Kernaussagen des Arbeitskreises Jodmangel e. V. (AKJ): mütterliche Hypothyroxinämie infolge von Jodmangel und endokrinen Disruptoren als Risiko für die kindliche neurokognitive Entwicklung

Schlüsselwörter

Jodmangel - Schwangerschaft - Hypothyroxinämie - neurokognitive Entwicklung - endokrine Disruptoren

Einleitung

Schilddrüsenhormone sind besonders wichtig für die embryonale/fetale und frühe postnatale neurokognitive Entwicklung. Abhängig von der Schwere, Dauer und dem Zeitpunkt des Jodmangels in bestimmten Lebensstadien können Jodmangelerkrankungen mit körperlichen, neurologischen und geistigen Defiziten beim Menschen einhergehen. Ein schwerer Jodmangel während der Schwangerschaft kann zu einer Reihe negativer Auswirkungen auf die Gesundheit von Mutter und Kind führen, darunter Kropf, Hypothyreose, Totgeburten, erhöhte Neugeborenensterblichkeit, neurologische Schäden und geistige Beeinträchtigung [1] [2].

Darüber hinaus nimmt die weltweite Exposition gegenüber endokrin wirksamen Chemikalien (EDCs) zu [3] [4] [5]. Diese endokrinen Disruptoren sind Substanzen, die entweder natürlich vorkommen oder künstlich hergestellt werden und in die Umwelt freigesetzt werden. Ein Großteil der EDCs greifen speziell in den Schilddrüsenstoffwechsel ein und werden deshalb als Thyroid Disrupting Chemicals (TDC) bezeichnet [6] [7] [8]. Auch die Plazenta ist aufgrund ihrer Fülle an Hormonrezeptoren besonders empfindlich gegenüber EDCs [9]. Die Exposition gegenüber diesen Chemikalien bei unzureichender Jodversorgung könnte zusätzlich schädlich für die Entwicklung, das Wachstum, die Differenzierung und die Stoffwechselprozesse des embryonalen/fetalen und neonatalen Gehirns sein [6] [7] [8] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22].

Sowohl Jodmangel als auch die Exposition gegenüber TDCs wirken sich negativ auf die allgemeine Gesundheit und das sozioökonomische System aus. Die jährlichen Kosten für 7 EDC-Kategorien mit der höchsten Kausalität werden in Europa auf mindestens 33,1 Milliarden Euro geschätzt. Der größte Teil der Kosten steht im Zusammenhang mit dem Verlust von IQ-Punkten und neurokognitiven Erkrankungen [23] [24] [25] [26] [27]. Darüber hinaus gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass die Exposition gegenüber TDCs, einschließlich Luftverschmutzung, nicht nur die Entwicklung der Gehirnfunktion beeinflusst [13] [28] [29] [30] [31], sondern auch die Ergebnisse von Schwangerschaft und Geburt [32] [33] [34] [35] [36].

Der „endemische Kropf“ ist seit Langem ein Synonym für Jodmangel und das Ziel besteht seit jeher darin, einer Schilddrüsenvergrößerung und einer manifesten Schilddrüsenfunktionsstörung vorzubeugen. In den letzten Jahrzehnten hat jedoch ein Paradigmenwechsel stattgefunden [37], nachdem nun auch die Folgen eines leichten bis mittelschweren Jodmangels auf die kognitive Entwicklung des Embryos in den Fokus gerückt sind ([Abb. 1]).

Abb. 1 Paradigmenwechsel des Jodmangels (Abb. basiert auf Daten aus [24]).

Epidemiologische und experimentelle Studien zu leichtem bis mittelschwerem Jodmangel in den letzten 2 Jahrzehnten haben gezeigt, dass die embryonale/fetale Gehirnentwicklung nicht nur bei Müttern mit manifester Hypothyreose, sondern auch bei Müttern mit Hypothyroxinämie in den frühen Stadien der Schwangerschaft beeinträchtigt sein kann [38] [39] [40] [41] [42]. Ein niedriges FT4, auch als Hypothyroxinämie bezeichnet, ist Ausdruck des individuellen Jodmangels. Da in den ersten 3 Monaten der Schwangerschaft fast ausschließlich das FT4, aber nicht das FT3 über die Plazenta transportiert wird, werden selbst bei mütterlichen Schilddrüsenhormonspiegeln im unteren Referenzbereich geringfügige Veränderungen in der Gehirnentwicklung des Fetus beobachtet. Ab der 12.–14. Schwangerschaftswoche kann der Fetus selbst Schilddrüsenhormone bilden, und ist dann abhängig vom Jodid, das über die Plazenta transportiert wird, und nicht mehr vom maternalen FT4, das ab der 12. Woche auch geringer transplazentar zum Fetus kommt.

Aufgrund von methodischen Problemen bei der Definition sind die Ergebnisse möglicherweise nicht homogen, außerdem wurde die isolierte mütterliche Hypothyroxinämie (IMH) auch wegen der Unsicherheiten bei der Behandlung wenig beachtet. Aber IMH ist sicher ein Hinweis auf einen mütterlichen Jodmangel, der aber nicht durch ein erhöhtes TSH widergespiegelt wird, da die jodarme Schilddrüse empfindlicher auf TSH reagiert [43] [44] [45].

Die Kontamination unserer Umwelt mit EDCs in Luft, Wasser, Lebensmitteln und Hygieneartikeln nimmt weltweit in potenziell gesundheitsschädigendem Ausmaß zu. Allgemein können sie die normale Funktion des endokrinen Systems von Menschen und Tier verändern, im Besonderen aber auch das Hormonsystem der Schilddrüse mit negativen Auswirkungen auf die Entwicklung des fetalen und neonatalen Gehirns, Wachstum, Differenzierung und Stoffwechselprozesse [6] [7].

Ziel der kürzlich publizierten Übersichtsarbeit war es, die Bedeutung der IMH infolge von leichtem Jodmangel und zusätzlichen Umwelteinflüssen wie EDCs und Luftverschmutzung auf die kognitive und psychosoziale Entwicklung des Kindes sowie Maßnahmen zur Prävention und Behandlung von IMH aufzuzeigen.

Methodik

Grundlage für die Erarbeitung der vorliegenden Stellungnahme war die 2023 veröffentlichte gemeinsame Übersichtsarbeit in dem Fachjournal Nutrients [2]. Darüber hinaus führten wir eine aktuelle Literatursuche durch von relevanten Veröffentlichungen zwischen 2022 und September 2024 in PubMed, Medline, Cochrane, Web of Science und Google Scholar unter Verwendung der Suchbegriffe Jod, Schwangerschaft, Schilddrüsenhormon, Schilddrüsenerkrankungen, endokrine Disruptoren, Hypothyroxinämie und subklinische Hypothyreose, die in Kombination mit den Operatoren UND und ODER gesucht wurden. Die formulierten Kernaussagen wurden im Wissenschaftlichen Beirat des Arbeitskreises Jodmangel e. V. (AKJ) abgestimmt.

Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft

In der Schwangerschaft wird die Schilddrüsenfunktion dynamisch dem Bedarf an Schilddrüsenhormonen für Mutter und Embryo/Fetus anpasst ([Abb. 2] a). Schwangere Frauen haben einen etwa 50% höheren Jodbedarf aufgrund einer erhöhten Produktion von Schilddrüsenhormonen, einer erhöhten renalen Iodid-Clearance und einer transplazentaren Übertragung von Jod auf den Fetus [46] [47]. Dementsprechend liegen die Empfehlungen für die mittlere Jodzufuhr während der Schwangerschaft bei 250 µg/Tag [48].

Abb. 2 Veränderungen in der Schilddrüsenphysiologie während der Schwangerschaft (a) und die Beziehung zwischen Schilddrüsenhormonaktivität und Gehirnentwicklung (b) (Abb. basiert auf Daten aus [49] [50]). Weitere Erläuterungen siehe Text (nach Daten aus [2]).

Die mediane Jodkonzentration im Urin (UIC) dient zur Beurteilung der Jodversorgung der Bevölkerung im Rahmen epidemiologischer Studien. Nach den WHO-Kriterien sollte diese über 100 µg/l liegen, in der Schwangerschaft und Stillzeit sogar über 150 µg/l [51].

Aus aktuellen epidemiologischen Studien wissen wir, dass etwa 30% der Erwachsenen, 48% der Frauen im gebärfähigen Alter und 44% der Kinder und Jugendlichen in Deutschland eine Jodzufuhr unterhalb des mittleren Bedarfs aufweisen [52] [53] [54]. Dies gilt auch für mehr als 70% (n = 21) der 29 europäischen Länder ([Tab. 1]) [52] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68]. Ein mittlerer UIC-Wert > 150 μg/l wurde nur in wenigen EU-Staaten mit obligatorischen universellen Salzjodierungsprogrammen wie Bulgarien oder Rumänien berichtet (siehe [Tab. 1]). Studien in anderen Ländern zeigen, dass nur eine obligatorische universelle Salzjodierung von 25 mg/kg eine ausreichende Jodaufnahme über die Nahrung in allen Bevölkerungsgruppen sicherstellt, einschließlich schwangerer Frauen mit erhöhtem Bedarf [51] [69]. Am gefährdetsten sind junge Frauen, die sich vegan und vegetarisch ernähren und ohne Jodergänzung ein erhöhtes Risiko für einen niedrigen Jodstatus, Jodmangel und eine unzureichende Jodaufnahme haben.

Tab. 1 Jodaufnahme in der Allgemeinbevölkerung und bei schwangeren Frauen in Europa (Daten aus [2]).

Land	allgemeine Bevölkerunga				schwangere Frauenb
	Median (UIC) (μg/l)	Datum der Umfrage (N, S)	Bevölkerung	Jodaufnahme der Bevölkerung	Median (UIC) (μg/l)	Datum der Umfrage (N, S)	Jodaufnahme	Gesetzesstand (Jahr)e
Abkürzungen: SAC = schulpflichtige Kinder (normalerweise 6–12 Jahre alt); UIC = Jodkonzentration im Urin; USI = universelle Salzjodierung; N – National repräsentative Daten; S – nur subnationale Daten; Datierungen nach a [68], b [55], c [70], d [56], e [62], f [63] [64]
Österreich	111	2012 (N)	SAC (7–14)	angemessen	87	2009–2011 (S)	unzureichend	obligatorisch (1999)
Belgien	113	2010/2011 (N)	SAC (6–12)	angemessen	124	2010 (N)	unzureichend	freiwillig (2009)
Bulgarien	182	2008 (N)	SAC (7–11)	angemessen	165	2003 (N)	angemessen	obligatorisch (2001)
Kroatien	248	2009 (N)	SAC (7–11)	angemessen	140	2009, 2015 (S)	unzureichend	obligatorisch (1996)
Dänemark	145	2015 (S)	SAC	angemessen	101	2012 (S)	unzureichend	obligatorisch (2000)f
Finnland	96	2017 (N)	Erwachsene (25–74)	unzureichend	115	2013–2017 (S)f	unzureichend	freiwilligf
Frankreich	136	2006–2007 (N)	Erwachsene (18–74)	angemessen	65	2006–2009 (S)	unzureichend	freiwillig
Deutschland	89	2014–2017 (N)	SAC, Jugendliche (6–12)	unzureichend	54	2008–2011 (N)c	unzureichend	freiwillig
Griechenland	132	2018 (N)	Erwachsene	angemessen	127	2008–2015 (S)	unzureichend	freiwillig
Ungarn	228	2005 (S)	SAC (10–14)	angemessen	128	2018 (S)d	unzureichend	obligatorisch (2013)
Irland	111	2014–2015 (N)	heranwachsende Mädchen (14–15)	angemessen	107	2008–2010 (S)	unzureichend	freiwillig
Italien	118	2015–2019 (S)	SAC	angemessen	72	2002–2013 (S)	unzureichend	obligatorisch (2005)
Niederlande	130	2006 (S)	Erwachsene (50–72)	angemessen	223	2002–2006 (S)	angemessen	freiwillig
Polen	112	2009–2011 (S)	SAC (6–12)	angemessen	113	2007–2008 (S)	unzureichend	obligatorisch (2010)
Portugal	106	2010 (N)	SAC	angemessen	85	2005–2007 (N)	unzureichend	freiwillig
Rumänien	255	2015–16 (N)	SAC (6–11)	angemessen	206	2016 (S)	angemessen	obligatorisch (2009)
Spanien	173	2011–12 (N)	SAC	angemessen	120	2002–2011 (S)	unzureichend	freiwillig
Schweden	125	2006–07 (N)	SAC (6–12)	angemessen	98	2006–2007; 2010–2012 (S)	unzureichend	freiwillig (1936)f
Schweiz	137	2015 (N)	SAC (6–12)	angemessen	136	2015 (N)	unzureichend	freiwillig
Großbritannien	166	2015–2016 (N)	SAC, Jugendliche (4–18)	angemessen	99	2002–2011 (S)	unzureichend	kein USI-Programm

Da in der Schwangerschaft das TBG ansteigt, ist die Bestimmung des FT4 ungenau, da die routinemäßig bestimmten FT4-Werte durch sehr hohe TBG-Werte methodenabhängig falsch niedrig oder falsch hoch gemessen werden.

Für die Praxis bedeutet das, man muss, um sicherzugehen, den mittleren Normalbereich für FT4 als sicher für eine ausreichende Jodversorgung einer Schwangeren annehmen. Daher ist eine zusätzliche Versorgung aller Frauen mit Kinderwunsch mit Jodid-Tabletten notwendig und eine sinnvolle Prävention [71] [72] [73].

Auswirkungen von mildem Jodmangel und mütterlicher Hypothyroxinämie auf die pränatale Gehirnentwicklung

Es wurde ein Zeitfenster (s. [Abb. 2] b, zwischen den beiden roten gepunkteten Linien) identifiziert, in dem ein Abfall des mütterlichen Schilddrüsenhormons (FT4) einen besonderen Einfluss auf die neuronale Proliferation sowie die Migration und Entwicklung des Innenohrs hat. Das Erkennen dieser frühen kritischen Phase kann direkte klinische Auswirkungen auf die Risikobewertung und das Zeitfenster für Behandlungsmöglichkeiten haben [74] [75]. Während dieser kritischen Entwicklungsphase hat ein verringerter FT4-Transfer in die Plazenta der Mutter höchstwahrscheinlich den größten Einfluss auf die neurologische Entwicklung eines Kindes [76] [77] [78] [79] [80] [81], was sich auch in dauerhaften strukturellen und funktionellen Anomalien manifestiert [38] [82] [83] [84] [85] [86].

Eine IMH ([Tab. 2]) kommt wahrscheinlich weitaus häufiger vor als eine subklinische Hypothyreose, [40] [42] [44] [87] [88] [89] [90]. In Ländern mit Jodmangel ist mit einer höheren IMH-Häufigkeit zu rechnen [43] [91]. Für die Diagnose müssten trimenonspezifische Referenzbereiche für Serum-TSH- und FT4-Spiegel in einer euthyreoten, schwangeren Bevölkerung als Goldstandard erarbeitet werden [92] [93]. Bisher gibt es solche Referenzbereiche leider nur für die TSH-Spiegel.

Tab. 2 Definition und Prävalenz von mütterlichen Schilddrüsenstörungen (Daten aus [82]).

isolierte maternale Hypothyroxinämie (1,5–25%) Serum-fT4-Konzentration im unteren 5. oder 10. Perzentil des Referenzbereichs mit normalen TSH-Konzentrationen

manifeste Hypothyreose (0,3–0,5%) erhöhter Serum-TSH-Spiegel in Verbindung mit einer verminderten fT4-Konzentration

subklinische Hypothyreose (2–2,5%) erhöhte Serum-TSH-Spiegel bei normalen fT4-Konzentrationen

Schilddrüsenautoimmunität (10–20%) Vorhandensein von TPO- und/oder TG-Antikörpern im Serum mit oder ohne Änderung der TSH- und fT4-Konzentrationen

In Beobachtungsstudien zur Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung und Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit leichtem Jodmangel wurden mütterliche Blutproben in der Regel zwischen der 9. und 13. Schwangerschaftswoche entnommen ([Tab. 3]). Die neurologischen Untersuchungen der Nachkommen erfolgten im Alter zwischen 6 Monaten und 16 Jahren [81]. Insgesamt waren die Studiendesigns sehr unterschiedlich. Die Unterschiede beziehen sich auf die Kriterien für die Auswahl von Mutter-Kind-Paaren, auf die Referenzwerte und -bereiche zur Bestimmung der unterschiedlichen Grade der mütterlichen Hypothyreose bzw. Hypothyroxinämie sowie auf die unterschiedlichen Tests zur neurologischen Entwicklung (s. [Tab. 3]).

Tab. 3 Beobachtungsstudien zu nachteiligen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung und Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit leichtem Jodmangel – Merkmale aller in die systematische Überprüfung einbezogenen Studien (Daten aus [94]) (Geschwisterpapiere zusammengeführt).

Autor, Jahr [Referenz]	Gesamtzahl der auf Ergebnisse getesteten Teilnehmer	Land	Funktionsstörung der Schilddrüse der Mutter	Schwangerschaft bei TFT	Kriterien für eine Schilddrüsenfunktionsstörung	Alter des Kindes bei der Beurteilung	Ergebnismessungen der neurologischen Entwicklung
Abkürzungen: Co = kontinuierlich; HR = Hypothyroxinämie; OH = manifeste Hypothyreose; SH = subklinische Hypothyreose; TFT = Schilddrüsenfunktionstests; TSH = schilddrüsenstimulierendes Hormon
Pop et al. 1999 [95]	220	Niederlande	HR	12 und 32 Wochen	10. Perzentil fT4 (< 10,4 pmol/l) und 5. Perzentil fT4 (< 9,8 pmol/l)	10 Monate	Bayley-Skalen der Säuglingsentwicklung
Pop et al. 2003 [96]	125	Niederlande	HR	12, 24 und 32 Wochen	fT4 < 10. Perzentil (12,10 pmol/l)	1–2 Jahre	Bayley-Skalen der Säuglingsentwicklung
Kasatkina et al. 2006 [81]	35	Russland	HR	1. und 3. Trimenon	fT4 < 12,0 pmol/l	6,9 und 12 Monate	Gnome-Methode, insbesondere der Koeffizient der geistigen Entwicklung
Li et al. 2010 [97]	213	China	SH und HR	16 bis 20 Wochen	SH = TSH > 97,50. Perzentil (4,21 mU/l), HR = tT4< 2,50. Perzentil (101,79 nmol/l)	25–30 Monate	Bayley-Skalen der Säuglingsentwicklung
Henrichs et al. 2010 [98]	3659	Niederlande	HR und Co TSH	13,3 Wochen	HR = fT4 10. Perzentil (< 11,76 pmol/l) und 5. Perzentil (< 10,96 pmol/l), Co TSH = TSH-Referenzbereich 0,03–2,50 mU/l	18 und 30 Monate	MacArthur-Inventar zur kommunikativen Entwicklung nach 18 Monaten, Umfrage zur Sprachentwicklung nach 30 Monaten
Suárez-Rodríguez et al. 2012 [80]	70	Spanien	HR	37 Wochen	fT4 < 10. Perzentil (9,5 pmol/l)	38 Monate und 5 Jahre	McCarthy-Skalen der kindlichen Fähigkeiten
Williams et al. 2012 [99]	166	Vereinigtes Königreich	SH und HR	+ 1 Stunde nach der Geburt	SH = TSH > 3,0 mU/l, HR = fT4 ≤ 10. Perzentil (11,6 pmol/l) oder tT4 ≤ 10. Perzentil (108,4 nmol/l)	5,5 Jahre	McCarthy-Skalen der kindlichen Fähigkeiten
Craig et al. 2012 [100]	196	USA	HR	2. Trimenon	fT4 < 3. Perzentil (11,84 pmol/l)	2 Jahre	Bayley-Skala der Säuglingsentwicklung III
Ghassabian et al. 2014 [79]/Korevaar et al. 2016 [83]	3737/5647	Niederlande	HR und SH	13,5/13,2 Wochen	HR = fT4< 5. Perzentil (10,99 pmol/l), SH = TSH > 2,50 mU/l	6 Jahre	Snijders-Oomen nonverbaler Intelligenztest, Revision (Mosaiken und Kategorien)
Päkkilä et al. 2015 [101]	5295	Finnland	HR, SH und OH	durchschnittlich 10,7 Wochen	HR = fT4< 11,4–11,09 pmol/l je nach Trimenon, SH = TSH > 3,10–3,50 mU/l, abhängig vom Trimenon	8 und 16 Jahre	Stärken und Schwächen der ADHS-Symptome und des normalen Verhaltens, Lehrer berichtete über die schulischen Leistungen des Kindes, Jugend-Selbstbericht und WISC-überarbeitet
Grau et al. 2015 [102]	455	Spanien	HR	1. und 2. Trimenon	< 10. Perzentil (13,7–11,5 pmol/l je nach Trimenon)	1 und 6–8 Jahre	Brunet-Lezine-Skala und WISC-IV

Alle Studien, bis auf eine von Grau et al. [102], der die Auswirkungen niedriger mütterlicher fT4-Spiegel gegen Ende des 1. Trimenons untersuchte, berichteten über eine Beeinträchtigung der kognitiven und motorischen Entwicklung bei exponierten Kindern [40] [44] [77] [79] [92] [96] [97] [98] [103] [104]. Mit fortschreitender Schwangerschaft schwächte sich die Korrelation allmählich ab und verschwand bis in die Spätschwangerschaft [42] [101] [105].

Insgesamt zeigte keine der systematischen Übersichten und Metaanalysen eindeutige Grenzwerte für hohe TSH- und/oder niedrige fT4-Werte im Serum schwangerer Mütter, die auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hinweisen. Solche Grenzwerte konnten nicht ermittelt werden, weil die epidemiologischen Studien nicht darauf ausgelegt waren, quantitative Grenzen aufzuzeigen (s. [Tab. 3]).

Einfluss endokriner Disruptoren (TDCs) auf das Schilddrüsenhormonsystem und die Rolle einer ausreichenden Jodversorgung

TDCs wirken sich nicht nur auf die Schwangerschaft aus, indem sie als hormonelle Agonisten oder auch Antagonisten wirken, sondern auch indirekt, indem sie die mütterliche, plazentare und fetale Homöostase stören. Man geht davon aus, dass die durch TDCs, einschließlich der Luftverschmutzung, verursachten gesundheitsschädlichen Auswirkungen auf die Nachkommen durch 2 Mechanismen verursacht werden können: erstens direkt durch die Plazenta und damit in den fetalen Kreislauf und/oder zweitens indirekt durch einen oxidativen Stress der Plazenta, der Entzündungen und epigenetische Veränderungen in der Plazenta sowie bei den Nachkommen induziert [13] [106] [107] [108] [109] [110] [111].

Aufgrund der vielfältigen Wirkungen von allen EDCs wie niedrige Dosiseffekte, mögliche nichtlineare Dosisreaktionen, kumulative Effekte, die häufig bei kombinierter Exposition zu erwarten sind, und generationsübergreifende Effekte mit unterschiedlichen Auswirkungen während gefährdeter Expositionsfenster ist es derzeit unwahrscheinlich, dass sichere Niveaus der EDC-Kontamination definiert werden können [26] [84] [112] [113] [114] [115].

Offensichtlich könnte Jodmangel diese schädlichen Wirkungen begünstigen [116]. Die Dringlichkeit dieses Problems ergibt sich aus dem Zusammentreffen der immer noch vorherrschenden unzureichenden Jodversorgung und der kontinuierlich steigenden Exposition des Menschen gegenüber TDCs [6] [32] [117] [118] [119]. Bisher wurde in Studien zur mütterlichen Hypothyroxinämie aufgrund eines leichten bis mittelschweren Jodmangels eine zusätzliche pränatale Exposition gegenüber TDCs nicht berücksichtigt (s. [Tab. 4], rechte Spalte).

Tab. 4 Potenzielle schilddrüsenschädigende Chemikalien (TDCs), die auf den Signalweg der Schilddrüse abzielen (Daten aus [2]).

Beispiele für Chemikalien	Ziel der TDC-Aktionen und -Ergebnisse	Veränderungen in der neurologischen Entwicklung
1 OCPs – werden vor allem in der Landwirtschaft zum Schutz von Kulturpflanzen eingesetzt, aber aufgrund ihrer Umweltpersistenz und Neurotoxizität wurde ihr Einsatz in den letzten Jahrzehnten verboten oder stark reduziert. 2 PCBs – verbotene Verbindungen, die zur Herstellung elektrischer Geräte wie Transformatoren sowie in Hydraulikflüssigkeiten, Wärmeübertragungsflüssigkeiten, Schmiermitteln und Weichmachern verwendet werden. 3 Perchlorat, Thiocyanat und Nitrat – Personen sind diesen Schadstoffen durch Nahrung oder andere Quellen ausgesetzt (z. B. Zigarettenrauch für Thiocyanat oder Raketentreibstoff und Düngemittel für Perchlorat und Nitrat). 4 Phthalate – werden verwendet, um Kunststoffe flexibler zu machen. Sie sind auch in einigen Lebensmittelverpackungen, Kosmetika, Kinderspielzeug und medizinischen Geräten enthalten. 5 Genistein – natürlich vorkommende Substanz in Pflanzen mit hormonähnlicher Aktivität, die in Sojaprodukten wie Tofu oder Sojamilch enthalten ist. 6 4NP – wird bei der Herstellung von Antioxidanzien, Schmieröladditiven, Wasch- und Geschirrspülmitteln, Emulgatoren und Lösungsvermittlern verwendet. 7 BP2 – ist beispielsweise in der Europäischen Union nicht mehr als UV-Filter zur Verwendung in Sonnencremes zugelassen. Allerdings ist es immer noch in Kunststoffmaterialien oder vielen Kosmetika enthalten, um deren UV-bedingte Schäden zu verhindern. 8 Amitrol – wird als Herbizid verwendet. 9 PBDEs – werden zur Herstellung von Flammschutzmitteln für Haushaltsprodukte wie Möbelschaum und Teppiche verwendet. Obwohl die meisten PBDEs verboten sind oder schrittweise abgeschafft werden, sind sie immer noch in der Umwelt persistent. 10 Triclosan – kann in einigen antimikrobiellen Produkten und Körperpflegeprodukten wie flüssigen Körperwaschmitteln enthalten sein. 11 Silymarin – Flavonoidmischung, ein gereinigter Extrakt der Mariendistel. 12 Erythrosin, auch bekannt als Rot Nr. 3, ist eine Organojodverbindung. Es handelt sich um einen rosafarbenen Farbstoff, der hauptsächlich zum Färben von Lebensmitteln verwendet wird. 13 Hydroxylierte PBDEs (OH-BDEs) sind abiotische und biotische Transformationsprodukte von PBDEs9 und sie sind auch natürliche Produkte in marinen Systemen. 14 Bisphenole, insbesondere Bisphenol A (BPA) – werden zur Herstellung von Polycarbonat-Kunststoffen und Epoxidharzen verwendet, die in vielen Kunststoffprodukten wie Wasserflaschen, Lebensmittelbehältern, CDs, DVDs, Sicherheitsausrüstung, Thermopapier und medizinischen Geräten enthalten sind.
Organochlorpestizide (OCPs)1 polychlorierte Biphenylverbindungen (PCB)2	TSH-Rezeptor-Signalisierung und verminderte Stimulation der Thyrozyten [120]	beeinträchtigte kognitive, motorische und kommunikative Entwicklung [121] [122] [123] [124] [125] beeinträchtigte kognitive, motorische Entwicklung und Spielaktivität [126] reduzierter IQ [120] Entwicklung von ADHS-assoziiertem Verhalten [127]
Perchlorat3 Thiocyanat3 Nitrat3 Phthalate4	Na+/I-Symporter (NIS) und Hemmung der TH-Biosynthese	beeinträchtigte kognitive Entwicklung [128] prä- und postnatale Tabakexpositionen können die neurokognitive Entwicklung beeinflussen [129] geschlechtsspezifische Auswirkungen auf die kognitive, psychomotorische und Verhaltensentwicklung [116] [130] [131] niedrigere nonverbale und verbale IQ-Werte bei Nachkommen [132] [133]
Propylthiouracil (PTU) Methimazol (MMI) Genistein5 4-Nonylphenol (NP)6 Benzophenon 2 (BP2)7 Pestizid (Amitrol)8	Die Hemmung der Schilddrüsenperoxidase (TPO) führt zu einer verringerten TH-Synthese und einer anschließenden Verringerung der zirkulierenden TH-Konzentrationen.	erhöhtes Risiko einer periventrikulären Heterotopie [134] TH-Insuffizienz führt zu Fehlbildungen des Gehirns und Lernstörungen [135] verminderte kognitive Funktion [136]
OH-PCBs2 polybromierte Diphenylether (PBDEs)9 Phthalate4 Genistein5	TH-Verteilerproteine: Die Verdrängung von T4 und T3 durch das schilddrüsenserumbindende Protein Transthyretin (TTR) und/oder schilddrüsenbindendes Globulin (TBG) stört die TH-Homöostase und senkt den TH-Plasmaspiegel.	beeinträchtigte kognitive, Verhaltens- und motorische Entwicklung [137] [138] [139] [140] [141] verzögerte neurologische Entwicklung [142]
polychlorierte Biphenyle (PCBs, OH-PCBs)2 Triclosan10	Eine Hochregulierung des Schilddrüsenhormonkatabolismus über die Aktivierung hepatischer Kernrezeptoren führt zu einer Verringerung der zirkulierenden TH-Spiegel [111] [143].	beeinträchtigte frühe motorische Entwicklung [144] Hörverlust [145] veränderte Schilddrüsenhormonspiegel im Serum [146] [147]
Silymarin11	Störungen der zellulären Transmembrantransporter (MCT8, MCT10 und OATP1C1) hemmen die T3-Aufnahme.	unerwünschte Auswirkungen auf die TH-Achse [148]
Erythrosin12 6 Propylthiouracil PCBs2	Modifikation der Deiodinase-Enzymaktivitäten (DIO2, DIO3) durch kompetitive Hemmung des Enzyms oder durch Interaktion mit seinem Sulfhydryl-Cofaktor.	Mit Ausnahme des Farbstoffs FD&C Red No. 3, der bei Ratten Schilddrüsentumoren verursacht, haben bisher keine Studien gezeigt, dass Chemikalien, welche die DIO-Expression und/oder -Aktivität beeinflussen, direkt zu unerwünschten Ergebnissen führen [18].
OH-PCBs2 OH-BDEs13 Bisphenole14	Bindung und Transaktivierung des Schilddrüsenhormonrezeptors (TR) (TRα, TRβ) durch einige Chemikalien, die TRs als Antagonisten binden und/oder die Transkription verändern; Wechselwirkungen mit diesen TRs stören die normale Homöostase der Schilddrüse, was möglicherweise zu Anomalien in der Gehirnentwicklung führt [11] [18] [149] [150].	beeinträchtigte geistige und motorische Entwicklung [149] Hörverlust [145] beeinträchtigte Neurogenese und synaptische Plastizität [150]

Bedenken hinsichtlich der öffentlichen Gesundheit bestehen bei schwangeren Frauen mit leichtem Jodmangel, die Perchlorat, Thiocyanat, Nitrat oder anderen umweltbedingten „Thyreostatika“ ausgesetzt sind [5] [8] [12] [26] [143] [151] [152] [153] [154] [155] [156]. In einem Dosis-Wirkungs-Modell zwischen Jodid- und Perchlorat-Exposition in Lebensmitteln wurde z. B. gezeigt, dass eine niedrige Jodidaufnahme von 75 μg/Tag und eine Perchlorat-Tagesdosis von 4,2 μg/kg ausreichen, um eine Hypothyroxinämie auszulösen, während bei einer ausreichenden Jodaufnahme von ca. 250 µg/Tag eine höhere Perchlorat-Tagesdosis von etwa 34 µg/kg erforderlich ist [157]. Jodmangel könnte daher die Auswirkungen der TDC-Exposition verschlechtern, insbesondere während der Schwangerschaft [5] [8] [12] [17] [18] [26].

In der [Tab. 4] sind weitere gut charakterisierte Auswirkungen von TDCs auf den TH-Metabolismus und das kindliche Gehirn zusammengefasst [116] [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [144] [145] [146] [147] [148] [149] [150] [158]. Luftverschmutzung ist ein Hauptrisikofaktor für die globale Krankheitslast, aber die negativen Auswirkungen der Exposition gegenüber Feinstaub < 2,5 µm (PM_2,5) während der Schwangerschaft wurden in der Vergangenheit nicht berücksichtigt [159] [160] [161]. Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass die intrauterine PM_2,5-Exposition die pränatale Gehirnentwicklung durch oxidativen Stress und systemische Entzündungen verändern und zu chronischer Neuroinflammation, Mikroglia-Aktivierung und neuronaler Miktionsstörung führen kann [28] [162] [163]. Es wurde gezeigt, dass die Feinstaubexposition während des fetalen Lebens mit strukturellen Veränderungen in der Großhirnrinde des Kindes sowie mit einer Beeinträchtigung einer wesentlichen exekutiven Funktion wie der Hemmungskontrolle verbunden war [164] [165] [166] [167].

Prävention und Behandlung von IMH

Da Studien zu den Auswirkungen von IMH auf die kognitive und motorische Entwicklung sowie zum Risiko neuropsychiatrischer Erkrankungen bei Kindern einen klaren Zusammenhang mit der Frühschwangerschaft zeigen, bleibt die zentrale klinische Frage, ob diese Komplikationen frühzeitig durch eine Jodergänzung oder L-Thyroxin-Substitution verhindert werden können [39] [43] [89]. Die Behandlung von IMH oder subklinischer Hypothyreose mit L-Thyroxin während der Frühschwangerschaft ergab keinen Nutzen für die neurologische Entwicklung der Kinder im Alter von 6 und 9 Jahren. Die L-Thyroxin-Supplementierung begann jedoch im Mittel in der 12. Schwangerschaftswoche, also zu spät [168] [169]. Aus diesem Grund empfehlen die ATA-Richtlinien keine L-Thyroxin-Supplementierung [92]. Basierend auf neuen epidemiologischen Daten erwägen die ETA-Richtlinien jedoch die L-Thyroxin-Supplementierung eher im 1. Trimenon als später [93]. Die Ergebnisse einer aktuellen Studie zeigten, dass eine frühe L-Thyroxin-Supplementierung bei Frauen mit TSH-Werten von > 2,5 mU/l und fT4 < 7,5 pg/ml in oder vor der 9. Schwangerschaftswoche sicher ist und den Schwangerschaftsverlauf verbessert. Ob sich jedoch auch die neurologische Entwicklung der betroffenen Nachkommen verbessert, wurde bisher nicht untersucht. Diese Daten stützen die Empfehlung, diese Grenzwerte für die L-Thyroxin-Supplementierung zu übernehmen, mit der so früh wie möglich begonnen werden sollte, idealerweise vor dem Ende des 1. Schwangerschaftstrimenons. Eine TSH-Unterdrückung sollte dabei vermieden werden [170].

Ein positiver Zusammenhang zwischen der Jodversorgung der Mutter schon vor der Empfängnis und der kognitiven Funktion der Nachkommen im Alter von 6–7 Jahren konnte nachgewiesen werden [171], nicht aber, wenn erst ab der Schwangerschaft Jodid substituiert worden war [105] [172] [173] [174] [175] [176]. Zur Untersuchung der neuropsychologischen Entwicklung der Kinder sind derzeit gut konzipierte, randomisierte, kontrollierte Studien in Arbeit, die eine tägliche Supplementierung mit 150–200 µg Jod in der Präkonzeption, Schwangerschaft und Stillzeit untersuchen [177] [178] [179] [180].

Die Krakauer Jod-Deklaration, die vom EUthyroid-Konsortium und anderen Organisationen veröffentlicht wurde, brachte wichtige Punkte dazu auf, wie Jodmangel in Europa effizient beseitigt werden kann. Es wurde gefordert, dass

1. die universelle Salzjodierung in allen europäischen Ländern harmonisiert werden sollte,

2. regelmäßige Überwachungs- und Bewertungsstudien erstellt werden müssen, um den Nutzen und potenziellen Schaden von Jodanreicherungsprogrammen kontinuierlich zu messen, und

3. gesellschaftliches Engagement erforderlich ist, um die Nachhaltigkeit von IDD-Präventionsprogrammen zu gewährleisten [181] [182].

Fazit für die Praxis

1. Bei Jodmangel wird weniger FT4 gebildet und mehr FT3, dabei sind die TSH-Konzentrationen nicht erhöht, sondern sogar niedriger. Der individuelle Jodmangel kann also am besten durch eine Hypothyroxinämie festgestellt werden.

2. Für die Praxis im Umgang mit Frauen mit Kinderwunsch, bedeutet das, rechtzeitig, also schon vor der Konzeption, mit der verbesserten Jodversorgung zu beginnen. Ein niedriges FT4 ist dabei eine Argumentationshilfe.

3. Ein Teil der zahlreichen endokrin wirksamen Chemikalien (EDCs) in der Umwelt sind in der Lage, den Schilddrüsenhormonstoffwechsel negativ zu beeinflussen und damit die Auswirkungen des Jodmangel noch verstärken. Diese werden daher TDC genannt. Da diese TDCs beim Individuum unter der Nachweisgrenze liegen können, dient das FT4 als Marker für eine jedenfalls ausreichende Jodversorgung, insbesondere während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft.

4. Natürlich ist die Politik in der Verantwortung, die Industrie dahin zu bringen, die Verbreitung der EDCs zu reduzieren. Aber auch jeder einzelne kann mit dazu beitragen, dass weniger EDCs in die Umwelt gelangen.

• References/Literatur

• 1 Eastman CJ, Zimmermann MB. The iodine deficiency disorders. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A. et al. , ed. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. Zugriff am 06. Februar 2018 unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285556/
• 2 Grossklaus R, Liesenkötter K-P, Doubek K. et al. Iodine Deficiency, Maternal Hypothyroxinemia and Endocrine Disrupters Affecting Fetal Brain Development: A Scoping Review. Nutrients 2023; 15: 2249
• 3 American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Obstetric Practice. Reducing Prenatal Exposure to Toxic Environmental Agents: ACOG Committee Opinion, Number 832. Obstet Gynecol 2021; 138: e40-e54
• 4 Yilmaz B, Terekeci H, Sandal S. et al. Endocrine disrupting chemicals: exposure, effects on human health, mechanism of action, models for testing and strategies for prevention. Rev Endocr Metab Disord 2020; 21: 127-147
• 5 Ghassabian A, Trasande L. Disruption in Thyroid Signaling Pathway: A Mechanism for the Effect of Endocrine-Disrupting Chemicals on Child Neurodevelopment. Front Endocrinol (Lausanne) 2018; 9: 204
• 6 Köhrle J, Frädrich C. Thyroid hormone system disrupting chemicals. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2021; 35: 101562
• 7 Demeneix BA. Evidence for Prenatal Exposure to Thyroid Disruptors and Adverse Effects on Brain Development. Eur Thyroid J 2019; 8: 283-292
• 8 Mughal BB, Fini JB, Demeneix BA. Thyroid-disrupting chemicals and brain development: an update. Endocr Connect 2018; 7: R160-R186
• 9 Yan Y, Guo F, Liu K. et al. The effect of endocrine-disrupting chemicals on placental development. Front Endocrinol (Lausanne) 2023; 14: 1059854
• 10 Gómez-Roig D, Pascal R, Cahuana MJ. et al. Environmental Exposure during Pregnancy: Influence on Prenatal Development and Early Life: A Comprehensive Review. Fetal Diagn Ther 2021; 48: 245-257
• 11 Hamers T, Kortenkamp A, Scholze M. et al. Transthyretin-Binding Activity of Complex Mixtures Representing the Composition of Thyroid-Hormone Disrupting Contaminants in House Dust and Human Serum. Environ Health Perspect 2020; 128: 17015
• 12 Lisco G, De Tullio, AGiagulli VA. et al. Interference on iodine uptake and human thyroid function by perchlorate-contaminated water and food. Nutrients 2020; 12: 1669
• 13 Ghassabian A, Pierotti L, Basterrechea M. et al. Association of Exposure to Ambient Air Pollution With Thyroid Function During Pregnancy. JAMA Netw Open 2019; 2: e1912902
• 14 Lanphear BP. The impact of toxins on the developing brain. Annu Rev Public Health 2015; 36: 211-230
• 15 Boas M, Feldt-Rasmussen U, Main KM. Thyroid effects of endocrine disrupting chemicals. Mol Cell Endocrinol 2012; 355: 240-248
• 16 Jugan ML, Levi Y, Blondeau JP. Endocrine disruptors and thyroid hormone physiology. Biochem Pharmacol 2010; 79: 939-947
• 17 Hartoft-Nielsen ML, Boas M, Bliddal S. et al. Do Thyroid Disrupting Chemicals Influence Foetal Development during Pregnancy?. J Thyroid Res 2011; 2011: 342189
• 18 Noyes PD, Friedman KP, Browne P. et al. Evaluating Chemicals for Thyroid Disruption: Opportunities and Challenges with in Vitro Testing and Adverse Outcome Pathway Approaches. Environ Health Perspect 2019; 127: 95001
• 19 Calsolaro V, Pasqualetti G, Niccolai F. et al. Thyroid Disrupting Chemicals. Int J Mol Sci 2017; 18: 2583
• 20 Duntas LH, Stathatos N. Toxic chemicals and thyroid function: hard facts and lateral thinking. Rev Endocr Metab Disord 2015; 16: 311-318
• 21 Gilbert ME, Rovet J, Chen Z. et al. Developmental thyroid hormone disruption: prevalence, environmental contaminants and neurodevelopmental consequences. Neurotoxicology 2012; 33: 842-852
• 22 Cediel-Ulloa A, Lupu DL, Johansson Y. et al. Impact of endocrine disrupting chemicals on neurodevelopment: the need for better testing strategies for endocrine disruption-induced developmental neurotoxicity. Expert Rev Endocrinol Metab 2022; 17: 131-141
• 23 Hetzel BS. The development of a global program for the elimination of brain damage due to iodine deficiency. Asia Pac J Clin Nutr 2012; 21: 164-170
• 24 Monahan M, Boelaert K, Jolly K. et al. Costs and benefits of iodine supplementation for pregnant women in a mildly to moderately iodine-deficient population: a modelling analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 715-722
• 25 Großklaus R. Nutzen und Risiken der Jodprophylaxe. Einfluss von Jodsalz auf Schilddrüsenkrankheiten und die Gesundheit des Menschen. Präv Gesundheitsf 2007; 2: 158-166
• 26 Demeneix B, Slama R. Endocrine Disruptors: From Scientific Evidence to Human Health Protection. In Report Commissioned by the PETI Committee of the European Parliament; Policy Department for Citizen’s Rights and Constitutional Affairs. 2019 Zugriff am 09. Oktober 2021 unter: http://www.europarl.europa.eu/RegData/etudes/STUD/2019/608866/IPOL_STU(2019)608866_EN.pdf
• 27 Trasande L, Zoeller RT, Hass U. et al. Burden of disease and costs of exposure to endocrine disrupting chemicals in the European Union: an updated analysis. Andrology 2016; 4: 565-572
• 28 Costa LG, Cole TB, Dao K. et al. Developmental impact of air pollution on brain function. Neurochem Int 2019; 131: 104580
• 29 Rivas I, Basagaña X, Cirach M. et al. Association between Early Life Exposure to Air Pollution and Working Memory and Attention. Environ Health Perspect 2019; 127: 57002
• 30 D’Angiulli A. Severe Urban Outdoor Air Pollution and Children’s Structural and Functional Brain Development, From Evidence to Precautionary Strategic Action. Front Public Health 2018; 6: 95
• 31 Suades-González E, Gascon M, Guxens M. et al. Air Pollution and Neuropsychological Development: A Review of the Latest Evidence. Endocrinology 2015; 156: 3473-3482
• 32 Padmanabhan V, Song W, Puttabyatappa M. Praegnatio Perturbatio-Impact of Endocrine-Disrupting Chemicals. Endocr Rev 2021; 42: 295-353
• 33 Inoue K, Yan Q, Arah OA. et al. Air Pollution and Adverse Pregnancy and Birth Outcomes: Mediation Analysis Using Metabolomic Profiles. Curr Environ Health Rep 2020; 7: 231-242
• 34 Pergialiotis V, Kotrogianni P, Christopoulos-Timogiannakis E. et al. Bisphenol A and adverse pregnancy outcomes: a systematic review of the literature. J Matern Fetal Neonatal Med 2018; 31: 3320-3327
• 35 Janssen BG, Saenen ND, Roels HA. et al. Fetal Thyroid Function, Birth Weight, and in Utero Exposure to Fine Particle Air Pollution: A Birth Cohort Study. Environ Health Perspect 2017; 125: 699-705
• 36 Zhao X, Peng S, Xiang Y. et al. Correlation between Prenatal Exposure to Polybrominated Diphenyl Ethers (PBDEs) and Infant Birth Outcomes: A Meta-Analysis and an Experimental Study. Int J Environ Res Public Health 2017; 14: 268
• 37 Li M, Eastman CJ. The changing epidemiology of iodine deficiency. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 434-440
• 38 Velasco I, Bath SC, Rayman MP. Iodine as Essential Nutrient during the First 1000 Days of Life. Nutrients 2018; 10: 290
• 39 Bath C. The effect of iodine deficiency during pregnancy on child development. Proc Nutr Soc 2019; 78: 150-160
• 40 Min H, Dong J, Wang Y. et al. Maternal Hypothyroxinemia-Induced Neurodevelopmental Impairments in the Progeny. Mol Neurobiol 2016; 53: 1613-1624
• 41 de Escobar GM, Obregón MJ, del Rey FE. Iodine deficiency and brain development in the first half of pregnancy. Public Health Nutr 2007; 10: 1554-1570
• 42 Chen Y, Xue F. The impact of gestational hypothyroxinemia on the cognitive and motor development of offspring. J Matern Fetal Neonatal Med 2020; 33: 1940-1945
• 43 Dosiou C, Medici M. Isolated maternal hypothyroxinemia during pregnancy: knowns and unknowns. Eur J Endocrinol 2017; 176: R21-R38
• 44 Henrichs J, Ghassabian A, Peeters RP. et al. Maternal hypothyroxinemia and effects on cognitive functioning in childhood: how and why?. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 79: 152-162
• 45 Moleti M, Trimarchi F, Vermiglio F. Doubts and Concerns about Isolated Maternal Hypothyroxinemia. J Thyroid Res 2011; 2011: 463029
• 46 Glinoer D. The regulation of thyroid function during normal pregnancy: importance of the iodine nutrition status. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 133-152
• 47 Mégier C, Dumery G, Luton D. Iodine and Thyroid Maternal and Fetal Metabolism during Pregnancy. Metabolites 2023; 13: 633
• 48 EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies). Scientific Opinion on Dietary Reference Values for iodine. EFSA Journal 2014; 12: 3660
• 49 Korevaar TIM, Medici M, Visser TJ. et al. Thyroid disease in pregnancy: new insights in diagnosis and clinical management. Nat Rev Endocrinol 2017; 13: 610-622
• 50 Williams GR. Neurodevelopmental and neurophysiological actions of thyroid hormone. J Neuroendocrinol 2008; 20: 784-794
• 51 World Health Organization. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers. 3. Geneva: World Health Organization; 2007. Zugriff am 04. Dezember 2012 unter: https://apps.who.int/iris/handle/10665/43781
• 52 The Iodine Global Network. Global scorecard of iodine nutrition in 2020 in the general population based on school-age children (SAC). Ottawa, Canada: IGN; 2020. Zugriff am 20. Oktober 2020 unter: https://www.ign.org/cm_data/Global-Scorecard-2020-3-June-2020.pdf
• 53 Hey I, Thamm M. Monitoring der Jod- und Natriumversorgung bei Kindern und Jugendlichen im Rahmen der Studie des Robert Koch-Instituts zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland (KiGGS Welle 2). Abschlussbericht. Berlin: Robert Koch-Institut; 2019. Zugriff am 14. Mai 2020 unter: https://service.ble.de/ptdb/index2.php?detail_id=47144&site_key=145&zeilenzahl_zaehler=592&NextRow=330
• 54 Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR). Jodversorgung in Deutschland wieder rückläufig – Tipps für eine gute Jodversorgung. Fragen und Antworten zur Jodversorgung und zur Jodmangelvorsorge. FAQ des BfR vom 20. Februar 2020 (aktualisiert 9. Februar 2021). Zugriff am 20. Oktober 2023 unter: https://www.bfr.bund.de/cm/343/jodversorgung-in-deutschland-wieder-ruecklaeufig-tipps-fuer-eine-gute-jodversorgung.pdf
• 55 The Iodine Global Network. Global Scorecard of Iodine Nutrition in 2017 in the general population and in pregnant women (PW). Zurich, Switzerland: IGN; Zugriff am 09. Juni 2017 unter: https://www.ign.org/cm_data/IGN_Global_Scorecard_AllPop_and_PW_May2017.pdf
• 56 Katko M, Gazso AA, Hircsu I. et al. Thyroglobulin level at week 16 of pregnancy is superior to urinary iodine concentration in revealing preconceptual and first trimester iodine supply. Matern Child Nutr 2018; 14: e12470
• 57 Candido AC, Morais NS, Dutra LV. et al. Insufficient iodine intake in pregnant women in different regions of the world: a systematic review. Arch Endocrinol Metab 2019; 63: 306-311
• 58 Baldini E, Virili C, D’Armiento E. et al. Iodine Status in Schoolchildren and Pregnant Women of Lazio, a Central Region of Italy. Nutrients 2019; 11: 1647
• 59 Medici M, Ghassabian A, Visser W. et al. Women with high early pregnancy urinary iodine levels have an increased risk of hyperthyroid newborns: the population-based Generation R Study. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80: 598-606
• 60 Vandevijvere S, Amsalkhir S, Mourri AB. et al. Iodine deficiency among Belgian pregnant women not fully corrected by iodine-containing multivitamins: a national cross-sectional survey. Br J Nutr 2013; 109: 2276-2284
• 61 Andersen SL, Sørensen LK, Krejbjerg A. et al. Iodine deficiency in Danish pregnant women. Dan Med J 2013; 60: A4657
• 62 Global Fortification Data Exchange. Global Fortification Coverage Data. 2021 Zugriff am 17. März 2025 unter: https://www.gfdx.org
• 63 Nyström HF, Brantsæter AL, Erlund I. et al. Iodine status in the Nordic countries – past and present. Food Nutr Res 2016; 60: 31969
• 64 Miles EA, Vahlberg T, Calder PC. et al. Iodine status in pregnant women and infants in Finland. Eur J Nutr 2022; 61: 2919-2927
• 65 Nazeri P, Mirmiran P, Shiva N. et al. Iodine nutrition status in lactating mothers residing in countries with mandatory and voluntary iodine fortification programs: an updated systematic review. Thyroid 2015; 25: 611-620
• 66 Manousou S, Andersson M, Eggertsen R. et al. Iodine deficiency in pregnant women in Sweden: a national cross-sectional study. Eur J Nutr 2020; 59: 2535-2545
• 67 Lindorfer H, Krebs M, Kautzky-Willer A. et al. Iodine deficiency in pregnant women in Austria. Eur J Clin Nutr 2015; 69: 349-354
• 68 Johner SA, Thamm M, Schmitz R. et al. Examination of iodine status in the German population: an example for methodological pitfalls of the current approach of iodine status assessment. Eur J Nutr 2016; 55: 1275-1282
• 69 Dold S, Zimmermann MB, Jukic T. et al. Universal salt iodization provides sufficient dietary iodine to achieve adequate iodine nutrition during the first 1000 days: A cross-sectional multicenter study. J Nutr 2018; 148: 587-598
• 70 Ittermann T, Albrecht D, Arohonka P. et al. Standardized Map of Iodine Status in Europe. Thyroid 2020; 30: 1346-1354
• 71 Eastman CJ, Ma G, Li M. Optimal Assessment and Quantification of Iodine Nutrition in Pregnancy and Lactation: Laboratory and Clinical Methods, Controversies and Future Directions. Nutrients 2019; 11: 2378
• 72 Trumpff C, De Schepper J, Tafforeau J. et al. Mild iodine deficiency in pregnancy in Europe and its consequences for cognitive and psychomotor development of children: a review. J Trace Elem Med Biol 2013; 27: 174-183
• 73 Zimmermann M, Delange F. Iodine supplementation of pregnant women in Europe: a review and recommendations. Eur J Clin Nutr 2004; 58: 979-984
• 74 Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2015; 82: 313-326
• 75 Dhillon-Smith RK, Boelaert K. Preconception Counseling and Care for Pregnant Women with Thyroid Disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2022; 51: 417-436
• 76 Miranda A, Sousa N. Maternal hormonal milieu influence on fetal brain development. Brain Behav 2018; 8: e00920
• 77 Costeira MJ, Oliveira P, Santos NC. et al. Psychomotor development of children from an iodine-deficient region. J Pediatr 2011; 159: 447-453
• 78 Kawahori K, Hashimoto K, Yuan X. et al. Mild Maternal Hypothyroxinemia During Pregnancy Induces Persistent DNA Hypermethylation in the Hippocampal Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene in Mouse Offspring. Thyroid 2018; 28: 395-406
• 79 Ghassabian A, El Marroun H, Peeters RP. et al. Downstream effects of maternal hypothyroxinemia in early pregnancy: nonverbal IQ and brain morphology in school-age children. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2383-2390
• 80 Suárez-Rodríguez M, Azcona-San Julián C, Alzina de Aguilar V. Hypothyroxinemia during pregnancy: the effect on neurodevelopment in the child. Int J Dev Neurosci 2012; 30: 435-438
• 81 Kasatkina EP, Samsonova LN, Ivakhnenko VN. et al. Gestational hypothyroxinemia and cognitive function in offspring. Neurosci Behav Physiol 2006; 36: 619-624
• 82 Moog NK, Entringer S, Heim C. et al. Influence of maternal thyroid hormones during gestation on fetal brain development. Neuroscience 2017; 342: 68-100
• 83 Korevaar TI, Muetzel R, Medici M. et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: a population-based prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 35-43
• 84 Préau L, Fini JB, Morvan-Dubois G. et al. Thyroid hormone signaling during early neurogenesis and its significance as a vulnerable window for endocrine disruption. Biochim Biophys Acta 2015; 1849: 112-121
• 85 Abel MH, Korevaar TIM, Erlund I. et al. Iodine Intake is Associated with Thyroid Function in Mild to Moderately Iodine Deficient Pregnant Women. Thyroid 2018; 28: 1359-1371
• 86 Alcaide Martin A, Mayerl S. Local Thyroid Hormone Action in Brain Development. Int J Mol Sci 2023; 24: 12352
• 87 Korevaar TI, Nieboer D, Bisschop PH. et al. Risk factors and a clinical prediction model for low maternal thyroid function during early pregnancy: two population-based prospective cohort studies. Clin Endocrinol (Oxf) 2016; 85: 902-909
• 88 Berbel P, Mestre JL, Santamaría A. et al. Delayed neurobehavioral development in children born to pregnant women with mild hypothyroxinemia during the first month of gestation: the importance of early iodine supplementation. Thyroid 2009; 19: 511-519
• 89 Mohan V, Sinha RA, Pathak A. et al. Maternal thyroid hormone deficiency affects the fetal neocorticogenesis by reducing the proliferating pool, rate of neurogenesis and indirect neurogenesis. Exp Neurol 2012; 237: 477-488
• 90 Julvez J, Alvarez-Pedrerol M, Rebagliato M. et al. Thyroxine levels during pregnancy in healthy women and early child neurodevelopment. Epidemiology 2013; 24: 150-157
• 91 Elahi S, Nagra SA. Low maternal iodine intake and early pregnancy hypothyroxinemia: Possible repercussions for children. Indian J Endocrinol Metab 2014; 18: 526-530
• 92 Alexander EK, Pearce EN, Brent GA. et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 27: 315-389
• 93 Lazarus J, Brown RS, Daumerie C. et al. 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 2014; 3: 76-94
• 94 Thompson W, Russell G, Baragwanath G. et al. Maternal thyroid hormone insufficiency during pregnancy and risk of neurodevelopmental disorders in offspring: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 88: 575-584
• 95 Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL. et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50: 149-155
• 96 Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL. et al. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59: 282-288
• 97 Li Y, Shan Z, Teng W. et al. Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25–30 months. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 825-829
• 98 Henrichs J, Bongers-Schokking JJ, Schenk JJ. et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood: the generation R study. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4227-4234
• 99 Williams F, Watson J, Ogston S. Scottish Preterm Thyroid Group. et al. Mild maternal thyroid dysfunction at delivery of infants born ≤ 34 weeks and neurodevelopmental outcome at 5.5 years. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1977-1985
• 100 Craig WY, Allan WC, Kloza EM. et al. Mid-gestational maternal free thyroxine concentration and offspring neurocognitive development at age two years. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: E22-E28
• 101 Päkkilä F, Männistö T, Hartikainen AL. et al. Maternal and Child’s Thyroid Function and Child’s Intellect and Scholastic Performance. Thyroid 2015; 25: 1363-1374
• 102 Grau G, Aguayo A, Vela A. et al. Normal intellectual development in children born from women with hypothyroxinemia during their pregnancy. J Trace Elem Med Biol 2015; 31: 18-24
• 103 Kampouri M, Margetaki K, Koutra K. et al. Maternal mild thyroid dysfunction and offspring cognitive and motor development from infancy to childhood: the Rhea mother-child cohort study in Crete, Greece. J Epidemiol Community Health 2021; 75: 29-35
• 104 Andersen SL, Andersen S, Liew Z. et al. Maternal Thyroid Function in Early Pregnancy and Neuropsychological Performance of the Child at 5 Years of Age. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 660-670
• 105 Chevrier J, Harley KG, Kogut K. et al. Maternal Thyroid Function during the Second Half of Pregnancy and Child Neurodevelopment at 6, 12, 24, and 60 Months of Age. J Thyroid Res 2011; 2011: 426427
• 106 Chen H, Oliver BG, Pant A. et al. Particulate Matter, an Intrauterine Toxin Affecting Foetal Development and Beyond. Antioxidants (Basel) 2021; 10: 732
• 107 Johnson NM, Hoffmann AR, Behlen JC. et al. Air pollution and Children’s health-a review of adverse effects associated with prenatal exposure from fine to ultrafine particulate matter. Environ Health Prev Med 2021; 26: 72
• 108 Costa LG, Cole TB, Dao K. et al. Effects of air pollution on the nervous system and its possible role in neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. Pharmacol Ther 2020; 210: 107523
• 109 Ozaki K, Kato D, Ikegami A. et al. Maternal immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility. Sci Rep 2020; 10: 21378
• 110 Street ME, Bernasconi S. Endocrine-Disrupting Chemicals in Human Fetal Growth. Int J Mol Sci 2020; 21: 1430
• 111 Genc S, Zadeoglulari Z, Fuss SH. et al. The adverse effects of air pollution on the nervous system. J Toxicol 2012; 2012: 782462
• 112 Bose S, Ross KR, Rosa MJ. et al. Prenatal particulate air pollution exposure and sleep disruption in preschoolers: Windows of susceptibility. Environ Int 2019; 124: 329-335
• 113 Vandenberg LN, Colborn T, Hayes TB. et al. Hormones and endocrine-disrupting chemicals: low-dose effects and nonmonotonic dose responses. Endocr Rev 2012; 33: 378-455
• 114 Dutta S, Haggerty DK, Rappolee DA. et al. Phthalate Exposure and Long-Term Epigenomic Consequences: A Review. Front Genet 2020; 11: 405
• 115 Xin F, Susiarjo M, Bartolomei MS. Multigenerational and transgenerational effects of endocrine disrupting chemicals: A role for altered epigenetic regulation?. Semin Cell Dev Biol 2015; 43: 66-75
• 116 Daniel S, Balalian AA, Insel BJ. et al. Prenatal and early childhood exposure to phthalates and childhood behavior at age 7 years. Environ Int 2020; 143: 105894
• 117 Neven KY, Cox B, Cosemans C. et al. Lower iodine storage in the placenta is associated with gestational diabetes mellitus. BMC Med 2021; 19: 47
• 118 Neven KY, Wang C, Janssen BG. et al. Ambient air pollution exposure during the late gestational period is linked with lower placental iodine load in a Belgian birth cohort. Environ Int 2021; 147: 106334
• 119 Neven KY, Cox B, Vrijens K. et al. Determinants of placental iodine concentrations in a mild-to-moderate iodine-deficient population: an ENVIRONAGE cohort study. J Transl Med 2020; 18: 426
• 120 Jacobson JL, Jacobson SW. Intellectual impairment in children exposed to polychlorinated biphenyls in utero. N Engl J Med 1996; 335: 783-789
• 121 Bouchard MF, Chevrier J, Harley KG. et al. Prenatal exposure to organophosphate pesticides and IQ in 7-year-old children. Environ Health Perspect 2011; 119: 1189-1195
• 122 Eskenazi B, Kogut K, Huen K. et al. Organophosphate pesticide exposure, PON1, and neurodevelopment in school-age children from the CHAMACOS study. Environ Res 2014; 134: 149-157
• 123 Yamazaki K, Araki A, Nakajima S. et al. Association between prenatal exposure to organochlorine pesticides and the mental and psychomotor development of infants at ages 6 and 18 months: The Hokkaido Study on Environment and Children’s Health. Neurotoxicology 2018; 69: 201-208
• 124 Wang S, Hu C, Lu A. et al. Association between prenatal exposure to persistent organic pollutants and neurodevelopment in early life: A mother-child cohort (Shanghai, China). Ecotoxicol Environ Saf 2021; 208: 111479
• 125 Jeddy Z, Kordas K, Allen K. et al. Prenatal exposure to organochlorine pesticides and early childhood communication development in British girls. Neurotoxicology 2018; 69: 121-129
• 126 Vermeir G, Covaci A, Van Larebeke N. et al. Neurobehavioural and cognitive effects of prenatal exposure to organochlorine compounds in three year old children. BMC Pediatr 2021; 21: 99
• 127 Sagiv SK, Thurston SW, Bellinger DC. et al. Prenatal organochlorine exposure and behaviors associated with attention deficit hyperactivity disorder in school-aged children. Am J Epidemiol 2010; 171: 593-601
• 128 Taylor PN, Okosieme OE, Murphy R. et al. Maternal perchlorate levels in women with borderline thyroid function during pregnancy and the cognitive development of their offspring: data from the Controlled Antenatal Thyroid Study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 4291-4298
• 129 Moore BF, Shapiro AL, Wilkening G. et al. Prenatal Exposure to Tobacco and Offspring Neurocognitive Development in the Healthy Start Study. J Pediatr 2020; 218: 28-34.e2
• 130 Zhang Q, Chen XZ, Huang X. et al. The association between prenatal exposure to phthalates and cognition and neurobehavior of children-evidence from birth cohorts. Neurotoxicology 2019; 73: 199-212
• 131 Engel SM, Miodovnik A, Canfield RL. et al. Prenatal phthalate exposure is associated with childhood behavior and executive functioning. Environ Health Perspect 2010; 118: 565-571
• 132 van den Dries MA, Guxens M, Spaan S. et al. Phthalate and Bisphenol Exposure during Pregnancy and Offspring Nonverbal IQ. Environ Health Perspect 2020; 128: 77009
• 133 Olesen TS, Bleses D, Andersen HR. et al. Prenatal phthalate exposure and language development in toddlers from the Odense Child Cohort. Neurotoxicol Teratol 2018; 65: 34-41
• 134 Ramhøj L, Frädrich C, Svingen T. et al. Testing for heterotopia formation in rats after developmental exposure to selected in vitro inhibitors of thyroperoxidase. Environ Pollut 2021; 283: 117135
• 135 O’Shaughnessy KL, Kosian PA, Ford JL. et al. Developmental Thyroid Hormone Insufficiency Induces a Cortical Brain Malformation and Learning Impairments: A Cross-Fostering Study. Toxicol Sci 2018; 163: 101-115
• 136 Crofton KM, Gilbert M, Friedman KP. et al. Adverse outcome pathway on inhibition of thyroperoxidase and subsequent adverse neurodevelopmental outcomes in mammals. In: OECD Series on Adverse Outcome Pathways, No. 13. Paris: OECD Publishing; 2019.
• 137 Gibson EA, Siegel EL, Eniola F. et al. Effects of Polybrominated Diphenyl Ethers on Child Cognitive, Behavioral, and Motor Development. Int J Environ Res Public Health 2018; 15: 1636
• 138 Lam J, Lanphear BP, Bellinger D. et al. Developmental PBDE Exposure and IQ/ADHD in Childhood: A Systematic Review and Meta-analysis. Environ Health Perspect 2017; 125: 086001
• 139 Vuong AM, Yolton K, Xie C. et al. Childhood polybrominated diphenyl ether (PBDE) exposure and neurobehavior in children at 8 years. Environ Res 2017; 158: 677-684
• 140 Herbstman JB, Mall JK. Developmental Exposure to Polybrominated Diphenyl Ethers and Neurodevelopment. Curr Environ Health Rep 2014; 1: 101-112
• 141 Roze E, Meijer L, Bakker A. et al. Prenatal exposure to organohalogens, including brominated flame retardants, influences motor, cognitive, and behavioral performance at school age. Environ Health Perspect 2009; 117: 1953-1958
• 142 Wang Y, Qian H. Phthalates and Their Impacts on Human Health. Healthcare (Basel) 2021; 9: 603
• 143 Charatcharoenwitthaya N, Ongphiphadhanakul B, Pearce EN. et al. The association between perchlorate and thiocyanate exposure and thyroid function in first-trimester pregnant Thai women. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2365-2371
• 144 Berghuis SA, Soechitram SD, Hitzert MM. et al. Prenatal exposure to polychlorinated biphenyls and their hydroxylated metabolites is associated with motor development of three-month-old infants. Neurotoxicology 2013; 38: 124-130
• 145 Crofton KM, Zoeller RT. Mode of action: neurotoxicity induced by thyroid hormone disruption during development--hearing loss resulting from exposure to PHAHs. Crit Rev Toxicol 2005; 35: 757-769
• 146 Paul KB, Hedge JM, Bansal R. et al. Developmental triclosan exposure decreases maternal, fetal, and early neonatal thyroxine: a dynamic and kinetic evaluation of a putative mode-of-action. Toxicology 2012; 300: 31-45
• 147 Wang X, Ouyang F, Feng L. et al. Maternal Urinary Triclosan Concentration in Relation to Maternal and Neonatal Thyroid Hormone Levels: A Prospective Study. Environ Health Perspect 2017; 125: 067017
• 148 Johannes J, Jayarama-Naidu R, Meyer F. et al. Silychristin, a Flavonolignan Derived From the Milk Thistle, Is a Potent Inhibitor of the Thyroid Hormone Transporter MCT8. Endocrinology 2016; 157: 1694-1701
• 149 Ruel MVM, Bos AF, Soechitram SD. et al. Prenatal exposure to organohalogen compounds and Children’s mental and motor development at 18 and 30 months of age. Neurotoxicology 2019; 72: 6-14
• 150 Santoro A, Chianese R, Troisi J. et al. Neuro-toxic and Reproductive Effects of BPA. Curr Neuropharmacol 2019; 17: 1109-1132
• 151 Gaberšček S, Zaletel K. Epidemiological trends of iodine-related thyroid disorders: an example from Slovenia. Arh Hig Rada Toksikol 2016; 67: 93-98
• 152 Román GC. Autism: transient in utero hypothyroxinemia related to maternal flavonoid ingestion during pregnancy and to other environmental antithyroid agents. J Neurol Sci 2007; 262: 15-26
• 153 Lewandowski TA, Peterson MK, Charnley G. Iodine supplementation and drinking-water perchlorate mitigation. Food Chem Toxicol 2015; 80: 261-270
• 154 Leung AM, Pearce EN, Braverman LE. Environmental perchlorate exposure: potential adverse thyroid effects. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014; 21: 372-376
• 155 Ozpinar A, Kelestimur F, Songur Y. et al. Iodine status in Turkish populations and exposure to iodide uptake inhibitors. PLoS One 2014; 9: e88206
• 156 Suh M, Abraham L, Hixon JG. et al. The effects of perchlorate, nitrate, and thiocyanate on free thyroxine for potentially sensitive subpopulations of the 2001–2002 and 2007–2008 National Health and Nutrition Examination Surveys. J Expo Sci Environ Epidemiol 2014; 24: 579-587
• 157 Lumen A, Mattie DR, Fisher JW. Evaluation of perturbations in serum thyroid hormones during human pregnancy due to dietary iodide and perchlorate exposure using a biologically based dose-response model. Toxicol Sci 2013; 133: 320-341
• 158 Kim MJ, Park YJ. Bisphenols and Thyroid Hormone. Endocrinol Metab (Seoul) 2019; 34: 340-348
• 159 World Health Organization. WHO global air quality guidelines: particulate matter (‎PM2.5 and PM10)‎, ozone, nitrogen dioxide, sulfur dioxide and carbon monoxide: executive summary. Geneva: World Health Organization; 2021. Zugriff am 02. Oktober 2021 unter: https://apps.who.int/iris/handle/10665/345334
• 160 World Health Organization. WHO Fact sheets Ambient (outdoor) air quality and health. 22.09.2021. Geneva, Switzerland: World Health Organization; Zugriff am 30. September 2021 unter: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/ambient-(outdoor)-air-quality-and-health
• 161 Burnett R, Chen H, Szyszkowicz M. et al. Global estimates of mortality associated with long-term exposure to outdoor fine particulate matter. Proc Natl Acad Sci U S A 2018; 115: 9592-9597
• 162 Chen H, Oliver BG, Pant A. et al. Particulate matter, an intrauterine toxin affecting foetal development and beyond. Antioxidants (Basel) 2021; 10: 732
• 163 Block ML, Elder A, Auten RL. et al. The outdoor air pollution and brain health workshop. Neurotoxicology 2012; 33: 972-984
• 164 Loftus CT, Ni Y, Szpiro AA. et al. Exposure to ambient air pollution and early childhood behavior: A longitudinal cohort study. Environ Res 2020; 183: 109075
• 165 Peterson BS, Rauh VA, Bansal R. et al. Effects of prenatal exposure to air pollutants (polycyclic aromatic hydrocarbons) on the development of brain white matter, cognition, and behavior in later childhood. JAMA Psychiatry 2015; 72: 531-540
• 166 Lubczyńska MJ, Muetzel RL, El Marroun H. et al. Exposure to Air Pollution during Pregnancy and Childhood, and White Matter Microstructure in Preadolescents. Environ Health Perspect 2020; 128: 27005
• 167 Guxens M, Lubczyńska MJ, Muetzel RL. et al. Air Pollution Exposure During Fetal Life, Brain Morphology, and Cognitive Function in School-Age Children. Biol Psychiatry 2018; 84: 295-303
• 168 Lee SY, Pearce EN. Testing, Monitoring, and Treatment of Thyroid Dysfunction in Pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2021; 106: 883-892
• 169 Leung AM. No Benefit of Levothyroxine Among Pregnant Hypothyroid and/or Hypothyroxinemic Women on Offspring IQ at Age 9 years. Clin Thyroidol 2018; 30: 100-103
• 170 Runkle I, de Miguel MP, Barabash A. et al. Early Levothyroxine Treatment for Subclinical Hypothyroidism or Hypothyroxinemia in Pregnancy: The St Carlos Gestational and Thyroid Protocol. Front Endocrinol (Lausanne) 2021; 12: 743057
• 171 Robinson SM, Crozier SR, Miles EA. et al. Preconception Maternal Iodine Status Is Positively Associated with IQ but Not with Measures of Executive Function in Childhood. J Nutr 2018; 148: 959-966
• 172 Dineva M, Fishpool H, Rayman MP. et al. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. Am J Clin Nutr 2020; 112: 389-412
• 173 Machamba AAL, Azevedo FM, Fracalossi KO. et al. Effect of iodine supplementation in pregnancy on neurocognitive development on offspring in iodine deficiency areas: a systematic review. Arch Endocrinol Metab 2021; 65: 352-367
• 174 Nazeri P, Shariat M, Azizi F. Effects of iodine supplementation during pregnancy on pregnant women and their offspring: a systematic review and meta-analysis of trials over the past 3 decades. Eur J Endocrinol 2021; 184: 91-106
• 175 Harding KB, Peña-Rosas JP, Webster AC. et al. Iodine supplementation for women during the preconception, pregnancy and postpartum period. Cochrane Database Syst Rev 2017; 3 (03) CD011761
• 176 Verhagen NJE, Gowachirapant S, Winichagoon P. et al. Iodine Supplementation in Mildly Iodine-Deficient Pregnant Women Does Not Improve Maternal Thyroid Function or Child Development: A Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial. Front Endocrinol (Lausanne) 2020; 11: 572984
• 177 Manousou S, Eggertsen R, Hulthén L. et al. A randomized, double-blind study of iodine supplementation during pregnancy in Sweden: pilot evaluation of maternal iodine status and thyroid function. Eur J Nutr 2021; 60: 3411-3422
• 178 Lopes-Pereira M, Roque S, Costa P. et al. Impact of iodine supplementation during preconception, pregnancy and lactation on maternal thyroid homeostasis and offspring psychomotor development: protocol of the IodineMinho prospective study. BMC Pregnancy Childbirth 2020; 20: 693
• 179 Bell MA, Ross AP, Goodman G. Assessing infant cognitive development after prenatal iodine supplementation. Am J Clin Nutr 2016; 104 (Suppl. 3) 928S-9234S
• 180 Troendle JF. Statistical design considerations applicable to clinical trials of iodine supplementation in pregnant women who may be mildly iodine deficient. Am J Clin Nutr 2016; 104 (Suppl. 3) 924S-927S
• 181 Schaffner M, Mühlberger N, Conrads-Frank A. et al. Benefits and Harms of a Prevention Program for Iodine Deficiency Disorders: Predictions of the Decision-Analytic EUthyroid Model. Thyroid 2021; 31: 494-508
• 182 Volzke H, Erlund I, Grunert I. et al. The Krakow Declaration on Iodine: Tasks and Responsibilities for Prevention Programs Targeting Iodine Deficiency Disorders. Eur Thyroid J 2018; 7: 201-204