Der Klinikarzt 2008; 37(7/08): 385
DOI: 10.1055/s-0028-1082342
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S3-Leitlinie empfiehlt Erlotinib-Gemcitabin-Kombinationstherapie - Neuer Standard bei der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms

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04 August 2008 (online)

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"Auch heute sind die Inzidenz und die Mortalität beim Pankreaskarzinom noch praktisch identisch", konstatierte Prof. Volker Heinemann, München - nicht zuletzt deshalb, weil der Tumor bei 60-70% der Betroffenen erst im metastasierten Stadium entdeckt wird. In dieser Situation überleben die Patienten - trotz Chemotherapie - im Schnitt nur noch 5-9 Monate. Besteht dagegen bei der Diagnose noch eine Chance zur primären Resektion, lassen sich immerhin noch Überlebenszeiten von 20-22 Monaten erzielen, berichtete Heinemann.

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Frühe Warnsignale stets ernst nehmen!

Daher sollten frühe Warnsignale stets gezielte diagnostische Maßnahmen nach sich ziehen, beispielsweise eine Abdomensonografie oder die Bestimmung der entsprechenden Laborparameter, empfiehlt die aktuelle S3-Leitlinie [1].

So können neu aufgetretene Oberbauch- oder ringförmige Rückenschmerzen ohne orthopädische Ursache ein erster Hinweis auf ein Pankreaskarzinom sein. Andere Frühsymptome sind ein schmerzloser Ikterus oder ein neu aufgetretener Typ-2-Diabetes, bei dem die typischen Begleiterkrankungen fehlen. Weitere Hinweise ergeben sich aus der Anamnese: So sollten die Patienten stets nach Tumorerkrankungen in der Familie und nach stattgehabten Pankreatitiden gefragt werden.

Berichtet der Patient bereits über einen signifikanten Gewichtsverlust, ist die Tumorerkrankung in der Regel schon weit fortgeschritten, betonte Heinemann.

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Hautauschlag - Nebenwirkung mit zwei Gesichtern

Nicht nur in der PA.3-Studie [4] auch in anderen Analysen, wie beispielsweise der BR.21-Studie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom [5] war die Verträglichkeit von Erlotinib als "gut" beurteilt worden. Lediglich Diarrhöen und Hautreaktionen (Exanthem) vor allem der Schweregrade 1 und 2 werden bei der Hälfte bzw. 75% aller behandelten Patienten beobachtet.

Hautreaktion als Marker für den Therapieerfolg

"Normalerweise führt eine solche Medikamentenunverträglichkeit zum Einsatz von 'Ausweichmedikamenten'", so Prof. Axel Hauschild, Kiel. "Hier haben wir aber eine ganz neue Situation." Denn in beiden Studien zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen den akneiformen Veränderungen und dem Überleben der Patienten [7]. Noch mehr beeindrucken Hauschild jedoch die 1-Jahres-Überlebensraten der Patienten der PA.3-Studie [4]: Waren nach einem Jahr noch 16 bzw. 11% der Patienten ohne oder mit nur leichtem Hautauschlag noch am Leben, erhöhte sich diese Rate bei den Patienten mit schweren Hautreaktionen auf 43% (Hazard Ratio 0,71; p < 0,0001).

Adäquat therapiert, tolerieren die Patienten den Rash

Damit bestehe möglicherweise ein Surrogatmerker für ein Therapieansprechen, so Hauschild. Diesen könne man in der klinischen Praxis auch zur Motivation der Betroffenen nutzen. Und wenn die kutanen Nebenwirkungen, die sich überwiegend als papulopustulöse Hautausschläge, aber auch in Form von Rhagaden und Paronychien manifestieren, adäquat therapiert würden (rückfettende Präparate, metronidazolhaltige Gele, glukokortikoidhaltige Externa und eine systemische Behandlung mit Metronidazol bei schweren Fällen), können die meisten Patienten gut damit leben. "Ein Rash kann jedoch nicht als prädiktiver Marker genutzt werden", betonte Hauschild. Denn voraussagen, welche Patienten kutane Nebenwirkungen entwickeln und damit mehr von der Erlotinibbehandlung profitieren, könne man derzeit nicht.

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Chemotherapie ohne überzeugenden Effekt

Lange Zeit war in diesem Stadium die Chemotherapie mit Gemcitabin der Therapiestandard. Zwar konnte damit im Vergleich zu 5-Fluorouracil die klinische Symptomatik gebessert werden, einen deutlichen Überlebensvorteil brachte Gemcitabin jedoch nicht, berichtete Heinemann. Lediglich Patienten in einem relativ guten Allgemeinzustand (Karnofsky-Index 90-100%) profitierten bis zu einem gewissen Grad von einer Gemcitabinmonotherapie [6]. Dies gilt übrigens auch für die Kombinationstherapie [3].

Insgesamt betrachtet waren jedoch auch die Ergebnisse der Studien, in denen Gemcitabin mit anderen Chemotherapeutika wie einem Platinanalogon, einem 5-Fluoropyrimidin oder Capecitabin kombiniert wurde [3], enttäuschend. Nur eine, allerdings noch nicht umfassend publizierte Studie [2] dokumentierte für die Gemcitabin-Capecitabin-Kombinationstherapie eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos (Hazard Ratio 0,80, 95% KI 0,65-0,98; p = 0,026).

"Die Chemotherapie hat in gewisser Weise versagt", konstatierte Heinemann. "Aber auch der Effekt der getesteten Biologicals war enttäuschend - mit einer Ausnahme: dem Erlotinib."

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Relevanter Überlebensvorteil

Denn dieser Tyrosinkinaseinhibitor verbesserte in der sogenannten PA.3-Studie [4] die Prognose der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom auf der Basis einer Gemcitabintherapie signifikant. Die positiven Studienergebnisse gaben übrigens den Ausschlag dafür, dass die aktuellen S3-Leitlinien die Behandlung mit Erlotinib (Tarceva®) bereits empfahlen, noch bevor die Zulassung für diese Indikation in Deutschland erteilt worden war.

Denn unter der zusätzlichen Gabe von Erlotinib lag das mediane Überleben bei 6,24 Monaten, während dieses unter der Gemcitabinmonotherapie nur 5,91 Monate betrug (Hazard Ratio 0,82; 95% KI 0,89-0,99; p = 0,038). Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich durch die Kombinationstherapie von 3,55 auf 3,75 Monate (Hazard Ratio 0,77; 95% KI 0,64-0,92; p = 0,004). Nach einem Jahr lebten dementsprechend noch 23% der Patienten, die Gemcitabin plus Erlotinib erhalten hatten, aber nur 17% der Vergleichsgruppe.

Interessanterweise scheinen von dieser Kombinationstherapie besonders Patienten mit schlechtem Performancestatus zu profitieren. "Das könnte eine interessante Option sein", meinte Heinemann. "Der Grundsatz: Keine Chemotherapie bei schlechtem Allgemeinzustand muss also bei den Biologicals nicht gelten."

sts

Quelle: Pressegespräch "S3-Leitlinie 'Exokrines Pankreaskarzinom': Empfehlung für die Kombinationstherapie mit Tarceva®", veranstaltet von der Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen

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Literatur