Incorporation of pyrimidines and boron analogues into brain tumour and brain tissue of mice: An Approach to Boron-Neutron Capture Therapy

Summary

To confirm the feasibility of applying boron analogues of nucleic acid precursors for boron-neutron capture therapy, model experiments were done with ¹⁴C-labelled pyrimidines and a boron-containing derivative of uracil. An experimental mouse brain tumor was used (ependymoblastoma) for this purpose.

The nucleic acids (= RNA + DNA) of the tumour per gram of tissue were found to take up almost 5 times as much nucleic acid precursors as the nucleic acids of the surrounding brain tissue.

The cellular components of the brain tissue and the brain tumour were divided into the cellular sap, the nucleic acid fraction, and the protein residue. While ¹⁴C-labelled uracil is rapidly cleared from the blood, the brain tumour and the brain tissue, take up these precursors actively and after reaching maxima begin to lose the radioactivity. In contrast with the cellular sap which loses almost all activity by 24 hours, the nucleic acid fractions still retains appreciable amounts. The tumour tissue as a whole has 5–6 times as much nucleic acid precursors and its derivatives as the surrounding brain tissue 24 hours after the last administration of ¹⁴C-labelled uracil.

Uptake studies of 5-borono-uracil were made and this compound was found not to be applicable to the therapy. However, attempted synthesis of biologically active purines and pyrimidines containing boron is warranted.

Zusammenfassung

Um die Brauchbarkeit von Bor-Analogen von Nukleinsäure-Bausteinen für die Anwendung der Bor-Neutronenfang-Therapie zu untersuchen, wurden Modell-Experimente mit C¹⁴-markiertem Pyrimidin und einem Bor enthaltenden Abkömmling des Uracil durchgeführt. Zu diesem Zwecke wurde ein experimenteller Mäuse-Hirntumor (Ependymoblastom) benutzt.

Die Nukleinsäuren ( = RNA + DNA) des Tumors pro Gramm Gewebe nahmen 5mal soviel Nukleinsäure-Bausteine auf, als die Nukleinsäuren des umgebenden Hirngewebes.

Die zellulären Komponenten des Hirngewebes und des Hirntumors wurden in die zellulären Anteile, die Nukleinsäure-Fraktion und die Proteinrückstände unterteilt. Während das C¹⁴-markierte Uracil schnell aus dem Blut verschwindet, nehmen der Hirntumor und das Hirngewebe diese Bausteine aktiv auf, und nachdem sie ein Maximum erreicht haben, verlieren sie langsam die Radioaktivität. Im Gegensatz zu den zellulären Resten, die nahezu alle Aktivität innerhalb von 24 Stunden verlieren, behält die Nukleinsäure-Fraktion noch beträchtliche Werte. Das Tumorgewebe im ganzen hat 5- bis 6mal soviel Nukleinsäure-Bausteine und Metaboliten wie das umgebende Hirngewebe 24 Stunden nach der Gabe von C¹⁴-markiertem Uracil.

Es wurde die Aufnahme des Bor-Uracil untersucht und gefunden, daß diese Verbindung für die Therapie nicht brauchbar ist. Es wird jedoch die beschleunigte Synthese von biologisch aktiven Purinen und Pyrimidinen, die Bor enthalten, gefordert.

Résumé

Il est confirmé que l'on peut appliquer à la thérapeutique de capture des neutrons du Bore, les dérivés bores des précurseurs de l'acide nucléique. L'expérience a été faite avec le carbone C¹⁴ marqué pyrimidine et un dérivé bore de l'uracil. Une tumeur expérimentale de la souris (épendymoblastome) a été utilisé à cet effet.

Il a été constaté que les acides nucléiques (ARN + ADN) de la tumeur exprimés en grammes de tissu tumoral fixent 5 fois plus de précurseurs de l'acide nucleïque que n'en fixe l'acide nucléïque du tissu cérébral environnant. Alors que l'uracil marqué au Carbone 14 est rapidement éliminé du sang, la tumeur cérébrale et le parenchyme cérébral fixent activement ces précurseurs et perdent leur radioactivité après avoir passé par un maximum. En opposition avec le suc cellulaire qui perd à peu près toute radioactivité au bout de 24 heures, la fraction de l'acide nucleïque en retient encore jusqu'à un certain point. Le tissu tumoral dans son ensemble contient cinq à sic fois plus de précurseurs de l'acide nucleïque et de ses dérivés que le parenchyme cérébral du voisinage 24 heures après la dernière administration d'uracil marqué au Carbone 14.

Des essais ont été effectués avec de l'uracil - bore 5 et ce composé s'est révélé inapplicable au point de vur thérapeutique. Cependant l'essai de synthèse de pyrimidines contenant du bore et des purines biologiquement actives est justifié.

Resumen

Con el fin de estudiar la utilidad de análogos del boro, procedentes de elementos constitutivos de los ácidos nucléicos, para la aplicación de captación de neutrones boro, se realizaron experimentos modelo con Pirimidina C¹⁴ marcada y con el derivado del uracil conteniendo un boro. Para ello se utilizó un tumor cerebral experimental del ratón (ependimoblastoma).

Los ácidos nucleicos del tumor tomaron por gramo de tejido, cinco veces más elementos constitutivos de ácido rubonucléico, que los del tejido cerebral circundante.

Los componentes celulares del tejido y tumor cerebrales se subdividieron en la fracción celular, la de los ácidos rubonucléicos y la de los restos proteicos. Mientras que el uracil C¹⁴ marcado desaparece rápidamente de la sangre, el tumor y el tejido cerebrales toman activamente este elemento constitutivo y, después de haber alcanzado un máximo, pierden lentamente la radioactividad. Contrariamente a los restos celulares, que a las 24 horas han perdido casi toda su actividad, la fracción de los ácidos nucleicos conerva todavía valores considerables. El tejido tumoral, en su comjunto, contiene de cinco a seis veces más metabolitos y elementos constitutivos de los ácidos nucleicos que el tejido cerebral circundante, 24 horas después de la administración de uracilo C¹⁴ marcado.

Se analizó la absorción del uracilo-boro poniéndose de manifiesto que este componente no tiene utilidad para la terapéutica. Sin embargo se exige la síntesis acelerada de purinas y pirimidinas biologicamente activas que contengan boro.