Bei Immunsuppression ist Fingerspitzengefühl gefragt - Transplantatüberleben hängt von einer guten Nierenfunktion ab

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Das Gleichgewicht zwischen einer optimalen Immunsuppression und einer möglichst guten Transplantatfunktion zu finden, ist das Geheimnis einer perfekten Immunsuppression. Doch dies ist gar nicht so einfach: Zwar gewährleisten beispielsweise Calcineurininhibitoren (CNI) eine relativ starke Immunsuppression. Im ersten Jahr nach der Transplantation lassen sich damit Rejektionen bei immerhin etwa 80-90 % der Patienten verhindern. Dies ist von großer Bedeutung, denn wenn es gelingt, frühe Abstoßungsreaktionen innerhalb der ersten 3 Monate nach einer Nierentransplantation erst gar nicht entstehen zu lassen, trägt dies dazu bei, die langfristige Prognose des Patienten zu verbessern.

Andererseits sind Calcineurininhibitoren vergleichsweise nephrotoxisch und können dadurch den schleichenden, langfristigen Funktionsverlust eines Nierentransplantats fördern. Darüber hinaus können sie, ebenso wie Steroide, einen Hypertonus, einen Diabetes mellitus, Adipositas und Fettstoffwechselstörungen verstärken oder induzieren. Auch diese unerwünschten Effekte kommen schon früh, also schon nach wenigen Monaten, zum Tragen.

Wenig Nephrotoxizität bei viel Immunsuppression: nur ein Wunsch?

Dementsprechend sucht man immer wieder nach neuen Therapiestrategien, die eine optimale Immunsuppression mit einer möglichst geringen Rate an unerwünschten Wirkungen auf die Transplantatfunktion vereinen. Viel verspricht man sich dabei zum Beispiel von einer frühen Umstellung der Patienten von einem Calcineurininhibitor auf Sirolimus (Rapamune®) - einem Inhibitor des "mammalian target of rapamycin", kurz mTOR. Tatsächlich scheint dies ein guter Ansatz zu sein. Denn diese frühe Therapieumstellung kann den Verlauf der Nierenfunktion und damit das Langzeitüberleben des Transplantats vorteilhaft beeinflussen, so das Ergebnis der 1-Jahres-Daten der SMART[1]-Studie [1].

SMART - das Studiendesign

In SMART erhielten insgesamt 140 Patienten zunächst eine Induktionstherapie mit 9 mg/kgKG ATG-F ("anti-thymocyte globulin-fresenius"), 150-200 ng/ml Ciclosporin A (CsA), 2 g/Tag Mycophenolatmofetil (MMF) und Steroide über 2-3 Wochen. Nach dem Abschluss der Wundheilung wurden die Patienten dann in die beiden Studienarme randomisiert. Die Studiengruppe wurde dabei auf eine Immunsuppression mit Sirolimus (8-12 ng/ml), MMF (1,5 g/Tag) und Steroide umgestellt. Die Kontrollgruppe wiederum behielt die CsA-basierte Immunsuppression mit MMF und Steroiden bei.

Primärer Zielparameter von SMART war die Nierenfunktion, also die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), nach einem Jahr. Das Patienten- und Transplantatüberleben sowie die Rate an akuten Abstoßungen, an Therapieversagern und unerwünschten Wirkungen waren die vordefinierten sekundären Studienendpunkte.

Signifikant bessere Nierenfunktion

In SMART war die Nierenfunktion im gesamten Beobachtungszeitraum signifikant besser, wenn die Patienten 2-3 Wochen nach der Transplantation von einer konventionellen CNI-basierten auf eine sirolimusbasierte Immunsuppression umgestellt worden waren (p < 0,01). Signifikant weniger der Patienten aus dem Sirolimusarm, nämlich nur 6 statt 28 % (p < 0,01), erlitten zudem eine Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus (CMV), eine Komplikation, die bei organtransplantierten Patienten infolge der Immunsuppression schwerwiegende Erkrankungen wie zum Beispiel Lungenentzündungen auslösen kann.

Das Patienten- und Transplantatüberleben bzw. die Rate an biopsiegesicherten Banff-4-Abstoßungsreaktionen, Wundheilungsstörungen und die Gesamtzahl der Infektionen unterschieden sich dabei zwischen den beiden Studiengruppen nicht signifikant. Trotz der vergleichbaren Rate an unerwünschten Wirkungen war jedoch die Therapieabbruchrate unter der sirolimusbasierten Behandlung mit 35 % höher als im Kontrollarm, wo nur 8 % der Transplantierten die Behandlung absetzten (p < 0,05). Möglicherweise könnte sich diese relativ hohe Abbruchrate unter der mTOR-Therapie durch eine optimierte Initialtherapie vor der Umstellung und durch einen etwas späteren Umstellungszeitpunkt reduzieren lassen.

Nierenfunktion bleibt auch später entscheidend

Nicht nur in der frühen Phase nach der Transplantation, auch in der Spätphase sind die Anforderungen an die Immunsuppression groß. Denn die Mortalität der Patienten und das Transplantatversagen, das übrigens in den meisten Fällen nicht auf immunologische Ursachen zurückgeht, sind auch durch die Nebenwirkungen der Immunsuppressiva bedingt, die von negativen kardiovaskulären Effekten über Infektionen und Tumoren bis hin zur Nephrotoxizität reichen können.

Darüber hinaus muss eine chronische Allograftnephropathie mit interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie verhindert werden, erklärte Prof. Christian Hugo, Nürnberg. Denn nach einer Transplantation ist eine schlechte Nierenfunktion mit einem hohen Risiko für einen kardiovaskulär verursachten Tod assoziiert.

Auch im späteren Verlauf sind also Substanzen gefordert, die möglichst wenig dieser unerwünschten Wirkungen induzieren. "Sollte sich das gute Ergebnis der SMART-Studie auch in der Nachbeobachtung über weitere 24 Monate bestätigen, kann durch einen früheren Einsatz von Sirolimus die Nierenfunktion transplantierter Patienten verbessert und damit möglicherweise auch das Langzeitüberleben des Organs positiv beeinflusst werden", hofft Prof. Karl-Walter Jauch, München.

Quelle: Presseinformation "Ein-Jahres-Ergebnisse der SMART-Studie - Rapamune®: Frühzeitiger Therapiebeginn verbessert die Nierenfunktion", herausgegeben von der Wyeth Pharma GmbH, Münster

Literatur

• 01 Jauch KW. Delayed introduction of a calcineurin-inhibitor (CNI)-free sirolimus (SRL)-based immunosuppression in renal transplantation is safe. Preliminary results of the randomised mulitcenter SMART trial. XXII International Congress of The Transplantation Society (ICTS) 2008; Mini-Oral Session 18 WMO 18. 

01 Sirolimus and MMF After Renal Transplantation