Befehl zum Selbstmord abgelehnt - Warum Tumorzellen resistent werden

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Proteine, welche die Apoptose auslösen, müssen sorgfältig unter Kontrolle gehalten werden. Nur bei irreparablen Erbgutschäden, bei denen eine Entartung zur maligne wachsenden Tumorzelle zu befürchten ist, darf die Zelle diesen programmierten Zelltod einleiten. Leichte Erbgutschäden dagegen kann die Zelle mithilfe spezieller Reparaturmechanismen beheben - solche Mutationen sind also kein Grund zum "Selbstmord".

Fein abgestimmter Mechanismus

Zu den Proteinen, die nach einer schweren Schädigung des Erbguts die Apoptose induzieren, zählt das Molekül HIPK2 - ein Protein, das gesunde Zellen zwar kontinuierlich produziert, aber auch sofort wieder abbaut [1]. In Gang gesetzt wird dieser Abbauprozess über die Ubiquitinligase Siah-1, die Ubiquitinmarkierungen an HIPK2 anheftet und das Protein damit als 'Müll' kennzeichnet. Damit verhindert die Zelle, dass die Apoptose "versehentlich" ausgelöst wird.

Leicht geschädigte Zellen verfallen in eine Art Alarmzustand. Sie blockieren den Abbau von HIPK2 durch Siah-1 kurzfristig, sobald der Schaden aber behoben ist, wird der normale Degradationsmechanismus wieder in Gang gesetzt. Erst wenn die Zelle irreparabel geschädigt ist, etwa durch den Bruch der DNA-Doppelhelix, blockiert Siah-1 HIPK2 dauerhaft. Dieses kann sich dann in der Zelle anreichern, sodass die Apoptose ausgelöst wird. In Tumorzellen ist HIPK2 in der Regel deaktiviert.

Siah-1 als therapeutisches Target?

Genau dieser Mechanismus scheint eine Ursache zu sein, warum in manchen Fällen die Strahlen- oder Chemotherapie versagt. Beide Therapieoptionen lösen im Normalfall schwere Schäden in Tumorzellen aus, die schließlich die Apoptose induzieren.

Wird aber das Enzym Siah-1 experimentell blockiert, wie dies Dr. Thomas Hofmann und seine Kollegen vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg in einer kürzlich publizierten Studie berichten, kann sich auch in nur leicht geschädigten Tumorzellen HIPK2 anreichern und die Apoptose auslösen [1]. "Möglicherweise kann man unsere Entdeckung in der Onkologie nutzen", hofft Hofmann, "etwa, indem wir gleichzeitig mit der Chemo- oder Strahlentherapie einen Blocker für Siah-1 einsetzen und die Zellen damit wieder dem Apoptoseprogramm zuführen.

idw

Quelle: Pressemitteilung "Befehl zum Selbstmord abgelehnt: Warum Tumorzellen resistent werden", herausgegeben vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Literatur

• 01 Winter M, Sombroek D, Dauth I et al. Nat Cell Biol 2008; DOI: 10.1038/ncb1743.