Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung mit deutlich verringerter Hyperkalzämiegefahr - Vorteil Selektivität

Inhaltsübersicht

Normalerweise wird Vitamin D als chemische "Vorstufe" im Darm aufgenommen, zum Teil auch in der Haut unter Lichteinwirkung gebildet. In Leber und Niere wird es dann aktiviert (man spricht daher auch von aktivem Vitamin D, andere gängige Bezeichnungen sind Calcitriol, oder auch Vitamin-D-Hormon). Ist genügend Calcitriol vorhanden, werden die Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) an Darm- und Knochenzellen aktiviert, was zur enteralen Kalziumresorption und zum Knochenaufbau führt. Im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) kommt es allerdings recht schnell zum Absinken der renalen Calcitriolbildung und folglich zu erniedrigten Calcitriolserumspiegeln. Bereits 30-50 % der Patienten in den CKD-Stadien 2 und 3 weisen einen Calcitriolmangel auf [1].

Folgen des Calcitriolmangels bei CKD-Patienten

Der Calcitriolmangel ist folgenreich und löst eine unheilvolle Kaskade aus: Er führt zu einer nachlassenden intestinalen Kalziumresorption, was wiederum eine Hypokalzämie sowie einen verringerten Knochenkalkeinbau zur Folge hat. Der erniedrigte Blutkalziumspiegel führt dann kompensatorisch in der Nebenschilddrüse (Parathyreoidea) zur verstärkten Produktion und Sekretion von Parathormon (PTH), das sich steigernd auf den Blutkalziumspiegel auswirkt. Kalzium wird aus dem Knochen herausgelöst und in der Niere zurückgehalten, was dann im Normalfall die Niere zur Calcitriolbildung anregt.

Ist wieder genügend Calcitriol vorhanden, supprimiert es über die parathyreoidalen VDR das PTH. Bei renalem Calcitriolmangel fehlt jedoch diese regulierende Rückkopplung und das PTH wird unkontrolliert sezerniert. Mit fortschreitender Nierenfunktionseinschränkung kommt es zudem zu einer renalen Phosphatretention und somit zur Hyperphosphatämie, die einen weiteren Reiz für die PTH-Produktion darstellt. Resultat ist eine weitestgehend unkontrollierte PTH-Ausschüttung, häufig mit Hyperplasie der Nebenschilddrüsen, was als sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT) beschrieben wird.

Der sHPT führt durch Kalzium-Phosphat-Fehlsteuerung zu mannigfaltigen Begleiterscheinungen und Komorbiditäten. Ein Hauptproblem ist die Verkalkung: Während die Knochen entkalken, lagert sich Kalzium an falschen Stellen ab, es kommt zu extraossären Kalzifizierungen, also zu gefährlichen Gefäß- oder Weichteilverkalkungen. Neben diesem hohen "Verkalkungsrisiko" haben die Patienten zahlreiche Beschwerden wie Knochenschmerzen und Frakturen, Juckreiz sowie depressive Verstimmungen oder ein allgemeines Schwächegefühl.

Wann liegt ein sekundärer Hyperparathyreoidismus vor?

Das Labor kann frühzeitig Aufschluss darüber geben, ob bereits ein sHPT vorliegt oder sich auszubilden droht. Derzeit geben die KDOQI-Leitlinien (KDOQI: "Kidney Disease Outcomes Quality Initiative") noch enge Zielkorridore für das intakte Parathormon im Serum (iPTH) (150-300 pg/ml bzw. 16,5-33 pmol/l), Serumkalzium (8,4-9,5 mg/dl bzw. 2,10-2,37 mmol/l) und -phosphat (3,5-5,5 mg/dl bzw. 1,13-1,78 mmol/l) sowie für das Kalzium-Phosphat-Produkt (< 55 mg2/dl2 bzw. < 4,44 mmol²/l²) an [2].

Zwar räumen die KDIGO-Leilinien (KDIGO: "Kidney Disease: Improving Global Outcomes"), die in diesem Jahr erscheinen werden, einen großzügigeren Spielraum beim Parathormon ein (2-9-facher Referenzwert), aber auch sie raten bei Extremwerten sowie bei stetig steigenden Werten zur Therapie.

Limitation der herkömmlichen sHPT-Therapie

Optimal ist, wenn es bei einem CKD-Patienten gar nicht erst zum sHPT kommt. Voraussetzung dafür ist eine rechtzeitige Diagnose der CKD, was leider häufig nicht der Fall ist. Noch immer werden viele Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erst bei einem Nephrologen vorstellig, wenn sie bereits das Stadium 4 der CKD erreicht haben - und sich die unheilvolle Kaskade bereits in Gang gesetzt hat.

In frühen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz kann mit der Gabe physiologischer Vitamin-D-Dosen der Vitamin-D-Mangel ausgeglichen und ein PTH-Anstieg verhindert werden. Eine medikamentöse Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung mittels Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren- bzw. Agonisten (VDRA) gilt daher als basale Maßnahme bei CKD-Diagnosestellung, zumal gezeigt wurde, dass die VDRA-Therapie die Morbidität und Mortalität senkt [3], [4], [5]. Mit fortschreitendem renalen Funktionsverlust - und begleitender Calcitrioldefizienz und Phosphatretention - werden jedoch immer höhere VDRA-Dosen notwendig, um den PTH- und den Kalzium-Phosphat-Haushalt zu normalisieren. Hohe VDRA-Dosen bewirken allerdings eine inadäquat hohe Kalzium-Phosphat-Aufnahme im Darm sowie die Knochenstimulierung und sind daher mit der Gefahr von Hyperkalzämie und -phosphatämien vergesellschaftet. Somit unterliegen herkömmliche VDRA einer "natürlichen Dosislimitierung" und können nicht uneingeschränkt eingesetzt werden.

Selektivität: Weniger unerwünschte Nebeneffekte bei stärkerer Hauptwirkung

Die daraus resultierende Therapielü-cke können heutzutage selektive VDRA schließen. Während die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung mit herkömmlichen, nicht selektiven VDRA (z. B. Alfacalcidol, Doxercalciferol, Calcitriol) die intestinale Kalzium- und Phosphatresorption beeinflussen, wirkt Paricalcitol selektiv auf die Parathormonsenkung.

So hat Paricalcitol eine starke Wirkung auf die Nebenschilddrüse, aber eine erheblich geringere Knochen- und Darm-Wirksamkeit als Calcitriol [6], [7], [8]. Es senkt daher effektiv die PTH-Werte, ohne die Kalzium- und Phosphatwerte relevant zu beeinflussen. Damit ist das therapeutische Fenster wesentlich größer, das heißt es können adäquate VDRA-Dosen verabreicht werden, ohne dass die Gefahr der Hyperkalzämie oder -phosphatämie besteht.

Die Effektivität von Paricalcitol wurde wiederholt belegt [9], [10]. Sprague et al. [10] zeigten sogar eine stärkere PTH-supprimierende Wirkung von Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol: In dieser doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie wurde die PTH-Senkung in den KDOQI-Zielkorridor sogar durchschnittlich 4 Monate eher erreicht als unter herkömmlicher VDRA-Therapie. Die Zwischenergebnisse einer 6-monatigen deutschen Anwendungsbeobachtung bei Prädialysepatienten [11] zeigten ebenfalls eine erfolgreiche PTH-Senkung unter Paricalcitoltherapie bei weitestgehend stabilen Serumkalzium- und Serumphosphatwerten. So kann mit dem selektiven Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator (sVDRA) Paricalcitol gezielt der sHPT therapiert werden, ohne Hyperkalzämien und Hyperphosphatämien zu provozieren.

sVDRA - auch erfolgreich bei calcitriolresistenten Patienten

Die stärkere Wirksamkeit und Selektivität von Paricalcitol ermöglicht sogar oftmals noch eine erfolgreiche sHPT-Therapie bei calcitriolresistenten Patienten mit bisher unkontrollierbarem sHPT (mit PTH-Werten ≥ 600), wie eine Studie zeigte [12]. In dieser prospektiven Studie sprachen lediglich 3 von 37 Patienten, die gegen Calcitriol i. v. resistent waren, nicht auf die Paricalcitoltherapie an und mussten parathyreoidektomiert werden. Bei den übrigen 34 konnte die Therapie mit dem sVDRA die PTH-Spiegel senken (nach 16 Monaten von 901 ± 58 pg/ml auf 165 ± 24 pg/ml) ohne relevante Beeinflussung der Kalzium- und Phosphatspiegel.

In dieser Studie war auch eine Reduzierung der verabreichten Paricalcitoldosis analog zum Absinken der PTH-Spiegel möglich. So genügte nach 12-monatiger Behandlung eine Erhaltungsdosis von nur 2 µg Paricalcitol pro Dialyse.

Selektivität bringt zusätzlichen Überlebensvorteil

Generell wirkt sich eine Behandlung mit VDRA positiv auf die Mortalität aus, wie bereits verschiedene große Studien gezeigt haben [4], [13]. Die Therapie mit dem sVDRA Paricalcitol scheint aber hinsichtlich der Mortalität der herkömmlichen VDRA-Therapie überlegen zu sein: In einer Kohortenstudie mit über 67 000 Hämodialysepatienten [14], bei der die Studienteilnehmer über 3 Jahre entweder intravenös Calcitriol oder Paricalcitol erhielten, war die Mortalitätsrate im "Paricalcitol-Arm" um 16 % geringer als im "Calcitriol-Arm" (Abb. [1]). Bei einem Viertel der Patienten wurde nach dem 1. Jahr ein Medikamentenwechsel vollzogen. Statt wie bisher Calcitriol, bekamen sie nun Paricalcitol und umgekehrt. Nach weiteren 2 Jahren war der Unterschied bereits ebenfalls mit 14 % Überlebensvorteil für die mit Paricalcitol behandelten Patienten signifikant.

Abb. 1 Effekt der Behandlung mit Paricalcitol oder Calcitriol auf das Mortalitätsrisiko bei unterschiedlichen Kalzium-, Phosphat- und Parathormonwerten. nach [14]

In der Auswertung der DOPPS1-Daten von Young et al. [13], in die 17 562 Dialysepatienten aus 12 Ländern einbezogen wurden, verglich man verschiedene Arten der VDRA-Gabe (Calcitriol oral versus Calcitriol i. v. versus Paricalcitol i. v. versus "keine" VDRA-Gabe) miteinander. Die orale VDRA-Zufuhr senkte die Mortalität nicht signifikant, die Therapie mit Calcitriol i. v. hingegen schon, das relative Sterberisiko betrug hier 0,91 (p < 0,05), war also um 9 % geringer als ohne VDRA-Behandlung. Unter Therapie mit Paricalcitol konnte das Mortalitätsrisiko allerdings um 15 % gesenkt werden und somit war das Outcome für die Patienten entscheidend besser als bei einer Therapie mit dem nicht selektiven VDRA Calcitriol.

Worin dieser Überlebensvorteil der selektiven VDR-Aktivierung begründet ist, kann noch nicht abschließend gesagt werden. Paricalcitol und Calcitriol weisen unterschiedliche Genaktivierungsmuster auf [15] - und haben daher eine unterschiedliche Wirkung wie auch unterschiedliche pleiotrope Effekte.

Gefäßprotektion durch sVDRA

Die unterschiedlichen Genaktivierungsprofile von Paricalcitol und Calcitriol führen zu einer andersgearteten Proteinexpression. So weiß man inzwischen, dass Paricalcitol andere Gene in glatten Gefäßmuskelzellen aktiviert und deaktiviert als Calcitriol und das Verhältnis sogenannter endogener Kalzifizierungsinduktoren (z. B. Interleukin-6) und Inhibitoren (z. B. Matrix-Gla-Protein und Fetuin A) verändert.

Paricalcitol verschiebt dieses Gleichgewicht zugunsten der Kalzifizierungsinhibition [16], eine vasale oder myokardiale Verkalkung wird verhindert, wie bereits tierexperimentell dokumentiert werden konnte [17]. Im Gegensatz dazu scheinen nicht selektive VDRA die Gefäßkalzifizierung eher zu forcieren: Doxercalciferol verursacht bei urämischen Ratten eine Zunahme der Expression von Osteocalcin und Runx2 - biochemische Markerproteine der Kalzifizierungsaktivität bzw. des Knochenumsatzes [17], Paricalcitol hingegen nicht.

In einem engen Zusammenhang zur Gefäßverkalkung steht die Inflammation. Sie gilt mittlerweile als Prädiktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und korreliert mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität, speziell auch bei Dialysepatienten [18]. Paricalcitol unterdrückt renale und kardiovaskuläre Inflammations- und Reparationsprozesse, was an Entzündungsmarkern und auch histopathologisch gezeigt wurde [19]. Auch klinisch konnte dieser Effekt gezeigt werden: Alborzi et al. [20] wiesen jüngst bei Prädialysepatienten bereits nach einem Monat Paricalcitoltherapie eine signifikante Senkung des C-reaktiven Proteins nach.

Paricalcitol wirkt also in 2-facher Hinsicht dem Risiko einer Verkalkung entgegen: Es fördert die Bildung von Verkalkungsinhibitoren und senkt die Inflammation.

Fazit

Ob die oben beschriebenen, auf die Gefäßgesundheit wirkenden pleiotropen Effekte von Paricalcitol den entscheidenden Einfluss auf die Verbesserung der Mortalitätsdaten haben, kann noch nicht abschließend gesagt werden. Möglicherweise spielen hier auch weitere pleiotrope Effekte der sVDRA eine Rolle, die bereits gezeigt werden konnten, wie beispielsweise eine renale [21] oder auch kardiale Protektion [22]. Zudem könnte der Benefit hinsichtlich des Überlebens aber auch aus dem selektiven Ansprechen des VDR resultieren: Kalzium- und Phosphatwerte bleiben weitestgehend stabil und gefährliche Hyperkalzämien und -phosphatämien werden vermieden. Zukünftige Studien werden zeigen, welche der zahlreichen Effekte der selektiven VDRA-Therapie das Überleben von CKD-Patienten maßgeblich positiv beeinflussen.

Wichtig ist, bereits frühzeitig an die VDRA-Therapie zu denken, damit die Patienten vom Überlebensbenefit profitieren können. Seit Mitte 2008 gibt es Paricalcitol als Kapseln, die auch für die Prädialyse zugelassen sind. So kann der Entstehung eines sHPT von Anfang an effektiv entgegengewirkt werden.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen. Er wurde im Auftrag der Abbott GmbH, Ludwigshafen, von Frau Dr. Albers (Medizinjournalistin) erstellt.

Literatur

• 01 Levin A . Bakris GL . Molitch M . et al . Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease.  Kidney Int. 2006;  71 31-38
• 02 National Kidney Foundation . Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease.  Am J Kidney Dis. 2003;  42 (4 Suppl. 3) S1-S201
• 03 Dobrez DG . Mathes A . Amdahl M . et al . Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings.  Nephrol Dial Transplant. 2004;  19 1174-1181
• 04 Teng M . Wolf M . Ofsthun MN . et al . Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 1115-1125
• 05 Kalantar-Zadeh K . Kuwae N . Regidor D L . et al . Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients.  Kidney Int. 2006;  70 771-778
• 06 Lund R . et al . Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients.  Nephrol Dial Transplant. 2006;  (21 Suppl. 4) iv219-220
• 07 Slatopolsky E . Cozzolino M . Finch JL . Differential effects of 19-nor-1,25-(OH)(2)D(2)and 1alpha-hydroxyvitamin D(2)on calcium and phosphorus in normal and uremic rats.  Kidney Int. 2002;  62 1277-1284
• 08 Finch JL . Brown AJ . Slatopolsky E . Differential effects of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 and 19-nor-1,25-dihydroxy-vitamin D2 on calcium and phosphorus resorption in bone.  J Am Soc Nephrol. 1999;  10 980-985
• 09 Lindberg J . Martin KJ . Gonzalez EA . et al . A long-term, multicenter study of the efficacy and safety of paricalcitol in end-stage renal disease.  Clin Nephrol. 2001;  56 315-323
• 10 Sprague SM . Llach F . Amdahl M . et al . Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism.  Kidney Int. 2003;  63 1483-1490
• 11 Ketteler M . Kovarik J . Bigger P . et al . Sicherheit und Effektivität von Paricalcitol zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei Hämodialyse(HD)-Patienten: Zwischenauswertung einer deutsch-österreichischen Studie.  Kongress für Nephrologie. 2007;  SO-1-P13
• 12 Llach F . Yudd M . Paricalcitol in dialysis patients with calcitriol-resistant secondary hyperparathyroidism.  Am J Kidney Dis. 2001;  38 45-50
• 13 Young EW . Albert JM . Akiba T . et al . Vitamin D therapy and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 278A
• 14 Teng M . Wolf M . Lowrie E . et al . Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy.  N Engl J Med. 2003;  349 446-456
• 15 Brown AJ . Finch J . Slatoplosky E . Differential effects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on intestinal calcium and phosphate transport.  J Lab Clin Med. 2002;  139 279-284
• 16 Andress DL . Vitamin D in chronic kidney disease: A systemic role for selective vitamin D receptor activation.  Kidney Int. 2006;  69 33-43
• 17 Mizobuchi M . Finch JL . Martin DR . Slatopolsky E . Differential effects of vitamin D receptor activators on vascular calcification in uremic rats.  Kidney Int. 2007;  72 709-715
• 18 Zimmermann J . Herrlinger S . Pruy A . et al . Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients.  J Kidney Int. 1999;  55 648-658
• 19 Tan X . Wen X . Liu Y . Paricalcitol inhibits renal inflammation by promoting vitamin D receptor-mediated sequestration of NF-{kappa}B Signaling.  J Am Soc Nephrol. 2008;  19 1741-1752
• 20 Alborzi P . Patel N . Peterson C . et al . Paricalcitol reduces albuminuria and inflammation in chronic kidney disease.  Hypertension. 2008;  52 249-255
• 21 Agarwal R . Acharya M . Tian J . et al . Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease.  Kidney Int. 2005;  68 2823-2828
• 22 Bodyak N . Ayus JC . Achinger S . et al . Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in dahl salt-sensitive animals.  PNAS. 2007;  104 16810-16815