Synthesis of the C9-C21 Fragment of Geldanamycin via a Diastereoselective Substrate-Controlled Hydrogenation

Abstract

An Ir-catalyzed diastereoselective hydrogenation was employed to establish the stereogenic center at carbon atom C14 of a C9-C21 fragment of geldanamycin. The fragment was stereoselectively synthesized from d-mannitol in 18 steps.

Key words

ansamycins - diastereoselectivity - hydrogenation - protecting groups - quinones - stereoselective synthesis

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Current address: The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA.

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Analytical Data of 2
[α]_D ^²0 -14.5 (c 1.89, Et₂O). ^¹H NMR (360 MHz, CDCl₃): δ = -0.01 (s, 3 H), 0.01 (s, 3 H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82-0.92 (m, 9 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.15 (ddd, J = 14.2, 10.3, 2.0 Hz, 1 H), 1.26 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.61 (ddd, J = 14.2, 10.7, 3.5 Hz, 1 H), 1.99-2.12 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.50 (dd, J = 12.8, 8.3 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 12.8, 6.7 Hz, 1 H), 3.19 (ddd, J = 10.7, 2.4, 2.0 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.55 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 4.07 (sept, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.48-4.62 (m, 1 H), 4.90-5.04 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 5.68 (ddd, J = 17.2, 10.3 Hz, 8.5 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.30-7.45 (m, 5 H), 7.60 (s, 1 H). ^¹³C NMR (90.6 MHz, CDCl₃): δ = -4.8, -4.0, 17.7, 18.5, 19.3, 22.2, 22.3, 22.5, 22.5, 26.1, 29.8, 33.6, 36.3, 41.9, 57.1, 60.5, 66.7, 70.9, 76.1, 76.3, 81.1, 104.2, 114.2, 127.6, 128.0, 128.1, 128.8, 136.4, 138.8, 141.7, 141.7, 144.5, 146.9, 153.3. IR (neat): 3432, 2971, 2928, 1738, 1602, 1514, 1471, 1436, 1382, 1372, 1224, 1196, 1111, 1069, 1030, 834, 776 cm^-¹. MS (ES⁺): m/z (%) = 732 (89), 690 (36), 672 (100). HRMS (ES⁺): m/z calcd for C₃₈H₆₂NO₇Si [M + H]⁺: 672.4290; found: 672.4276.