Vorteile selektiver Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung - Aktuelle Studie zeigt antiinflammatorischen Mechanismus bei sVDRA

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VDR-Aktivierung verbessert das Überleben

Verschiedene Studien zeigten für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eine Assoziation zwischen reduzierter Mortalität und Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung (Vitamin-D-Rezeptor: VDR). Bereits die Ergebnisse der drei großen Auswertungsstudien von Kalantar-Zadeh [1], Teng [2] und Young [3] sind beeindruckend hinsichtlich ihrer "Power" - insgesamt waren über 130 000 Patienten eingeschlossen - vor allem aber hinsichtlich der weitestgehend übereinstimmenden Ergebnisse in den drei unterschiedlichen Patientenkollektiven. In jeder der drei Studien zeigte sich eine signifikante Reduzierung der Gesamtmortalität unter Therapie mit Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) im Vergleich zu einer Dialysebehandlung ohne VDRA-Substitution.

Eine lateinamerikanische Studie [4], die über 16 000 Patienten einschloss, kam ebenfalls zu diesem Ergebnis - ebenso wie weitere kleinere Folgestudien. So zeigten Melamed et al. [5] bei 1007 inzidenten Dialysepatienten (Hämodialyse und Peritonealdialyse) eine deutlich geringere Gesamtmortalität in der Patientengruppe, die eine VDRA-Therapie erhielt. Auch Tentori et al. [6] erbrachten mit ihrer Studie, die 7 731 Patienten einschloss, einen Nachweis dafür, dass jegliche VDR-Aktivierung (Calcitriol, Doxercalciferol, Paricalcitol) die Mortalitätsrate senkt. Besonders interessant ist die neue Erhebung von Shoben [7], die an 1 416 Prädialysepatienten mit erhöhten Parathormon-Spiegeln (Parathormon: PTH) durchgeführt wurde: Bereits in den Stadien 3 und 4 der chronischen Nierenerkrankung (CKD) konnte durch die VDRA-Therapie eine Reduktion der Mortalitätsrate um 26 % erreicht werden - in der behandelten Gruppe wurden zudem signifikant weniger Patienten dialysepflichtig als in der nicht behandelten.

Auch wenn weiterhin randomisiert kontrollierte Studien ausstehen, spricht diese Vielzahl an retrospektiven Erhebungen mit übereinstimmenden Ergebnissen doch eine deutliche Sprache für die VDR-Aktivierung und lässt wenig Raum für Überraschungen.

Im Gespräch mit Prof. Christoph Wanner, Würzburg - Daten zur linksventrikulären Hypertrophie und den PRIMO I & II-Studien

? Welche Rolle spielen kardiovaskuläre Erkrankungen bei Nierenkranken?

Prof. Christoph Wanner: Die kardiale und vaskuläre Mortalität ist bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen (CKD) stark erhöht. Viele versterben, bevor sie das CKD-Stadium 5 erreichen. Grund sind nicht nur Gefäß- und Herzklappenverkalkungen, sondern auch linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), myokardiale Fibrose und diastolische Dysfunktion - typische Komplikationen bei Dialysepatienten.

? Wie kommt es zu einer linksventrikulären Hypertrophie bei Nierenkranken?

Wanner: Diskutiert werden Hypertonie und Anämie, aber auch ein Mangel an Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) kann eine Rolle spielen: Vitamin-D-Rezeptoren finden sich unter anderem im Myokard. Außerdem besteht eine Interaktion mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), welches in Abhängigkeit von der VDR-Aktivierung supprimiert wird.

Ein hochreguliertes RAAS führt nicht nur zum fortschreitenden Nierenfunktionsverlust, sondern auch zur Progredienz vaskulärer und myokardialer Dysfunktion. Dies geschieht zum einen via Hypertonus, zum anderen bewirkt das gesteigerte Angiotensin II als potenter Wachstumsfaktor die Proliferation und Hypertrophie von Zellen und regt Entzündungsmediatoren an, wodurch Herzstrukturen geschädigt werden und Fibrose induziert werden kann. Eine VDRA-Substitution könnte dem Prozess entgegenwirken.

? Welche Daten gibt es zu Paricalcitol und LVH?

Wanner: Bodyak et al. [16] konnten eine signifikante Abnahme der Reninaktiviät bei mit Paricalcitol behandelten Tieren nachweisen, was die RAAS-Hemmung eindrucksvoll belegt; die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) und die diastolische Dysfunktion nahmen signifikant ab.

Nun müssen die Ergebnisse der Tierexperimente im Rahmen klinischer Studien validiert werden. Die PRIMO-Studie untersucht prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert die Auswirkungen von Paricalcitol auf die kardiale Struktur und Funktion bei Patienten mit CKD 3 und 4 mittels Erfassung der LVH über 48 Wochen. Der Einfluss von Paricalcitol auf den linken Ventrikel wird standardisiert mittels Kernspintomografie (Myokardmasse) erfasst. Endpunkte sind unter anderem die Sicherheit von Paricalcitol bei Patienten mit CKD und der mögliche Benefit auf deren linksventrikuläre Hypertrophie (PRIMO I). Die PRIMO-II-Studie untersucht das gleiche an Dialysepatienten.

Limitationen nichtselektiver VDRA

Der Einsatz von nichtselektiven VDRA (z. B. Calcitriol, Alfacalcidol) ist jedoch nicht unbegrenzt möglich, sondern unterliegt einer "biologischen Dosis-Limitierung". Calcitriol als der physiologische VDRA wird im Zellkern an seinen Rezeptor gebunden. Dieser findet sich in fast allen Organen (z. B. Myokard, Gefäße, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), Nierentubuli, Osteoblasten, B- und T-Zellen, Testes), was wiederum die multiplen Effekte erklärt.

Zu den klassischen Effekten von Calcitriol [8] zählen die PTH-Suppression, die Aufrechterhaltung des Knochenumsatzes, aber auch die Steigerung der Kalzium- und Phosphatresorption im Darm. Hier liegt die Crux: Je schlechter die Nierenfunktion im Verlauf wird, umso größere Mengen an VDRA werden benötigt, um die PTH-Ausschüttung zu unterbinden. Hohe VDRA-Dosen bedingen aber eine so starke Phosphat- und Kalziumresorption im Darm, dass es zu Hyperkalzämien und Hyperphosphatämien kommen kann. Der selektive VDRA Paricalcitol beeinflusst hingegen die Kalzium- und Phosphataufnahme im Darm kaum, sondern wirkt gezielt an der Nebenschilddrüse [9], [10]. So bilden sich deutlich weniger Hyperkalzämien und -phosphatämien aus als unter Calcitriol, denn bezüglich der Kalzium- und Phosphatabsorption am Intestinum besitzen Paricalcitol und Calcitriol eine - um den Faktor 10 - quantifizierbar unterschiedliche Wirkung [11]. Mit Paricalcitol gelingt über die VDR an den Nebenschilddrüsen eine effiziente PTH-Senkung ohne relevante Schwankungen im Kalzium- und Phosphatblutspiegel [12], [13].

Vorteil selektiver VDR-Aktivierung

Im Vergleich zu Calcitriol ist der Einsatz von Paricalcitol somit hinsichtlich der Gefahr von Hyperkalzämien unbedenklicher, aber auch hinsichtlich dem "harten Endpunkt" Mortalität scheint der selektive VDRA dem nichtselektiven überlegen zu sein:

Schon 2003 wurde eine historische Kohortenstudie mit 67 399 Hämodialysepatienten veröffentlicht [14], die über 3 Jahre entweder Calcitriol oder Paricalcitol intravenös erhalten hatten. Bei diesem Head-to-head-Vergleich war die Mortalitätsrate unter Paricalcitol 16 % geringer (p < 0,001). Bei einem Viertel der Patienten wurde nach dem ersten Jahr ein Medikamentenwechsel vollzogen, anstelle von Calcitriol bekamen sie Paricalcitol und umgekehrt. Nach weiteren 2 Jahren lebten unter Paricalcitol noch 74 % der Patienten, unter Calcitriol nur noch 64 %. Auch dieser Unterschied war signifikant (p = 0,04). Eine Abweichung in der Mortalitätsrate zwischen Calcitriol und Paricalcitol beobachteten auch Tentori et al. [6]: Im mit Calcitriol behandelten Studienarm verstarben signifikant mehr Patienten als in den Paricalcitol- oder Doxercalciferol-Armen.

Eine Verringerung der Sterblichkeit durch Paricalcitol belegen zudem die Daten von Lee [15], eine Subgruppenanalyse des Patientenkollektivs von Kalantar-Zadeh [1]. In dieser Auswertung zeigte sich der Überlebensvorteil durch Paricalcitol sogar unabhängig von den Serumkalzium-, Serumphosphat- oder Serumparathormonspiegeln. Möglicherweise bringen weniger die klassischen Effekte der sVDRA-Therapie am Knochenmetabolismus den dokumentierten Überlebensvorteil als vielmehr spezifische Zusatzeffekte von Paricalcitol.

Zusätzliche positive Effekte von Paricalcitol

Erste experimentelle und klinische Untersuchungen geben Hinweise auf eine Verbesserung der Herzfunktion unter Paricalcitol [16]: die Entstehung einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH) konnte eindrucksvoll gehemmt werden. Nun wird der mögliche Benefit von Paricalcitol auf die LVH im Rahmen zweier großer randomisierter Studien (PRIMO[1]-Studien, siehe hierzu auch das Interview mit Prof. Christoph Wanner, Würzburg) näher untersucht.

Des Weiteren hat die Gabe von VDRA eine Inhibition des RAAS zur Folge [17], was wiederum zu Therapievorteilen führen könnte. Ein (über)aktiviertes RAAS beschleunigt nicht nur die Progression der vaskulären und myokardialen Dysfunktion, sondern auch die Progredienz der chronischen Nierenerkrankung. Die Therapie mit VDRA wirkt offensichtlich all dem entgegen. Der Einsatz von Paricalcitol kann - wie sich erst kürzlich zeigte - auch das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung hemmen [18], [19]. Dieses Potenzial zur Nephroprotektion ist Gegenstand der derzeit laufenden prospektiven VITAL[2]-Studie.

Kardio-, reno- und vaskuläre Protektion durch Paricalcitol

Während die kardio- und renoprotektiven Eigenschaften in prospektiven, randomisierten Interventionsstudien weiter untersucht und validiert werden, mehren sich die Hinweise, dass Paricalcitol im Vergleich zu herkömmlichen VDRA auch eine gefäßprotektive Wirkung besitzt. Experimentelle Daten zeigten eine geringere Zunahme der Gefäßverkalkung - und zwar unabhängig von den Serumkalzium- und Serumphosphatwerten. Gemäß Mizobuchi et al. [20] kann die Therapie mit dem sVDRA Paricalcitol das Fortschreiten der Gefäßkalzifizierung signifikant hemmen.

Das japanische Forscherteam beschrieb außerdem bei urämischen Ratten eine signifikante Zunahme der mRNA- und Protein-Expression der Verkalkungsinduktoren Osteocalcin und Runx2 ("runt related transcription factor 2" = Cbfα1 = "core binding factor α1") unter Calcitriol und Doxercalciferol - nicht jedoch unter Paricalcitol. Die molekulargenetischen Laborbefunde hatten auch ein histopathologisches Korrelat: Die von-Kossa-Färbung (Abb. [1]) der Aortenwand der Tiere, die mit nichtselektiven VDRA behandelt wurden, zeigt eine schwere Mediasklerose (Schwarzfärbung), die mit Paricalcitol behandelten Tiere wiesen hingegen eine nahezu intakte Media auf.

Abb. 1 Aortenkalzifizierung unter Calcitriol und Doxercalciferol: Von-Kossa-Färbung der Aorta von 5/6-nephrektomierten Ratten, behandelt mit Vehikel, 0,04 µg/kg KG Calcitriol, 0,16 µg/kg KG Doxercalciferol oder 0,16 µg/kg KG Paricalcitol i.p. 3-mal/Woche für einen Monat nach [20]

Neben Induktoren der Kalzifizierung sind heute auch sogenannte endogene Verkalkungsinhibitoren bekannt. Dazu gehören beispielsweise Fetuin-A, MGP (Matrix Gla Protein) und Osteopontin. Bei Mangel an Verkalkungsinhibitoren nimmt die Kalzifizierung sowohl der Weichteile als auch der Gefäße zu. Unter VDR-Aktivierung durch Paricalcitol werden Verkalkungsinhibitoren wie MGP und Osteopontin hochreguliert und die Gefäße geschützt [21]. Eine unterschiedliche Genaktivierung durch Paricalcitol und nichtselektive VDRA [22] erklärt vermutlich auch die Rolle, die Paricalcitol bei renalen Inflammationsprozessen spielt.

Geringere Inflammation durch Paricalcitol?

Inflammation ist bei vielen chronischen Nierenerkrankungen ein histopathologisches Korrelat. Bei chronisch-systemischen Entzündungsprozessen ist das körpereigene Proteinprofil zuungunsten der Verkalkungsinhibitoren verschoben, so auch bei CKD: Erhöhte CRP-Werte korrelieren zum Beispiel mit niedrigen Fetuin-A-Werten. Interessanterweise erhöht Paricalcitol nicht nur die Konzentration der Verkalkungsinhibitoren, sondern hemmt auch direkt die renale Inflammation, wie ganz neu publizierte, experimentelle Daten zeigen [23]:

Der Transkriptionsfaktor NF-κB (nukleärer Faktor kappa B) beeinflusst durch Bindung an die DNA die Transkription verschiedener Gene. Mindestens 200 verschiedene Gene sind NF-κB-reguliert, so auch die Gene, die zur Entstehung einer Entzündungsreaktion führen. Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen kann der Körper die NF-κB-abhängige Genaktivierung nicht mehr stoppen. Außerdem ist NF-κB an der Regulation der Immunantwort, Zellproliferation und des Zelltodes und sogar der Malignitätsentwicklung beteiligt, sodass die VDR-vermittelte (bzw. medikamentöse) Hemmung des NF-κB-Signals zukünftig von großer Bedeutung sein könnte.

Das NF-κB-Signal induziert wiederum das proinflammatorische Chemokin RANTES ("regulated upon activation normal T-cell secreted"). RANTES vermittelt dabei die Chemotaxis zahlreicher Leukozytenpopulationen. In fast allen Geweben kann auf entsprechende Reize hin (z.B. TNF-α) dieser Weg ablaufen. TNF-α induziert in diesem Prozess die Phosphorylierung der DNA-bindenden Untereinheit p65 von NF-κB, die damit aktiviert wird. Auch bei der renalen Inflammationsreaktion wird RANTES in Tubuluszellen gebildet und lockt nach TNF-α-Stimulation Entzündungszellen an.

Tan et al. zufolge kommt es unter Paricalcitol in einem CKD-Mausmodell zum Rückgang der entzündlichen T-Zell- und Makrophagen-Infiltration, begleitet von einer Abnahme von RANTES und TNF-α. Paricalcitol lässt die nukleäre VDR-Expression ansteigen; der VDR und die Untereinheit p65 bilden nach Paricalcitolbehandlung in Tubuluszellen einen Komplex, der verhindert, dass p65 die Gentranskription und somit die Inflammation aktiviert. So hemmt Paricalcitol die RANTES-Expression, indem es die VDR-vermittelte Hemmung des NF-κB-Signals fördert.

Die VDRA-Forschung zeigt innovative Ansätze auf, die möglicherweise bei vielen Erkrankungen das Überleben verbessern können, wie es die VDR-Aktivierung bei CKD bereits heute schon vermag. Die Vorteile einer selektiven VDR-Aktivierung bei CKD-Patienten liegen auf der Hand. Neben zusätzlichen positiven Effekten von Paricalcitol, die neben einer kardio- auch eine renovaskuläre Protektion beinhalten, konnte eine direkt antiinflammatorische Wirkung des Präparates gezeigt werden, die zukünftig sicherlich Gegenstand weiterer interessanter Untersuchungen sein wird.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen

Veranstaltungshinweis: Kongress für Nephrologie 2008 - Kardiorenale Protektion: Neues von der selektiven Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung

wann Montag, 29. September 2008, 13.15–14.15 Uhr

wo Hörsaal 23 (Kupferbau), Tübingen

Vorsitz: Prof. Dr. Markus Ketteler, Coburg

Schutz von Herz und Gefäßen

Prof. Dr. Christoph Wanner, Würzburg

Die Rolle für die renale Protektion?

Prof. Dr. Eberhard Ritz, Heidelberg

Literatur

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• 21 Wu-Wong JR . Nakane M . Ma J . et al . Am J Physiol Renal Physiol. 2007;  293 F1592-F1604
• 22 Kroeger PE et al. ASN 2007, San Francisco, F-PO385. 
• 23 Tan X, Wen X, Liu Y. J Am Soc Nephrol 2008: Epub ahead of print. 

01 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity study

02 Selective VITamin D receptor activator (Paricalcitol) for Albuminuria Lowering study