Neues vom ERA-EDTA 2008 - Selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung: Weit mehr als "nur" PTH-Senkung

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Auf dem diesjährigen ERA-EDTA in Stockholm nahm die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung (Vitamin-D-Rezeptor: VDR) einen großen Raum im Vortragsprogramm ein. Neueren Erkenntnissen zufolge beruht der Therapievorteil der selektiven VDR-Aktivierung, insbesondere der signifikante Überlebensvorteil, anscheinend nicht nur auf der PTH-Senkung bei gleichzeitig minimaler Beeinflussung des Kalziums und des Phosphats, sondern auch auf positiven kardiovaskulären und renalen Zusatzeffekten.

Verschiedene retrospektive Studien mit großen unterschiedlichen Patientenpopulationen dokumentierten ein verbessertes Überleben durch den selektiven Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator (sVDRA) Paricalcitol [4], [6]. Die Arbeitsgruppe um Dr. Ravi Thadhani, Boston (USA), demonstrierte bereits 2003 eindrucksvoll an einer historischen Kohorte von 67 399 Hämodialysepatienten, bei der die Studienteilnehmer über 3 Jahre entweder intravenös Calcitriol oder Paricalcitol erhielten, dass die Mortalitätsrate in der Paricalcitol-Gruppe um 16% geringer war als in der Calcitriol-Gruppe (Abb. [1]) [6]. Dabei scheint schon per se jede VDR-Aktivierung die Mortalität zu senken, wie die gleiche Forschungsgruppe 2 Jahre später mit einer ähnlich großen Kohortenstudie zeigte [7].

Abb. 1 Überlebensvorteil unter Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol

Jos WR Twisk, Professor für angewandte Biostatistik an der Universität Amsterdam (Niederlande), ging der Frage nach, inwieweit solche retrospektiv erhobenen Daten überhaupt aussagekräftig sind. Er beurteilte beide Studien von Teng et al. methodologisch - und kam zu dem klaren Ergebnis: "The results are robust" ("Die Ergebnisse sind valide"). Nichtsdestotrotz sollten nun auch randomisierte, prospektive klinische Studien folgen, die den Überlebensvorteil durch VDR-Aktivierung und vor allem der selektiven VDR-Aktivierung erklären.

VDR-Aktivierung und Mortalität

Auch Thadhani bezog sich auf die großen Mortalitätsstudien, die eine deutliche Korrelation zwischen VDR-Aktivierung und einer reduzierten Mortalität bei Dialysepatienten aufzeigen. In der Studie von Teng et al. [7], bei der über 51 000 Patientendaten ausgewertet wurden, halbierten sich die 2-Jahres-Mortalitätsraten in der Patientengruppe, die intravenöse Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) erhielten (28,6 versus 13,8 Todesfälle pro 100 Personenjahre). Selbst die kardiovaskuläre Mortalität, die bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nach wie vor intolerabel hoch ist, nahm unter VDR-Aktivierung um knapp 50% ab (14,6 versus 7,6 Todesfälle pro 100 Patientenjahre).

Eine interessante, jüngst publizierte Arbeit unterstreicht den Nutzen einer VDRA-Therapie. Eine prospektive Studie [9] mit 5 110 Teilnehmern untersuchte den Einfluss der VDR-Aktivierung sowie der ethnischen Zugehörigkeit auf das Überleben von Hämodialysepatienten. Schon in anderen Studien war aufgefallen, dass afroamerikanische Dialysepatienten eine geringere Mortalität aufwiesen als Kaukasier - was umso erstaunlicher ist, da Farbige bei nahezu allen anderen Erkrankungen hinsichtlich des Überlebens schlechter abschneiden. Auch in dieser Erhebung hatte die Gruppe der farbigen Hämodialysepatienten eine signifikant geringere 1-Jahres-Mortalität als die der weißen Patienten (16 versus 23%; p ≤ 0,01). Erst als nach VDRA-Therapie adjustiert wurde, schnitten die Afroamerikaner hinsichtlich des Überlebens schlechter ab. Die Studienleiter sehen daher in der VDR-Aktivierung die ursächliche Erklärung für den in der Studie beobachteten Überlebensvorteil von farbigen Hämodialysepatienten.

De Boer et al. hatten bereits 2002 gezeigt, dass bei Afroamerikanern mit Abnahme der glomerulären Filtrationsrate die PTH-Spiegel schneller steigen und damit zuvor auch die 25-OH und 1,25-(OH)₂-Vitamin-D-Spiegel schneller sinken [3]. Die Folge ist häufig eine frühere und intensivere VDRA-Therapie dieser Patienten. Dieser Unterschied in Therapiebeginn und Dosierung könnte den generell beobachteten Überlebensvorteil von farbigen Hämodialysepatienten erklären - und so dokumentiere die Studie von Wolf et al. vor allem auch den generellen Benefit der VDR-Aktivierung, so Thadhani.

Der Überlebensvorteil, der - wie die bisherigen Daten zeigen - durch die VDR-Aktivierung erzielt wird, ist jedoch nicht allein mit den Effekten auf den Knochen- und Mineralstoffwechsel zu erklären. Unabhängig von den Serum-PTH-Spiegeln konnte durch die VDR-Aktivierung die Mortalität gesenkt werden. Ursache des Therapiebenefits scheint also nicht ausschließlich die effektive PTH-Senkung zu sein.

Wie seit einiger Zeit realisiert wurde, haben VDRA eine Vielzahl an Wirkungen auf das Immunsystem sowie auf wichtige Stoffwechselabläufe im Organismus. Es könnten sich daher eine Reihe sogenannter pleiotroper Effekte günstig auf das Überleben der Patienten auswirken. Thadhani hob insbesondere die kardialen Effekte der VDRA-Therapie hervor, die tierexperimentell bereits nachgewiesen werden konnten.

Paricalcitol scheint kardiale Dysfunktionen zu verhindern

Ein Tiermodell des VDRA-Mangels sind VDR-Knockout-Mäuse, die keine Vitamin-D-Rezeptoren besitzen und eine massive Herzmuskelzellhypertrophie mit Herzversagen entwickeln [10]. Ein weiteres Tiermodell sind die salzsensitiven Dahl-Ratten [2], die unter einer hohen Salzzufuhr einen VDRA-Mangel wegen renaler Verluste von Vitamin-D-Bindungsproteinen im Urin entwickeln. Sie weisen zudem eine schwere linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) und diastolische Dysfunktion auf. Um den Einfluss von VDRA im Sinne einer kardiovaskulären Protektion anhand hämodynamischer Prozesse zu untersuchen, wurden im Experiment 4 Gruppen gebildet:

1. normales Futter + Placebo (Vehikel)

2. normales Futter + Paricalcitol

3. kochsalzreiche Diät + Placebo

4. kochsalzreiche Diät + Paricalcitol.

In der Gruppe 3 kam es, verglichen mit Gruppe 1 zu einer LVH mit signifikanter Gewichtszunahme von Herz und Lunge, wohingegen die Gruppe 4 (kochsalzreiche Diät + Paricalcitol) ein 13 bzw. 30% geringeres Organgewicht aufwies. Zudem nahm die Größe der Herzmuskelzellen unter Salzzufuhr ohne Paricalcitol-Zugabe um 71% zu, unter Paricalcitol nur um 21%. Die echokardiografischen Untersuchungen der Tiere mittels M-mode zeigten bei Tieren mit hoher Salzzufuhr eine kardiale Septum- und Wandverdickung mit reduzierter systolischer Verkürzungsfraktion. In der Gruppe mit Paricalcitol waren diese Veränderungen wesentlich geringer ausgebildet.

Die linksventrikuläre Masse war in der Salzgruppe ohne Parialcitol erhöht und in der Salzgruppe mit Paricalcitol signifikant niedriger. Unter Salzdiät plus Paricalcitol blieb der linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) fast normal, wohingegen er in der Salz-ohne-Paricalcitol-Gruppe signifikant anstieg (Abb. [2]). Ein Blutdruckeffekt konnte definitiv ausgeschlossen werden, da die Paricalcitolbehandlung den MAP ("mean arterial pressure") nicht signifikant reduzierte - weder in der Gruppe mit normalem Futter noch in der Salzgruppe.

Abb. 2 Paricalcitol verhindert die Progression von linksventrikulären Veränderungen in einem Tiermodell für arterielle Hypertonie und LVH C: Kontrolle, HS: kochsalzreiche Diät, LVEDP: linksventrikulärer enddiastolischer Druck, NS: nicht signifikant, *: p < 0,05 nach [2]

Diese Ergebnisse dokumentieren eindrucksvoll eine In-vivo-Hemmung der LVH-Entwicklung unter Paricalcitol. Selbst eine Regression der kardialen Hypertrophie könne unter Paricalcitol induziert werden, wie Thadhani mit Hinweis auf noch unpublizierte, experimentelle Daten erklärte.

"Es liegt nun in unserer Verantwortung, die tierexperimentellen Ergebnisse im Rahmen klinischer Studien zu validieren", so Thadhani. Zu diesem Zweck wurden die PRIMO[1]-Studien initiiert, an der sich weltweit Zentren beteiligen. Die Studien schließen sowohl Prädialysepatienten (PRIMO I) als auch Dialysepatienten (PRIMO II) ein und untersuchen prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert die Auswirkungen des sVDRA Paricalcitol auf die kardiale Struktur und Funktion, insbesondere auf die linksventrikuläre Hypertrophie. Der Einfluss von Paricalcitol auf den linken Ventrikel (Myokardmasse) wird standardisiert mittels Kernspintomografie erfasst und über 48 Wochen beobachtet. Endpunkt ist unter anderem der mögliche Benefit auf die LVH.

Nicht nur kardiale, sondern auch renale Zusatzeffekte

Bereits früh im Verlauf der chronischen Nierenerkrankung ("chronic kidney disease", CKD) kann in den proximalen Tubuli eine Hemmung der Synthese von 25-OH-Vitamin-D zu 1,25-(OH)₂-Vitamin D (Calcitriol) beobachtet werden. Für Dr. Daniel Zehnder, Warwick (UK), ist es daher nicht weiter überraschend, dass ein Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und Albuminurie, dem Marker der CKD, aber auch von kardiovaskulären Erkrankungen, besteht. Er bezog sich auf die Beobachtungsstudie von Agarwal et al. [1], die einen Rückgang der Proteinurie durch die Therapie mit Paricalcitol Kapseln in den CKD-Stadien 3 und 4 beschrieb. Der renoprotektive Effekt der Therapie zeigte sich sogar bei Patienten, die bereits mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blockern behandelt wurden.

Auch Tan et al. [5] wiesen im Tiermodell eine verminderte Proteinurie und geringere glomeruläre Schädigung unter Paricalcitol-Therapie nach. Im 5/6-Nephrektomie-Modell konnten sie durch Paricalcitol eine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion (Serumkreatinin), der Hypertonie und der Proteinurie (um bis zu 73%, nämlich von durchschnittlich 91 mg/d auf bis zu 25 mg/d) nachweisen. Auffällig war auch die deutlich geringere interstitielle Fibrosierung unter Paricalcitol. Offensichtlich werden unter der Therapie renale Inflammations- und Reparationsprozesse unterdrückt und die Aktivierung der bindegewebebildenden Zellen blockiert. Somit entsteht ein "Tubuluszell- und Fibrosierungs-Schutz", der die signifikante Verbesserung der renalen Funktion in verschiedenen experimentellen CKD-Modellen erklären könnte.

Um die renoprotektiven Effekte von Paricalcitol zu validieren, wurde die VITAL-Studie[2] begonnen, eine prospektive, randomisierte, doppelverblindete, placebokontrollierte Interventionsstudie, die die Wirkung von Paricalcitol Kapseln auf die Proteinurie bei Typ-2-Diabetikern mit stabiler ACE-Hemmer- bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blocker-Therapie untersucht.

Prospektive Studien werden zeigen, worauf die verringerte Mortalität beruht

Präklinische Studien geben deutliche Hinweise auf ein großes therapeutisches Potenzial selektiver VDRA bei chronischer Nierenerkrankung, das über die reine PTH-Senkung hinausgeht. Hervorzuheben sind die pleiotropen Effekte hinsichtlich kardiorenaler Protektion. Die großen prospektiven randomisierten Studien wie PRIMO I und II sowie VITAL werden zeigen, welcher Faktor entscheidend zur beobachteten Verbesserung der Mortalität unter der Therapie mit dem selektiven VDRA Paricalcitol beiträgt oder ob dieser Effekt möglicherweise auf einem Zusammenspiel aller Faktoren beruht.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Quelle: Symposium "The Importance of Selective VDR Activation in the Cardio-Renal Syndrome", veranstaltet im Rahmen des ERA-EDTA-Kongresses 2008 in Stockholm

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen

Literatur

• 01 Agarwal R . Acharya M . Tian J . et al . Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease.  Kidney Int. 2005;  68 2823-2828
• 02 Bodyak N . Ayus JC . Achinger S . et al . Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals.  Proc Natl Acad Sci USA. 2007;  104 (42) 16810-16815
• 03 De Boer IH . Gorodetskaya I . Young G . et al . The severity of secondary hyperparathyreoidism in chronic renal insufficiency is GFR-dependent, race-dependent, and associated with cardiovascular disease.  J Am Soc Nephrol. 2002;  13 2762-2769
• 04 Kalantar-Zadeh K . Kuwae N . Regidor DL . et al . Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients.  Kidney Int. 2006;  70 (4) 771-780
• 05 Tan X . Li Y . Liu Y . et al . Paricalcitol attenuates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy.  J Am Soc Nephrol. 2006;  17 3382-3393
• 06 Teng M . Wolf M . Lowrie E . et al . Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy.  N Engl J Med. 2003;  349 (5) 446-456
• 07 Teng M . Wolf M . Ofshum MN . et al . Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: A historical cohort study.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 (4) 1115-1125
• 08 Wang TJ . Pencina MJ . Booth SL . et al . Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease.  Circulation. 2008;  117 503-511
• 09 Wolf M, Betancourt J, Chang Y et al. Impact of activated vitamin D and race on survival among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2008 (published ahead of print April 9). 
• 10 Xiang W . Kong J . Chen S . et al . Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems.  Am J Physiol. 2005;  288 E125-E132

01 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity study

02 Selective VITamin D receptor activator [Paricalcitol] for Albuminuria Lowering study