische Einnahme von Medikamenten

• Ernährungsgewohnheiten

• Hinweise auf Hämatome, Petechien

• Infektionszeichen (Fieber, Schüttelfrost)

• bisheriger Schwangerschaftsverlauf inklusive Vorhandensein oder Fehlen von Komplikationen

Labor

• Parallele Zählung im EDTA- und Zitratblut wegen potenziell falsch niedriger Ergebnisse zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie im EDTA-Blut (< 1%)

• Optische Beurteilung eines Blutausstrichs bei Erstdiagnostik

Gestationsthrombozytopenie

Definition

Eine Gestationsthrombozytopenie ist ein physiologischer Zustand, der weder Bewertung noch Therapie bedarf. Sie ist die häufigste Ursache in der Schwangerschaft und die mutmaßlichste Diagnose bei Thrombozytenwerten zwischen 100 und 149 G/l, wenn keine anderen Blutungssymptome vorliegen [5].

Für eine Gestationsthrombozytopenie sind charakteristisch

• in 99% milder Verlauf (> 100 G/l)

• keine starke Blutung oder Hämatome

• keine Auffälligkeiten im Blutausstrich

• keine fetale oder neonatale Thrombozytopenie

Epidemiologie

• 5–10% aller Schwangeren sind betroffen

• mit 75% häufigste Ursache der Thrombozytopenie in graviditate

• In 75% liegen die Thrombozyten zwischen 130–150 G/l, in 1% unter 100 G/l.

• Auftreten in der Regel im 3. Trimenon

Ätiologie

Schwangerschaftsinduzierte Hämodilution und erhöhter Thrombozytenumsatz sind die Ursachen für eine Gestationsthrombozytopenie (Thrombozytensequestrierung und Verbrauch in der Plazenta [6].

Diagnostik

• Bestimmung Thrombozyten in EDTA- und Zitrat-Blut

• Ausschluss HELLP-Syndrom

• Verlaufskontrolle nach Bedarf

• Fallen die Thrombozytenzahlen unter 100 G/l, ist eine hämostaseologische Abklärung angeraten.

• Thrombozytenkontrollen je nach Befund alle 2–4 Wochen, um weiteren Abfall zu erfassen.

Therapie/Management

• Es ist keine spezifische Therapie erforderlich.

• Geburtshilfliches Management:

  • Die Gestationsthrombozytopenie beeinflusst den Geburtsmodus nicht.

  • Periduralanästhesie/Spinalanästhesie können bei Thrombozyten> 80 G/l durchgeführt werden.

Prognose

• Asymptomatisch, ohne erhöhtes Blutungsrisiko für Mutter und Kind

• Abfall Thrombozyten bis zu 31% im Vergleich zum physiologischen Abfall bei gesunden Schwangeren bis 18% [7]

• Normalisierung der Thrombozyten bei der Mutter innerhalb von 6 Wochen post partum, meist innerhalb der 1. Woche [7]

• Die Thrombozyten sind beim Neugeboren normal.

• Bei Z. n. Gestationsthrombozytopenie ist das Wiederholungsrisiko 14-fach höher in einer Folgeschwangerschaft [6].

Immunthrombozytopenie

Definition

Eine primäre Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine isolierte Thrombozytopenie < 100 G/l ohne klinisch apparente Begleiterkrankungen oder Ursachen und kann auch sekundär bei Autoimmunkrankheiten vorliegen [8]. Die ITP kann in allen Trimestern auftreten, aber auch post partum.

Epidemiologie

• 1–3/10000 Schwangerschaften [3]

• 10× höher als in der Allgemeinbevölkerung

• 1–4% aller Thrombozytopenien in graviditate

• ⅔ der Fälle sind aufgrund der typischen Blutungsanamnese vor der Schwangerschaft bekannt.

Ätiologie

Bildung spezifischer Antikörper gegen verschiedene Glykoproteinkomplexe der Thrombozytenmembran mit konsekutiver Sequestrierung zirkulierender Thrombozyten, insbesondere in der Milz. Die erhöhte Inzidenz der Diagnose von ITP in der Schwangerschaft gegenüber der Allgemeinbevölkerung beruht vermutlich auf vermehrter Bestimmung eines Blutbildes in der Schwangerschaft, Abklärung bei Gestationsthrombozytopenie und mehr Autoimmunerkrankungen bei Frauen als bei Männern [9].

Diagnostik

Richtungsweisend sind Thrombozyten < 100 G/l im 1. Trimenon mit weiterem Abfall (selten Anstieg) der Zahlen im Schwangerschaftsverlauf.

• Nachweis von Antikörpern gegen Glykoproteinkomplexe der Thrombozytenmembran

• Fehlender Antikörpernachweis schließt jedoch die Diagnose ITP nicht aus.

• alle 4 Wochen Thrombozytenkontrollen im 1. und 2. Trimenon, dann alle 2 Wochen bis zur Geburt [3]

Klinik

Maternaler Verlauf

• Meist asymptomatisch oder unkomplizierter Verlauf

• selten klinisch apparente Blutungskomplikationen: Bei 20–30 G/l besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko.

• Ein geringfügiger Abfall der Thrombozytenzahlen erfolgt analog zu unkomplizierten Schwangerschaften und ist kein Ausdruck der Schwere der ITP.

Fetale/neonatale Komplikationen

• Die Autoantikörper können diaplazentar in den kindlichen Kreislauf gelangen und dort einen vermehrten Thrombozytenabbau verursachen.

• Durch die Thrombozytopenie bedingte Blutungskomplikationen beim Fetus oder Neugeborenen sind sehr selten (0,014, 95%-KI: 0,008–0,025 für intrazerebrale Blutung; 0,122 [0,095–0,157] Thrombozytopenie beim Neugeborenen < 50 G/l). Es gibt keine verlässlichen Prädiktoren für schwere neonatale Thrombozytopenie und keine enge Korrelation zwischen maternalen und neonatalen Thrombozytenzahlen bei ITP [10] [11].

• Das Risiko einer Thrombozytopenie < 50 G/l bei Kindern von Müttern mit ITP wird auf 10–15 % geschätzt [12].

• Risikofaktoren für eine neonatale Thrombozytopenie sind ein Z. n. neonataler Thrombozytopenie mit schwerer Thrombozytopenie (< 50 G/l) zum gleichen Schwangerschaftsalter und maternale Thrombozytopenie < 100 G/l zum Zeitpunkt der Geburt, Z. n. Splenektomie.

• Die neonatalen Thrombozyten können nach der Geburt noch weiter sinken, typischer Nadir ist zwischen Tag 2–5 post partum [4], deshalb sind tägliche Kontrollen sinnvoll.

• Differenzialdiagnose: Beim Fetus/Neugeborenen muss an die seltene in der Schwangerschaft erworbene schwere fetale/neonatale Alloimmun-Thrombozytopenie (FNAIT) gedacht werden [13]

Therapie

Die Therapie der ITP richtet sich nach den Erfordernissen im Schwangerschaftsverlauf, insbesondere bei Blutungen gelten Kortikosteroide und intravenöse Immunglobuline als Mittel der ersten Wahl [14] [15]. Es gibt keine Evidenz dafür, dass eine ITP-Therapie der Mutter die fetalen Thrombozyten erhöht. Die meisten Patientinnen benötigen keine Therapie [16]. Häufig wird empfohlen, antepartal das Ansprechen der Thrombozytenzahlen auf 20–30 mg Prednisolon per os für 3 Tage zu prüfen, wenn die Thrombozytenzahlen auf < 50 G/l gefallen sind.

Glukokortikoide oder Immunglobuline (IVIG) sind bei Patientinnen ohne Blutung indiziert, wenn kurz vor dem Entbindungstermin bei Indikation für vaginale Geburt die Thrombozytenzahl < 30 G/l fällt oder bei notwendigen invasiven Prozeduren < 50 G/l wie einer geplanten Sectio ([Tab. 1]). Wenn eine Therapie bei ITP notwendig ist und die Thrombozytenzahl dafür erhöht werden muss, sollte eine Woche vor dem Termin die Therapie begonnen werden. Bei Werten von < 20–30 G/l unter der Geburt sollten zusätzlich Thrombozytenkonzentrate transfundiert werden. Für eine Periduralanästhesie/Spinalanästhesie sollten die Thrombozyten > 80 G/l liegen.

Tab. 1 Erwarteter Effekt und Zeit bis zur Wirkung.

Therapie	Initial Response (Tage)	Peak Response (Tage)
IVIG	1–3	2–7 Tage
Dexamethason	2–14	4–28
Prednison	4–14	7–28

Entbindung

Der Geburtsmodus sollte nach geburtshilflichen Kriterien erfolgen. Hierbei sollte auch die geburtshilfliche Anamnese sowie die aktuelle Thrombozytenzahl bedacht werden. Als ausreichend gelten Thrombozytenzahlen > 50 G/l für eine Sectio caesarea sowie Thrombozytenzahlen > 80 G/l vor Anlegen einer PDA oder SPA.

Obwohl das Risiko schwerer fetaler Blutungskomplikationen gering ist, sollten operativ vaginale Entbindungen (Forceps, Vakuumextraktion), die Anlage einer Skalpelektrode sowie eine Fetalblutanalyse möglichst vermieden werden. Da die fetalen Thrombozytenzahlen nicht mit den maternalen korrelieren, lässt sich kein Cut-off für maternale Thrombozyten benennen, ab dem von obigen Maßnahmen abgeraten wird.

Wichtig ist, beim Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt die Thrombozytenzahl aus dem Nabelschnurblut zu bestimmen.

Betreuung der Mutter in der Folgeschwangerschaft

Eine ITP hat ein Risiko, sich in einer nächsten Schwangerschaft zu wiederholen (Guilett 2023). Regelmäßige Blutbildkontrollen in einer Folgeschwangerschaft sind ratsam, eine prophylaktische Therapie nicht.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Definition

Die TTP ist eine seltene Krankheit, 5/1 Million Menschen. Die Erkrankung tritt am häufigsten im Alter von 30 bis 40 Jahren auf. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Bei Coombs-negativer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie ohne erklärbare Ursache kann es sich um eine thrombotisch-thrombozytopenische Purpura handeln, die durch eine stark reduzierte ADAMTS13-Aktivität verursacht wird [17].

Es gibt 2 Formen:

• kongenitale thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (= hereditäre Form, Upshaw-Schulman-Syndrom) durch Mutation des ADAMTS13-Gens

• erworbene Autoimmun-TTP durch inaktivierende Auto-AK gegen ADAMTS13

Ätiologie

Die TTP wird durch eine Störung der Zinkprotease ADAMTS13 bedingt. Die Protease spaltet den Von-Willebrand-Faktor (vWF), der für die Quervernetzung und das Anhaften der Blutplättchen an beschädigten Gefäßwänden verantwortlich ist. Ab einer Verminderung der ADAMTS13-Aktivität unter 10% bilden sich Thromben in den kleinsten Gefäßen des Körpers. Es kommt zu einer generalisierten Plättchenaggregation mit Thrombosierung der Mikrostrombahn, Ischämie der nachgeschalteten Gewebe und konsekutivem Endorganversagen. Ebenso werden die Erythrozyten durch die Gefäßverschlüsse mechanisch geschädigt und zerfallen im Sinn einer Hämolyse.

Die Schwangerschaft kann ein Trigger für eine akute kongenitale oder eine erworbene Form sein, bedingt durch den schwangerschaftsinduzierten Anstieg des Von-Willebrand-Faktors (vWF) und der absoluten Zunahme der ungespaltenen, hochmolekularen vWF-Multimere. Die ADAMTS13-Aktivität sinkt physiologisch in der Schwangerschaft bis zu maximal 50%. Häufig wird die kongenitale TTP erstmals in der Schwangerschaft apparent. Die erworbene TTP ist häufiger und wahrscheinlicher bei Patientinnen ohne Familienanamnese für TTP. Die erworbene TTP tritt mit gleicher Verteilung in allen Trimena auf und auch postpartal.

Diagnostik

Die Diagnose wird gestellt durch die Höhe der Aktivität der ADAMTS13, Aktivität < 10% bestätigt die Diagnose TTP.

Therapie

Es handelt sich um ein sehr seltenes und akut lebensbedrohliches Krankheitsbild, das immer die Behandlung in einem entsprechend ausgestatteten Krankenhaus der Maximalversorgung nötig macht. Sehr zeitnahe Initiierung einer Plasmapherese-Therapie in Abstimmung mit der Hämatologie, Nephrologie und Transfusionsmedizin, möglichst innerhalb von 4–8 h nach Manifestation der mikroangiopathisch-hämolytischen Anämie und Thrombozytopenie. Dadurch kann die mütterliche Letalität von 90% auf 10–20% gesenkt werden [18]. Bei TTP ist das Dringlichste die Plasmapherese, welche die Autoantikörper gegen ADAMTS13 entfernt und das aktive ADAMTS13 im rückgeführten Plasma unterstützt. Bei Patientinnen mit kongenitaler TTP reichen Plasmainfusionen zur Therapie, weil dies das ADAMTS13 unterstützt: ab 5–10 SSW erfolgen Plasmainfusionen, mit steigender Frequenz im 2. und 3. Trimenon, sowie für 6 Wochen post partum. Inzwischen steht ein rekombinantes ADAMTS13 zur Substitutionstherapie bei hereditärem ADAMTS13-Mangel zur Verfügung. Erste Fallberichte liegen für erfolgreiche Substitutionen in der Schwangerschaft vor [19]. Aufgrund eines relativ hohen Molekulargewichtes von 190000 Da ist nicht von einer ausgeprägten Plazentagängigkeit auszugehen. Im Rahmen von beim Paul-Ehrlich-Institut registrierten „Compassionate Use Programm (TAK-755)“ ist die Gabe dieses Faktors auch in Deutschland möglich.

Bei erworbener TTP kann auch die Therapie mit Caplacizumab (Cablivi) erwogen werden.

Schwangerschaftsspezifische Differenzialdiagnosen, die mit Thrombozytopenie einhergehen

HELLP-Syndrom

Definition

Typische in der Schwangerschaft auftretende Laborkonstellation aus Hämolyse, erhöhte Transaminasen und Thrombozyten < 100 G/l. HELLP steht für Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets. Eine schwerwiegende Schwangerschaftserkrankung, geht häufig, aber nicht obligat mit Hypertonie, Präeklampsie einher ([Tab. 2]).

Tab. 2 Differenzialdiagnose zu Gestations- und Immunthrombozytopenie in der Schwangerschaft.

Parameter	Präeklampsie 2.–3. Trim.	HELLP 3. Trim.	TTP 1.–3. Trim.	aHUS 3. Trim. pp	akute SS-Fettleber 3. Trim.	Antiphospholipidsyndrom 3. Trim.	system. Lupus erythematodes 1.–3. Trim.
aHUS = atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; TTP = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
Hypertonie	+++	+++	+	++	+	+/−	++
Proteinurie	+++	+++	+/−	+++	+/−	+/−	+++
Oberbauchschmerz	+/−	+++	+/−	+/−	++	+/−	+/−
Neurologie	+	+	++	+/−	+	+	+
Thrombozytopenie	+	+++	+++	+++	+	+	+
Hämolyse	+/−	+++	+++	+++	+	+/−	+
Nierenfunktionseinschränkung	+/−	+	+	+++	++	+/−	++
ATP/AST >	+	+++	+/−	+/−	+++	+/−	+
DIC	+/−	+	+/−	+/−	+++	+/−	+/−
Vorgehen	Antihypertensiva	rasche Entbindung	Plasmaaustausch	Plasmaaustausch/Ecuzulimab	supportiv, rasche Entb.	ASS, NMH	Hydrochloroquin,Cortison, Immunsuppressiva

Epidemiologie

Präeklampsie (2–3%) und HELLP (0,5–0,9%) machen zusammen 15–22% aller Thrombozytopenien in der Schwangerschaft aus [20]. 93 % ereignen sich ≥ 30 SSW und 75% ≥ 35 SSW, können sich jedoch auch erst im Wochenbett manifestieren (bis zu 30%). Bei nur 7% fällt die Thrombozytenzahl < 100 G/l, bei 3% < 60 G/l (Perez 2021).

Ätiologie der Thrombozytopenie

Die Thrombozytopenie wird bedingt durch zytokinvermittelte Endotheldysfunktionen mit systemischer Gerinnungsaktivierung und intravasalem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten. Der Nadir wird 23–29 h nach Diagnose erreicht. Es besteht keine Thrombozytopenie des Fetus.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch ist die Abgrenzung von der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und der Complement-mediated thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) oder dem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (= aHUS) bedeutend. Das ist besonders zwischen 25–30 SSW wichtig, wenn Symptome einer neurologischen Ischämie prominent sind oder wenn die Symptome nach der Geburt sich nicht prompt bessern. Bei TTP und aHUS finden sich eine mikroangiopathische hämolytische Anämie und eine Thrombozytopenie. Die Reduktion der ADAMTS13-Aktivität ist richtungsweisend für TTP.

Klinik

Oberbauchschmerzen, Hypertonie, Proteinurie, Cephalgien, Transaminasenanstieg, meist unauffällige Gerinnung, Persistenz der Symptome > 72 h nach der Geburt

Prognose

Der Schweregrad der Thrombozytopenie korreliert mit der mütterlichen Morbidität und der perinatalen Mortalität.

Therapie

Ab ≥ 34 + 0 SSW rasche Entbindung bei schwerem Verlauf [20].

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) – aHUS

Definition

Unter einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) versteht man eine Bildung von Thromben in den Endverzweigungen von Blutgefäßen (Arteriolen, Venolen) mit begleitender Endothelschädigung ([Tab. 2]). Die TMA führt zu einer Ischämie mit schwerwiegenden Organdysfunktionen und kann akut lebensbedrohlich sein.

Ätiologie

Complement-mediated thrombotische Mikroangiopathie (CM-TMA) oder atypisches hämolytisches Syndrom (= aHUS) sind durch eine erhöhte Aktivierung von Komplement an Endothelzellen bedingt. Dabei können Mikrothromben in Endverzweigungen des gesamten Gefäßsystems entstehen. Dabei sind die Nieren besonders häufig betroffen. Schwangerschaftskomplikationen können eine TMA, in Abwesenheit von genetischen oder erworbenen Komplementveränderungen, triggern.

Beim Diarrhö-negativen (atypischen) hämolytisch-urämischen Syndrom handelt es sich um eine unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems, welches während der Schwangerschaft oder post partum, insbesondere nach Sectio, auftreten kann. Das höchste Erkrankungsrisiko besteht postpartal und kann bis zu 10 Wochen nach der Geburt auftreten. Es handelt sich um eine Ausschlussdiagnose, wobei das Komplement nicht wegweisend ist. Bei Patientinnen mit hereditärer CM-TMA kommt es entweder in der Schwangerschaft oder post partum zur Erstmanifestation. Dabei können die Symptome ähnlich wie bei HELLP-Syndrom oder TTP sein. Die Differenzialdiagnose ist eine Herausforderung, da während der normalen Schwangerschaft der Komplementfaktor C3a bis zu 10-fach erhöht sein kann (bei Präeklampsie oder HELLP sogar bis zu 20-fach). Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Anstieg des Serumkreatinins sind die diagnostischen Hinweiszeichen für TMA.

Angeborene Komplementveränderungen mit CFH-, CFHR1-, C3- oder CF1-Mutationen sind die hauptsächlichsten genetischen Veränderungen in Assoziation mit aHUS (66%). Genetisch determinierte Dysregulation des Komplementsystems wie Mutationen in CFH oder Anti-CFH-Antikörpern sind mit einer schlechteren renalen Prognose verbunden, wohingegen MVP- und C3-(Komplementfaktor 3-)Mutationen (insbesondere bei Kindern) einen günstigeren Verlauf haben. MCPC = CD46, DAF = CD55 + CD59, DAF = CD55 + CD59 sind komplementregulierende Faktoren, die vor übermäßiger Komplementaktivierung schützen. Post partum kann es zu einer vorübergehenden Imbalance kommen.

Klinik

Primär steht die Einschränkung der Nierenfunktion (Oligurie, Anurie) im Vordergrund, welche vom akuten Nierenversagen mit ggf. Dialysepflicht bis hin zum terminalen Nierenversagen bei 76% betroffener Patientinnen reichen kann. Solche Nierenschäden sind bei Präeklampsie/HELLP und TTP selten und Stuhlproben sind typischerweise Shiga-Toxin-negativ (Shigellen).

Bei Patientinnen mit CM-TMA kann es zur vermeintlichen Fehldiagnose HELLP-Syndrom kommen; sie fallen erst dann klinisch auf, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert oder nach der Entbindung nicht verbessert.

Fetale Komplikationen

Fetale Komplikationen sind beim aHUS selten. Es kann jedoch, im Rahmen von thrombosebedingten Plazentainfarkten von dezidualen Gefäßen, zum IUFT kommen.

Therapie

Eculizumab: monoklonaler Antikörper ist ein terminaler Komplementinhibitor. Es wird die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie blockiert, wodurch es zu einer Abnahme der terminalen Komplementaktivität kommt.

Akute Schwangerschaftsfettleber

Definition

Die akute Schwangerschaftsfettleber (Acute Fatty Liver of Pregnancy, AFLP) ist eine lebensbedrohliche, nur im 3. Trimenon auftretende Funktionsstörung der Hepatozyten, die mit einer erheblichen Fetteinlagerung und mit einem hohen Sterblichkeitsrisiko für Mutter und Kind einhergeht (mütterliche Letalität 10%) ([Tab. 2]). Die Inzidenz liegt bei 1 : 5000–10000 Geburten.

Ätiologie

Eine Störung der β-Oxidation in den Mitochondrien der Hepatozyten führt zu einer Akkumulation von Lipiden. Der genaue pathophysiologische Mechanismus ist noch unklar. Gesichert ist, dass fetale Defekte im Enzym Langketten-3-hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) zur einer Art Überschwemmung des mütterlichen Organismus mit Fettsäuren bzw. deren Metaboliten führen.

Klinik

Uncharakteristische Symptome sind Inappetenz, Juckreiz, Übelkeit und Erbrechen mit akuter Verschlechterung des Allgemeinbefindens innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen. Häufig entwickeln sich eine Hypertonie durch den vasokonstriktiven Effekt von freiem Bilirubin, ein Ikterus, Cephalgien und eine Enzephalopathie. Dieses klinische Beschwerdebild kann auf eine akute Schwangerschaftsfettleber hindeuten. Komplikationen können eine Koagulopathie, Elektrolytstörungen und ein Multiorganversagen, inklusive Leber- und Nierenversagen, sowie eine akute Pankreatitis sein. Die Mortalität ist für Mutter (bis 10%) und Kind (bis 20%) hoch.

Swansea-Kriterien zur Diagnostik können hilfreich sein, darin ist Hypoglykämie wegweisend [21].

Therapie

Supportiv (Volumen- und Glukosezufuhr, Korrektur der Gerinnungsstörung; sofortige Entbindung)

Sekundäre Thrombozytopenien anderer Genese

Sekundäre Thrombozytopenien können bei einem Lupus erythematodes oder Antiphospholipidsyndrom auftreten [22] [23] ([Tab. 2]).

Medikamenteninduzierte Thrombopathien

• Die Thrombozytopenie bei ASS entsteht durch einen erhöhten Thrombozyten-Turnover, es kann zu verstärkter Blutung nach ASS kommen, die Therapie besteht in der Gabe von Desmopressin.

• Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist sehr selten in der Schwangerschaft. In 2% treten Blutungen und 0,11% Thrombozytopenien auf. Zu Blutungskomplikationen und Gerinnungsstörungen kommt es jedoch nur bei fehlerhafter Dosierung.

• Mit Thrombozytopenie einhergehen kann die Einnahme von Analgetika (Indometacin, Ibuprofen, Diclofenac), Antibiotika, Diuretika, Antiepileptika/Sedativa und Antazida.

Infektionen

HIV, Zytomegalie-, Röteln- und Parvo-B19-Viren können eine Thrombozytopenie verursachen und sollten mitbedacht werden.

Conflict of Interest

The authors declare that they have no conflict of interest.

• References/Literatur

• 1 Reese JA, Peck JD, Deschamps DR. et al. Platelet Counts during Pregnancy. N Engl J Med 2018; 379: 32-43
• 2 McIntosh JJ, Perez Botero J. Thrombocytopenia in pregnancy. In: Leung LLK, Lockwood CJ. , ed. UpToDate.com. 2023. Zugriff am 02. Januar 2024 unter: https://www.uptodate.com/contents/thrombocytopenia-in-pregnancy
• 3 Bussel JB, Hou M, Cines DB. Management of Primary Immune Thrombocytopenia in Pregnancy. N Engl J Med 2023; 389: 540-548
• 4 ACOG Practice Bulletin No. 207: Thrombocytopenia in Pregnancy. Obstet Gynecol 2019; 133: e181-e193
• 5 Pishko AM, Levine LD, Cines DB. Thrombocytopenia in pregnancy: Diagnosis and approach to management. Blood Rev 2020; 40: 100638
• 6 Reese JA, Peck JD, Yu Z. et al. Platelet sequestration and consumption in the placental intervillous space contribute to lower platelet counts during pregnancy. Am J Hematol 2019; 94: E8-E11
• 7 Fogerty AE, Dzik W. Gestational thrombocytopenia: a case-control study of over 3,500 pregnancies. Br J Haematol 2021; 194: 433-438
• 8 Provan D, Arnold DM, Bussel JB. et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3: 3780-3817
• 9 Rodeghiero F, Marranconi E. Management of immune thrombocytopenia in women: current standards and special considerations. Expert Rev Hematol 2020; 13: 175-185
• 10 Burrows RF, Kelton JG. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. N Engl J Med 1993; 329: 1463-1466
• 11 Gonzalez-Porras JR, Palomino D, Vaquero-Roncero LM. et al. Bleeding Complications Associated with Pregnancy with Primary Immune Thrombocytopenia: A Meta-Analysis. TH Open 2022; 6: e230-e237
• 12 Eslick R, McLintock C. Managing ITP and thrombocytopenia in pregnancy. Platelets 2020; 31: 300-306
• 13 Stam W, Wachholz GE, de Pereda JM. et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: Current pathophysiological insights and perspectives for future diagnostics and treatment. Blood Rev 2023; 59: 101038
• 14 Martí-Carvajal AJ, Peña-Martí GE, Comunián-Carrasco G. Medical treatments for idiopathic thrombocytopenic purpura during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2009 (04) CD007722
• 15 Sun D, Shehata N, Ye XY. et al. Corticosteroids compared with intravenous immunoglobulin for the treatment of immune thrombocytopenia in pregnancy. Blood 2016; 128: 1329-1335
• 16 Neunert C, Terrell DR, Arnold DM. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3: 3829-3866
• 17 Rottenstreich A, Dor S, Keren-Politansky A. et al. Pregnancy and non-pregnancy related immune thrombotic thrombocytopenic purpura in women of reproductive age. J Thromb Thrombolysis 2021; 51: 187-193
• 18 Asmis LM, Serra A, Krafft A. et al. Recombinant ADAMTS13 for Hereditary Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2022; 387: 2356-2361
• 19 Perez Botero J, Reese JA, George JN. et al. Severe thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia in pregnancy: A guide for the consulting hematologist. Am J Hematol 2021; 96: 1655-1665
• 20 AWMF. S2k-Leitlinie Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft (HES): Diagnostik und Therapie. Zugriff am 17. Juli 2024 unter: https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/015-018
• 21 Rath W, Tsikouras P, Stelzl P. HELLP Syndrome or Acute Fatty Liver of Pregnancy: A Differential Diagnostic Challenge: Common Features and Differences. Geburtshilfe Frauenheilkd 2020; 80: 499-507
• 22 Jiang Y, Cheng Y, Ma S. et al. Systemic lupus erythematosus-complicating immune thrombocytopenia: From pathogenesis to treatment. J Autoimmun 2022; 132: 102887
• 23 Kuschel B, Schäfer-Graf UM, Schmidt M. AGG – Section Maternal Diseases in Pregnancy. et al. Management of Rheumatic Diseases During Pregnancy and Breastfeeding: Position Paper of the Working Group for Obstetrics and Prenatal Medicine in the German Society for Gynecology and Obstetrics e. V. (AGG – Section Maternal Diseases in Pregnancy). Geburtshilfe Frauenheilkd 2024; 84: 130-143

Publikationsverlauf

Eingereicht: 21. Oktober 2024

Angenommen nach Revision: 07. Dezember 2024

Artikel online veröffentlicht:
11. März 2025