Einleitung
Einleitung
Die Akrokeratose Bazex ist vermutlich erstmals 1922 von Gougerot und Grupper beschrieben
worden, während die Namensgebung auf eine Arbeit von André Bazex zurückzuführen ist,
der das Krankheitsbild 1965 ausführlich beschrieb und als eigenständige Dermatose
einordnete [1]
[2]
[3]. Die Akrokeratose Bazex zählt zu den kutanen Paraneoplasien. Unter diesem Begriff
wird eine heterogene Gruppe überwiegend entzündlicher Dermatosen zusammengefasst,
deren Auftreten an das Vorhandensein einer malignen viszeralen oder myeloproliferativen
Neoplasie gebunden ist. Dieser ursächliche Zusammenhang zwischen einem Tumor und einer
Dermatose findet sich auch in der Definition der kutanen Paraneoplasien wieder. Neben
der Existenz einer malignen Tumorerkrankung gelten eine ungewöhnliche Therapieresistenz
der Dermatose und ein paralleler Verlauf zwischen Tumor und Dermatose als weitere
Kriterien der kutanen Paraneoplasie [4]. Nach erfolgreicher Behandlung des Tumors wird eine vollständige Rückbildung der
Dermatose gefordert, bei einem Rezidiv der Neoplasie muss es folgerichtig auch zu
einem Wiederauftreten der Dermatose kommen. Allerdings werden im Einzelfall nicht
immer alle Kriterien der Definition erfüllt sein. So werden z. B. die seborrhoischen
Keratosen bei einem Leser-Trélat-Syndrom persistieren, obwohl der zugrunde liegende
Tumor erfolgreich behandelt wurde [5]. Auch bei autoimmunologisch verursachten Paraneoplasien, z. B. bei der Dermatomyositis,
kann die klinische Symptomatik trotz suffizienter Tumortherapie weiter fortbestehen.
Kutane Metastasen eines Tumors, dermatologische Symptome, die unmittelbar auf das
Tumorgeschehen zurückzuführen sind, wie z. B. die Flush-Symptomatik bei Sekretion
vasoaktiver Mediatoren eines Karzinoidtumors oder ein posthepatischer Ikterus bei
tumorbedingter Kompression des Ductus choledochus, zählen definitionsgemäß ebenso
wenig zu den kutanen Paraneoplasien wie die dermatologischen Manifestationen genetisch
bedingter Tumorsyndrome, z. B. Adnextumoren bei intestinalen Polyposis-Syndromen.
Die Einteilung der kutanen Paraneoplasien erfolgt anhand der Häufigkeit nachgewiesener
Tumorformen. Dabei unterscheidet man obligate Paraneoplasien, bei denen nahezu immer
ein maligner Tumor nachgewiesen werden kann, von fakultativen Paraneoplasien, die
mit maximal 30 % deutlich seltener mit einem Malignom assoziiert sind [6].
Die Akrokeratose Bazex zählt zu den obligaten kutanen Paraneoplasien. Von wenigen
Ausnahmen abgesehen sind immer Männer im Alter von über 50 Jahren betroffen. Für das
Krankheitsbild kennzeichnend sind anfänglich akral betonte psoriasiforme Morphen typischerweise
bei Karzinomen des oberen Gastrointestinal- oder Respirationstraktes. In der Mehrzahl
der Fälle ist die dermatologische Verdachtsdiagnose Anlass für eine Tumorsuche, was
die onkologische Signalfunktion der Akrokeratose Bazex unterstreicht.
Die hier vorgestellte Kasuistik erfüllt alle Kriterien der Akrokeratose Bazex und
kann somit zur Kenntnis des Krankheitsbildes beitragen.
Kasuistik
Kasuistik
Anamnese
Der 84-jährige Patient berichtete über nicht juckende Hautveränderungen, die er erstmals
3 Monate zuvor an den Fingern und Zehen bemerkt hatte. Eine zunächst eingeleitete
Behandlung mit einer Prednicarbat-haltigen Salbe und einer 10 %igen Harnstoff-Rezeptur
führte ebenso wenig zu einer Rückbildung der Befunde wie die später durchgeführte
orale Therapie mit einem Terbinafin-Präparat. In der allgemeinen Anamnese des Patienten
ließ sich ein arterieller Hypertonus erfragen. Die Behandlung erfolgte hierbei seit
Jahren in unveränderter Weise mit 2 × 1 Tabl. DiovanR 80 mg (Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist), 1 × 1 Tabl. HCT HexalR 12,5 mg und 100 mg ASS. Die Familienanamnese des Patienten war unauffällig. Insbesondere
ergaben sich keine Hinweise für das Auftreten einer Psoriasis vulgaris oder einer
anderen chronisch-entzündlichen Dermatose.
Dermatologischer Befund
Im Bereich der Endphalangen aller Finger und Zehen, nur an den Daumen auf die Phalanx
proximalis übergreifende, unscharf begrenzte Erytheme mit festhaftender, fein- bis
groblamellöser Schuppung. Bei vollständigem Verlust der Fingernägel pflastersteinartig
angeordnete, gelbbraune, auf die Nagelbettregionen begrenzte Hyperkeratosen ([Abb. 1]). Über den Streckseiten der Unterarme linear auftretende, unscharf begrenzte Erytheme.
Am gesamten übrigen Integument kein Hinweis für eine bestehende Psoriasis vulgaris.
Bei der Inspektion der Mundschleimhäute zeigte sich pharyngeal ein ausgedehnter, zentral
ulzerierter, am Rand wallartig aufgeworfener Tumor, der das Gaumensegel links und
die Uvula komplett zerstört hatte.
Abb. 1 Akrokeratose Bazex: Unscharf begrenzte Erytheme mit psoriasiformer Schuppung und ausgeprägten
Hyperkeratosen im Nagelbettbereich.
Histopathologische Befunde
Biopsie Daumengrundgelenk Streckseite li.: Geringfügige Akanthose mit Orthokeratose
und fokaler Parakeratose. Subepidermal diskretes perivaskuläres lymphohistiozytäres
Infiltrat. PAS-Färbung ohne Nachweis von Hyphen.
Diagnose: Psoriasiforme superfizielle Dermatitis (Dr. C. Diaz; Einsendungslabor für
Dermatopathologie, Freiburg).
Biopsie Tumor weicher Gaumen: Atypisches Plattenepithel mit mäßiggradiger Zell- und
Kernpolymorphie. Mitosen, Einzelzellverhornung, invasives Wachstum.
Diagnose: Mäßig differenziertes gering verhorntes Plattenepithelkarzinom.
(Dr. V. Mühlfait; Pathologisches Institut Bremerhaven)
Ergänzende Untersuchungen
Halssonografie: Zervikal bds. einzelne kleine, maximal 0,9 × 0,4 cm große, entzündlich
veränderte Lymphknoten. Submandibulär links runder, 2,6 cm großer Lymphknoten mit
homogen echoarmer Binnenstruktur. Der Befund entspricht sonomorphologisch einer Lymphknotenmetastase.
Rö.-Thorax, Oberbauchsonografie, CT-Thorax und Abdomen ohne Nachweis metastasentypischer
Befunde. Rö.-Handskelett li./re.: Bds. konstitutionell sehr kurzes Daumenendglied.
Mäßige degenerative arthrotische Veränderungen. Keine typischen Zeichen einer Psoriasisarthropathie.
Labor: Routinemäßige Laboruntersuchungen ohne richtungsweisende pathologische Befunde.
Therapie und Verlauf
Therapie und Verlauf
Da der Patient eine operative Behandlung ablehnte, wurde eine Radiotherapie durchgeführt.
Bei einer Fraktionierung von 5 × 1,8 Gy pro Woche wurden Tumor und Lymphknotenmetastase
mit einer kumulativen Gesamtdosis von 59,4 Gy bestrahlt. Der Patient stellte sich
3 Monate nach abgeschlossener Radiotherapie erneut bei uns vor. Der Tumor hatte sich
vollständig zurückgebildet. Auch die Lymphknotenmetastase war klinisch und sonografisch
nicht mehr nachweisbar. Der dermatologische Befund an den Fingern und Zehen war während
und nach der Radiotherapie ausschließlich mit Salicyl-Vaseline 5 % behandelt worden.
Die paraungual lokalisierten schuppenden Erytheme hatten sich vollständig zurückgebildet.
Auch die in den Nagelbettregionen aufgetretenen Hyperkeratosen waren nicht mehr nachweisbar
bei gleichzeitig wieder einsetzendem Nagelwachstum ([Abb. 2]).
Abb. 2 Z. n. Radiotherapie des assoziierten Pharynxkarzinoms und einer zervikalen Lympknotenmetastase.
Diskussion
Diskussion
Die Akrokeratose Bazex ist ein selten vorkommendes Syndrom, das in der Literatur überwiegend
in Form von Kasuistiken beschrieben wird. In zwei Literaturstudien von Bolognia und
Sarkar et al. aus den 1990er-Jahren konnten einzelne epidemiologische Daten von 112
bzw. 113 Patienten mit einer Akrokeratose Bazex zusammengestellt werden, wobei jedoch
teilweise die gleichen Fallbeobachtungen ausgewertet worden sind [7]
[8]. Demzufolge lässt sich bei der Akrokeratose Bazex eine deutliche Androtropie nachweisen.
In beiden Studien betrug der Anteil weiblicher Patienten jeweils nur 6 %. Das Durchschnittsalter
aller Patienten wurde ebenfalls übereinstimmend mit 61 Jahren angegeben. Von den 112
Patienten der von Sarkar et al. erstellten Statistik waren nur 5 Patienten jünger
als 45 Jahre, wobei das Alter der jüngsten Patienten dieser Gruppe mit 25 Jahren angegeben
werden konnte. Die Autoren beider Untersuchungen wiesen ferner darauf hin, dass von
wenigen Ausnahmen abgesehen bei allen Patienten ein zumeist kombinierter Nikotin-
und Alkoholabusus bekannt war, was zweifellos die gehäufte Tumorentstehung im Bereich
der oberen Speise- und Atemwege erklärt [9]. Anhand klinischer Kriterien wurde der Verlauf der paraneoplastischen Akrokeratose
bereits von André Bazex selbst in drei Stadien eingeteilt [10]. Das erste Stadium ist geprägt durch unscharf begrenzte, häufig deutlich livide
Erytheme, die typischerweise in symmetrischer Verteilung zunächst an den Finger- und
Zehenendgliedern, später auch an den oberen Helixanteilen der Ohrmuscheln und am Nasenrücken
auftreten. Im Bereich der Erytheme zeigen sich feinlamelläre oder psoriasiforme Schuppungen.
Auch scharf begrenzte verruziforme Hyperkeratosen mit Rhagaden können das klinische
Bild kennzeichnen [11]. Bei mechanischer Ablösung der festsitzenden Schuppen und Hyperkeratosen kommt es
zu Blutungen. Neben den erythematosquamösen Befunden gelten Blasen, dyshidrotische
Vesikel, Erosionen und Pusteln als seltene morphologische Besonderheiten [12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]. Weitere klinische Merkmale der Akrokeratose Bazex, die ebenfalls regelmäßig initial
beobachtet werden können, sind Nagelveränderungen, die sich in der Regel an den Zehen
ausgeprägter darstellen als an den Fingern. Hierzu zählen Nageldystrophien, Onychorrhexis
und Koilonychie sowie subunguale Hyperkeratosen mit partieller oder kompletter Onycholyse.
Besonders bei den Nageldystrophien liegt häufig gleichzeitig eine Paronychie vor [9]
[18]
[19]. Allgemeinsymptome der zugrunde liegenden Neoplasien werden von den Patienten zu
diesem Zeitpunkt meist noch nicht bemerkt. Im zweiten Stadium der Erkrankung kommt
es zu einer Zunahme der Intensität und zu einer zentripetalen Ausbreitung der dermatologischen
Befunde. In ebenfalls bilateraler symmetrischer Verteilung entwickeln sich umschriebene
bis flächenhafte, unscharf begrenzte Erytheme, die pityriasiforme oder psoriasiforme
Schuppen aufweisen können. Betroffen sind in der Reihenfolge der Häufigkeit die Hände
und Füße, die Streckseiten der oberen und unteren Extremitäten sowie der Stamm und
der behaarte Kopf [7]. Neben der Zunahme der Hyperkeratosen an den Fingern und Zehen manifestieren sich
vereinzelt ausgeprägte Hyperkeratosen an den Sohlen und den Lateralkanten der Füße,
häufig in Kombination mit schmerzhaften Rhagaden. Parallel zur Ausdehnung der dermatologischen
Befunde entwickeln sich nun auch Tumorsymptome. In Abhängigkeit von der Lokalisation
der gehäuft im Bereich der oberen Speise- und Atemwege auftretenden Malignome und
ihrer nicht selten jetzt bereits vorliegenden zervikalen oder mediastinalen Metastasen
entwickeln sich schmerzhafte Dysphagien, funktionelle Störungen der Atmung oder Allgemeinsymptome.
Das dritte Stadium der Akrokeratose Bazex ist durch eine allmählich zunehmende, bisweilen
flächenhafte Manifestation der erythematosquamösen Läsionen am Stamm und im Gesicht
gekennzeichnet. Trotz der vereinzelt großflächigen Ausdehnung der Befunde ist eine
Erythrodermie bisher nicht beschrieben worden [10]
[20]. Auch ausgedehnte Befunde bilden sich nach erfolgreicher Tumortherapie vollständig
zurück, mit Ausnahme der Nagelveränderungen, die in der Regel in Form diskreter Dystrophien
bestehen bleiben [10]
[18]. Bei einem Tumorrezidiv in loco sowie bei einer zervikalen oder mediastinalen Metastasierung
können auch die dermatologischen Befunde der Akrokeratose Bazex erneut auftreten.
Eine Fernmetastasierung soll hingegen kein Rezidiv der dermatologischen Symptomatik
auslösen [10]
[11]. Das histopathologische Bild der Akrokeratose Bazex ist unspezifisch und dient vorrangig
dem Ausschluss klinisch zu berücksichtigender Differenzialdiagnosen. Neben einer Orthohyperkeratose
mit oder ohne parakeratotische Areale zeigt sich eine deutliche Akanthose der Epidermis,
oft mit mononukleärer Exozytose. Auch eine Vakuolisierung einzelner Keratinozyten
ist ein regelmäßig auftretender Befund. In der papillären Dermis kommen Ödembildung
und perivaskuläre, meist lymphohistiozytäre, gelegentlich aber auch neutrophile oder
eosinophile Infiltrate zur Darstellung [7]
[21]
[22]
[23].
Bei elektronenmikroskopischen Untersuchungen wurden vereinzelt kapilläre Endothelschwellungen,
Gefäßdilatationen, Fibrinablagerungen und diskrete Erythrozytenextravasate beobachtet
[24]. Die Ergebnisse immunfluoreszenzmikroskopischer Untersuchungen sind widersprüchlich.
Mehrfach wurden an der Basalmembran Ablagerungen von Immunglobulinen (IgG, IgA u.
IgM), Komplement und Fibrinogen nachgewiesen [7]
[20]
[24]. Andere Autoren konnten diese Ergebnisse nicht nachvollziehen bzw. ordneten einzelne
Befunde als unspezifisch ein [8]
[21]
[25]
[26]. Die Akrokeratose Bazex ist bei noch nicht bekannter Tumorerkrankung stets eine
klinische Verdachtsdiagnose. Diese Situation gilt für die Mehrzahl der betroffenen
Patienten. Bei der Auswertung der 113 von Bolognia erfassten Fälle wurde bei 67 %
der Patienten zunächst die Verdachtsdiagnose einer Akrokeratose Bazex gestellt, bevor
der Tumornachweis erfolgte, bei 15 % war das Malignom bereits bekannt gewesen und
bei den übrigen 18 % wurden die kutane Paraneoplasie und der jeweilige Tumor gleichzeitig
diagnostiziert [7]. Diese Zahlen unterstreichen einerseits die Signalfunktion der Akrokeratose Bazex
und verdeutlichen andererseits die Notwendigkeit einer intensiven Tumorsuche, wenn
eine Akrokeratose Bazex erwogen werden muss. Die zunächst zu stellende Verdachtsdiagnose
einer Akrokeratose Bazex beruht auf der klinischen Morphologie und dem Ausschluss
der differenzialdiagnostisch zu berücksichtigenden Dermatosen. Dabei wird die Psoriasis
vulgaris als besonders schwierige Differenzialdiagnose angesehen. Im Gegensatz zur
Psoriasis vulgaris zeigt sich bei der Akrokeratose Bazex ein unscharf begrenztes Erythem
und eine festhaftende Schuppung. Die klassischen Psoriasiszeichen können bei der kutanen
Paraneoplasie nicht ausgelöst werden. Darüber hinaus wäre die Manifestation einer
Psoriasis vulgaris am Nasenrücken und an den Ohren mehr als ungewöhnlich. Ein weiterer
klinischer Hinweis, der Zweifel an der Diagnose einer Psoriasis vulgaris oder aber
auch der eines psoriasiformen Ekzems aufkommen lassen sollte, ist die ausgeprägte
Therapieresistenz der Akrokeratose Bazex, z. B. bei der Anwendung topischer Steroide.
Zu weiteren Differenzialdiagnosen der Akrokeratose Bazex werden der chronisch-diskoide
Lupus erythematodes, die Pityriasis rubra pilaris, das tylotisch-rhagadiforme Hand-
und Fußekzem, palmoplantare Keratosen, der Morbus Reiter und Mykosen gezählt [8]
[10]
[21]
[22]. Eine diagnostische Differenzierung der genannten Dermatosen ist in Zweifellsfällen
durch die jeweils typischen histopathologischen Befunde möglich. Für die Diagnose
einer Akrokeratose Bazex letztendlich entscheidend ist der Nachweis einer malignen
Tumorerkrankung. Die häufigsten Lokalisationen der zugrunde liegenden Malignome finden
sich im Bereich der oberen Atemwege und im oberen Gastrointestinaltrakt. Bei der Untersuchung
von Bolognia zeigte sich bei 113 Fällen folgende Verteilung: Pharynx und Larynx 48,6 %,
Lunge 17,7 %, unbekannte Lokalisation des Primarius 16 % und Oesophagus 10,6 %. Daneben
fanden sich einzelne Malignome im Bereich Prostata, Leber, Magen, Thymus, Uterus,
Vulva und Knochenmark [7]. Zu vergleichbaren Ergebnissen kamen auch die Arbeitsgruppen von Sarkar, Karabulut
und Pecora [8]
[19]
[27]. In einzelnen Kasuistiken konnten zusätzlich maligne Neoplasien in der Mamma, im
Colon, urogenital und abdominal als assoziierte Tumorformen der Akrokeratose Bazex
nachgewiesen werden [15]
[28]
[29]
[30]. Zum Zeitpunkt der Diagnose einer Akrokeratose Bazex ist bereits häufig eine zervikale
oder mediastinale Metastasierung eingetreten. In einer Studie von Pecora et al. ließen
sich bei 31 von 50 Patienten Lymphknotenmetastasen in zervikaler Lokalisation nachweisen
[27]. Auch bei unbekanntem Primarius oder bei malignen Neoplasien in Organsytemen außerhalb
des oberen Aerodigestivtraktes finden sich in der Regel Lymphknotenmetastasen im Halsbereich
[8]
[10]
[27]. Histopathologisch werden bei der Akrokeratose Bazex fast ausschließlich Plattenepithelkarzinome
gefunden. Nur vereinzelt konnten Adenokarzinome, undifferenzierte Karzinome oder Lymphome
nachgewiesen werden [2]
[7]
[8]
[15]. Die Pathogenese der Akrokeratose Bazex ist nicht geklärt. Die vereinzelt beschriebenen
histopathologischen Veränderungen, z. B. perivaskuläre granulozytäre Infiltrate, die
Ablagerungen von Immunglobulinen und die elektronenmikroskopisch beobachteten Gefäßveränderungen
sind als mögliche Hinweise für eine allergische oder immunologische Pathogenese gewertet
worden [8]
[12]
[27]
[31]. Darüber hinaus werden auch bei der Akrokeratose Bazex Interaktionen zwischen dem
Epidermal Growth Factor Rezeptor der Keratinozyten und den epidermalen Wachstumsfaktoren
bzw. vom Tumor gebildeten Mediatoren gleicher Wirkung diskutiert [8]
[25]
[32]. Ob die ungewöhnliche Häufigkeit der malignen Neoplasien im oberen Aerodigestivtrakt
und die gehäufte zervikale oder mediastinale Lymphknotenmetastasierung für die Pathogenese
der Akrokeratose Bazex von Bedeutung ist, bleibt ebenfalls ungeklärt. Die Therapie
der Akrokeratose Bazex ergibt sich aus dem pathogenetischen Zusammenhang zwischen
dem Malignom und der kutanen Paraneoplasie. Mit erfolgreicher Behandlung des Tumors
und seiner eventuell vorliegenden Metastasen wird es auch zu einer Rückbildung der
dermatologischen Symptome kommen. Eine symptomatische Lokaltherapie, z. B. mit keratolytisch
wirksamen Rezepturen, kann in Einzelfällen hilfreich sein. Bei ausgeprägten Befunden,
insbesondere an den Händen, und nicht mehr therapierbarem Tumorleiden lässt sich durch
eine Radiotherapie der betroffenen Lokalisationen eine Rückbildung der dermatologischen
Befunde erreichen [9].
