Additive Wirkung von Heparin und Levomenol bei Neurodermitis

Inhaltsübersicht

Zusammenfassung

Hintergrund: Ziel der kontrollierten Doppelblindstudie an Patienten mit Dermatitis atopica war die Untersuchung der Wirksamkeit der Kombination Levomenol und Heparin gegenüber den beiden Einzelwirkstoffen und der Cremegrundlage.

Patienten und Methoden: 278 Patienten wurden randomisiert vier Gruppen zugeordnet: 79 Patienten wurden mit dem Kombinationspräparat aus Levomenol und Heparin (Verum) behandelt, 80 mit Levomenol, 78 mit Heparin und 41 mit der wirkstofffreien Basiscreme. Die Creme wurde 8 Wochen lang zweimal täglich appliziert. Zielkriterien waren der Schweregrad des Juckreizes (visuelle Analogskala) und der SCORAD-Index sowie die globale Bewertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit durch Arzt und Patient.

Ergebnisse: Die Besserung unter Verum war für Juckreiz und SCORAD gegenüber allen Vergleichsgruppen hochsignifikant (ANCOVA, p < 7 × 10 ^– 8). Die Besserung von Juckreiz unter Verum entsprach ungefähr dem kumulativen Effekt der beiden Einzelwirkstoffe.

Schlussfolgerung: Die Kombination aus Levomenol und Heparin erwies sich bei ausgezeichneter Verträglichkeit als signifikant wirksamer gegen Juckreiz und entzündete Haut als Zubereitungen der Einzelkomponenten.

Abstract

Background: The aim of the controlled double-blind trial in patients with atopic dermatitis was the evaluatuion of efficacy of the combination of levomenol and heparin compared to the two single active substances alone and the cream base. Patients and Methods: 278 patients were randomized to four groups: 79 patients were treated with a combination preparation from levomenol and heparin, 80 with levomenol alone, 78 with heparin alone, and 41 with the cream base without active substances. The cream was applied twice daily for 8 weeks. Efficacy criteria were the severity of pruritus (visual analogue scale) and the SCORAD index as well as the overall assessment of efficacy and tolerance by the physician and patient. Results: The improvement of pruritus and SCORAD values in the combination preparation group was significantly superior compared to all other groups (ANCOVA, p < 7 × 10 ^– 8). The improvement of pruritus under treatment with the combination approximately corresponded to the cumulative effect of the two single active substances. Conclusion: The combination of levomenol and heparin proved to be significantly more efficacious against pruritus and inflamed skin than preparations of the single components.

Einleitung

Die Behandlung von Ekzemen und Pruritus bei atopischer Dermatitis erfordert die Daueranwendung von Topika mit antientzündlichen sowie gegebenenfalls auch antiallergischen und juckreizstillenden Effekten. Diese Voraussetzungen werden bei guter Verträglichkeit von den Wirkstoffen Heparin und Levomenol erfüllt.

Levomenol, auch (-)-α-Bisabolol genannt, hat bei topischer Applikation ausgeprägt antiphlogistische und wundheilungsfördernde Eigenschaften [1] [2]. Die aus pharmakologischen Untersuchungen bekannten antientzündlichen, wundheilungsfördernden und antiallergischen Eigenschaften von Heparin (z. B. [3] [4] [5]) sind in der klinischen Anwendung vielfach beschrieben (z. B. [6] [7]), unter anderem in der Behandlung von Ekzemen [8]. Heparin hat histaminbindende Effekte und trägt auch dadurch zur Bekämpfung von Juckreiz bei [9].

Die Wirksamkeit einer Cremezubereitung mit der Wirkstoffkombination Levomenol + Heparin in der Abheilung von atopischen Ekzemen und Pruritus wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie gegen die wirkstofffreie Cremebasis belegt [10].

Ziel dieser klinischen Studie war der Nachweis des Beitrags der beiden Einzelwirkstoffe zum Gesamteffekt der Kombination.

Studiendesign

Die klinische Studie wurde als prospektive, randomisierte, referenzkontrollierte doppelblinde, bizentrische und vierarmige Parallelgruppenstudie angelegt. Aufgrund einer Fallzahlkalkulation wurden 278 Teilnehmer in die Studie aufgenommen (ITT-Population). Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2 : 2 : 2 : 1 einer von vier Gruppen zugeordnet und setzten über 8 Wochen zweimal täglich eine der folgenden Zubereitungen ein: Gruppe A (n = 79) erhielt ein Kombinationspräparat mit Levomenol und Heparin, Gruppe B (n = 80) verwendete das ansonsten identische Monopräparat mit Levomenol, Gruppe C (n = 78) das Monopräparat mit Heparin und Gruppe D (n = 41) die wirkstofffreie Cremebasis als Kontrolle.

Eingeschlossen werden konnten Kinder und Erwachsene mit atopischer Dermatitis im Alter bis zu 60 Jahren. Die Verwendung von Kortikoiden innerhalb der letzten sieben Tage vor Studienbeginn und während der Behandlung war ebenso ausgeschlossen wie der orale oder topische Einsatz von Immunsuppressiva, Antiphlogistika, Antidepressiva, Antihistaminika, Teerzubereitungen, Nachtkerzenöl bzw. gamma-Linolensäure oder PUVA-Therapie. Es durften keine begleitenden Hauterkrankungen oder eine Überempfindlichkeit gegen einen der Cremebestandteile vorliegen.

Votum der Ethikkommission

Die Studie wurde nach den Kriterien der Good Clinical Practice (GCP) geplant und durchgeführt. Es lag eine Genehmigung der Ethikkommissionen der Studienzentren und der Arzneimittelzulassungsbehörde sowie eine Einverständniserklärung von allen Teilnehmern bzw. deren Erziehungsberechtigten vor.

Studienmedikation

Die vier getesteten Studienpräparate basierten auf der identischen, Cortison-freien Cremebasis als O/W-Emulsion (Gruppe D) und unterschieden sich in den Gruppen A – C nur durch den Zusatz von natürlichem Levomenol (0,3 g/100 g Creme) und/oder Heparin (20 000 I. E./100 g Creme). Die Zubereitung der Gruppe A entsprach dem zugelassenen Arzneimittel Sensicutan^® (Harras Pharma Curarina, Ch.-B.: 1/0708). Die vier Studienzubereitungen wurden vom gleichen Hersteller (Gehrlicher Pharmazeutische Extrakte GmbH, D-82 547 Eurasburg) nach dem identischen validierten Verfahren hergestellt. Die Zubereitungen unterschieden sich nicht durch Aussehen, Geruch, Viskosität oder andere organoleptische Eigenschaften.

Studienparameter

Als Ausgangswerte für die Studie wurde der SCORAD-Index bestimmt. Als primärer Parameter der statistischen Auswertung wurde das Symptom Juckreiz aus Komponente C des SCORAD-Index herangezogen (Quantifizierung des Schweregrades auf einer visuellen Analogskala = VAS). Sekundäre Parameter waren der Gesamt-SCORAD-Index, die globale Bewertung der Wirksamkeit durch den Arzt mittels VAS, die unabhängige globale Bewertung der Wirksamkeit durch den Patienten (oder den gesetzlichen Vertreter) mittels einer verbalen Rating-Skala (VRS mit den fünf Stufen keine Wirksamkeit, gering, moderat, gut und sehr gut) und die Bewertung der globalen Verträglichkeit durch den Patienten auf einer 5-stufigen VRS (sehr schlecht, schlecht, moderat, gut, sehr gut). Unerwünschte Effekte waren zu dokumentieren und deskriptiv auszuwerten.

Als Statistiksoftware kam SPSS v.16.0 zum Einsatz. Mittels Covarianz-Analyse (ANCOVA) wurde in der ITT-Population auf Unterschiede zwischen Gruppe A (Kombination) und den drei Referenzgruppen B – D geprüft. Für die drei Hypothesenprüfungen (A vs. B, A vs. C und A vs. D) wurde nach dem Closed-Test-Prinzip das Signifikanzniveau mit p = 0,05 festgelegt. Nichtparametrische Werte wurden mittels des Mann-Whitney-U-Test analysiert.

Ergebnisse

Demografische Daten

In die Studie wurden 278 ambulante Patienten im Durchschnittsalter von 30,6 ± 16,3 Jahren (0,7 – 59 Jahre) eingeschlossen (ITT-Population). 101 Patienten waren männlich, 177 weiblich. Vier Patienten brachen die Studie vorzeitig ab: ein Patient der Heparingruppe wegen schlechter Compliance und drei Patienten der Kontrollgruppe (je 1 × nicht wiedergekehrt, auf Bitten des Patienten bzw. wegen schlechter Compliance). Die Per Protocol (PP)-Population bestand daher aus insgesamt 274 Teilnehmern (79 in der Kombinationsgruppe A, 80 in der Levomenolgruppe B, 77 in der Heparingruppe C und 38 in der Kontrollgruppe D).

76 (27,3 %) der Teilnehmer waren jünger als 18 Jahre ([Tab. 1]). Die beiden jüngsten Kinder (Kombinationsgruppe) waren 0,7 Jahre alt. Für Kinder bis zum Alter von 12 Jahren wurde eine eigene Subgruppenanalyse durchgeführt.

Tab. 1 Altersverteilung der Studienteilnehmer.

	Gesamt n = 278	Lev + Hep n = 79	Levomenol n = 80	Heparin n = 78	Cremebasis n = 41
Alter  Min.  Max.  0 – 6 Jahre  7 – 12 Jahre  13 – 18 Jahre  > 18 Jahre	0,7 Jahre 59 Jahre 18 (6,5 %) 21 (7,6 %) 37 (13,3 %) 202 (72,7 %)	0,7 Jahre 59 Jahre 3 (3,8 %) 6 (7,6 %) 8 (10,1 %) 62 (78,5 %)	2 Jahre 59 Jahre 4 (5,0 %) 5 (6,3 %) 9 (11,3 %) 62 (77,5 %)	1 Jahr 59 Jahre 6 (7,7 %) 8 (10,3 %) 13 (16,7 %) 51 (65,4 %)	0,9 Jahre 58 Jahre 5 (12,2 %) 2 (4,9 %) 7 (17,1 %) 27 (65,9 %)

Wirksamkeit gegen Juckreiz

Die Ausprägung von Juckreiz wurde auf einer 100 mm langen VAS eingeschätzt. Der Juckreiz nahm bei den Teilnehmern der Gruppen A – C signifikant ab und verschlechterte sich leicht in der Kontrollgruppe D ([Abb. 1]). Die deutlichste Verbesserung wurde mit der Kombination der beiden Wirkstoffe beobachtet. Der Behandlungserfolg mit der Kombination war nach 8 Wochen gegenüber allen Vergleichsgruppen signifikant besser (p = 1,07 × 10 ^– 18 gegenüber Levomenol, p = 4,59 × 10 ^– 9 gegenüber Heparin und p = 3,35 × 10 ^– 9 gegenüber Kontrolle).

Abb. 1 Rückgang von Juckreiz [in mm VAS] 4 und 8 Wochen nach Studienbeginn im Vergleich der Ergebnisse des Kombinationspräparates (n = 79) mit Levomenol (n = 80), Heparin (n = 78) und wirkstofffreier Kontrolle (n = 41). Alle Gruppenvergleiche waren hoch signifikant (Covarianz-Analyse; p < 10 ^– 8).

Das gleiche Ergebnis wurde auch in der Subgruppenanalyse mit Kindern im Alter bis zu 12 Jahren gefunden: Auch hier war die Kombination den Einzelstoffen und der Cremebasis signifikant überlegen (p = 0,024, 0,044 und 0,001 für den Vergleich mit den Gruppen B – D). Die Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert betrug für die Kombination 30,13 ± 2,95 mm auf der VAS-Skala, mit der Cremebasis dagegen nur 7,59 ± 3,64 mm (Levomenol: 21,89 ± 3,18 mm; Heparin: 22,17 ± 2,41 mm).

Eine signifikante Überlegenheit der Kombination gegenüber den Einzelstoffen und Kontrolle wurde bereits zum Zeitpunkt der Zwischenuntersuchung nach 4 Wochen festgestellt (p = 2,15 × 10 ^– 9 [B], 2,4 × 10 ^– 4 [C] und 9,67 × 10 ^– 11 [D]). Auch dies bestätigte sich in der Subgruppenanalyse an Kindern (p = 0,006 [B], 0,048 [C] und 0,003 [D]).

SCORAD-Index

Verbesserungen des SCORAD-Index wurden in allen Gruppen beobachtet. Die größte Verbesserung gegenüber Ausgangswert ergab sich wieder in der Kombinationsgruppe (– 30,0 ± 11,9 mm), gefolgt von Heparin (– 18,2 ± 10,0 mm, p = 6,93 × 10 ^– 8) und Levomenol (– 17,5 ± 10,0 mm, p = 5,84 × 10 ^– 12), während die Verbesserung in der Kontrollgruppe mit – 6,9 ± 6,6 (p = 9,50 × 10 ^– 21) vergleichsweise gering blieb ([Abb. 2]).

Abb. 2 Effekt auf den SCORAD-Index 4 und 8 Wochen nach Studienbeginn im Vergleich der Ergebnisse des Kombinationspräparates (n = 79) mit Levomenol (n = 80), Heparin (n = 78) und Kontrolle (n = 41). Alle Gruppenvergleiche waren hoch signifikant (Covarianz-Analyse; p < 10 ^– 7).

Auch in der Subgruppenanalyse für Kinder im Alter bis zu 12 Jahren war der Effekt auf den SCORAD-Index hochsignifikant (p = 0,054 [B], 0,003 [C] und 0,001 [D]). Das Alter der Patienten (Vergleich 0 – 6 Jahre versus 7 – 12 Jahre) hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf den Effekt.

Globale Bewertung der Wirksamkeit durch Patient und Arzt

Bei Abschluss der Studie erreichte der Anteil „guter” bis „sehr guter” Therapieergebnisse mit der Kombination 97 % der Patienten, mit Heparin 78 %, mit Levomenol 66 % und in der Kontrollgruppe 41 %. Bei der Betrachtung der Kinder von 0 – 12 Jahren lag der Anteil guter bis sehr guter Bewertungen bei 100 % für die Kombination, dagegen bei 42,9 % für die Cremebasis (p = 0,002).

Die Unterschiede erwiesen sich bereits nach vier Wochen als statistisch hochsignifikant und verbesserten sich bis zum Zeitpunkt nach acht Wochen noch weiter (Mann-Whitney-Test; p = 1,91 × 10 ^– 7 bzw. 1,13 × 10 ^– 10 [B], 2,75 × 10 ^– 5 bzw. 1,36 × 10 ^– 10 [C] und 1,46 × 10 ^– 12 bzw. 6,86 × 10 ^– 15 [D]). Die unabhängige Bewertung durch den Arzt mittels VAS stimmte mit der Bewertung durch den Patienten überein und bestätigte zudem den rascheren Eintritt des Effektes unter Kombinationsbehandlung ([Abb. 3]). Auch hier erwiesen sich die Unterschiede im Vergleich der Kombination mit den anderen Gruppen als hochsignifikant (Mann-Whitney-Test; p = 1,96 × 10 ^– 9 bzw. 5,1 × 10 ^– 13 [B], 4,4 × 10 ^– 7 bzw. 3,4 × 10 ^– 10 [C] und 3,1 × 10 ^– 16 bzw. 1,1 × 10 ^– 27 [D]). Die Betrachtung der Subgruppe mit Kindern im Alter von 0 – 12 Jahren bestätigte diese Befunde.

Abb. 3 Globale Beurteilung der Wirksamkeit nach 4 und 8 Wochen durch den Arzt (VAS). Vergleich der Ergebnisse des Kombinationspräparates (n = 79) mit Levomenol (n = 80), Heparin (n = 78) und Kontrolle (n = 41). Alle Gruppenvergleiche waren hoch signifikant (Mann-Whitney-Test; p < 10 – ⁷).

Anwendungssicherheit

Im Verlauf der 8-wöchigen Studie wurden keine unerwünschten Effekte festgestellt. Bei einem Patienten der Heparingruppe wurde eine transiente Verstärkung des Juckreizes beobachtet, die nach Einschätzung der Prüfärzte im Zusammenhang mit der Neurodermitis, nicht aber mit der Medikation stand. Entsprechend bewerteten mehr als 88 % der Patienten die Verträglichkeit der Medikation aus Gruppen A – C als „gut” bis „sehr gut”, wobei sich für die Kombination im Gruppenvergleich zu beiden Prüfzeitpunkten ein statistisch signifikanter Vorteil ergab (Mann-Whitney-Test; p = 1,5 × 10 ^– 3 bzw. 6 × 10 ^– 5 für den Vergleich mit Heparin, p = 1,5 × 10 ^– 4 bzw. 8 × 10 ^– 6 für den Vergleich mit Levomenol und p = 1,7 × 10 ^– 9 bzw. 2,3 × 10 ^– 14 für den Vergleich mit Kontrolle). Bei den Kindern im Alter von 0 – 12 Jahren wurde die Verträglichkeit der Kombination wie auch der Cremebasis bei 100 % der Teilnehmer als gut bis sehr gut eingeschätzt.

Diskussion

Die Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit der topischen Levomenol/Heparin-Kombination bei Ekzemen und Pruritus. Darüber hinaus bietet das Resultat eine rationale und statistisch nachvollziehbare Begründung für die klinische Sinnhaftigkeit der Kombination sowie deren Anwendbarkeit bei Kindern jeder Altersstufe.

Für die Kombination der Wirkstoffe (Gruppe A) ergab sich im Vergleich zur wirkstofffreien Kontrolle (Gruppe D) in der Gesamtpopulation nach 8 Wochen eine Reduktion der Juckreizintensität um 24,3 mm auf der VAS. Im Vergleich von Gruppe A mit der Levomenolgruppe (Gruppe B) lag der rechnerische Vorteil der Kombination bei 15,9 mm, für Heparin (Gruppe C) bei 9,7 mm (Berechnung per ANCOVA mit adjustierten Basiswerten). Die Addition der Differenzen für die Einzelsubstanzen ergibt somit einen Gesamteffekt, der in der Größenordnung des Effektes der Kombination liegt, und bestätigt damit additive Effekte der beiden Einzelsubstanzen. Dies steht auch im Einklang mit der Betrachtung der SCORAD-Indexwerte.

Für die Anwendung der VAS zur Beurteilung von Schmerz wurden Differenzen von 6 – 10 mm als klinisch relevant erachtet [11] [12] [13] [14]. Die gegenüber der wirkstofffreien Kontrolle gemessene Gesamtdifferenz von rund einem Viertel der Skalenlänge ist für die Patienten deutlich spürbar und klinisch relevant. Im Falle des Effektes der Kombinationscreme mit Heparin und Levomenol lagen die Unterschiede zu den Monozubereitungen nach vier Wochen bei 6 – 10 mm und nach acht Wochen bei 10 – 16 mm. Für beide Visiten kann von einem für den Patienten spürbaren und klinisch relevanten Vorteil der Kombination ausgegangen werden, während die Effekte der Monopräparate zum Zeitpunkt 4 Wochen noch im Grenzbereich der klinischen Relevanz lagen.

Die Beobachtungen zu Wirksamkeit und Verträglichkeit sprechen für den sicheren und wirksamen klinischen Einsatz der Kombination aus Levomenol und Heparin, und explizit auch für die Anwendung an Kindern und Jugendlichen.

Die in dieser Studie bestätigten antiallergischen, antientzündlichen und wundheilenden Effekte von Levomenol und Heparin würden deren Einsatz in Form von Dermatika nicht auf Patienten mit Dermatitis atopica beschränken, sondern eine Anwendung bei allen Formen kutaner Allergien, trockener Ekzeme und Pruritus nahelegen, z. B. auch bei Kälteekzemen im Winter oder Insektenstichen. Die Kombination ist dabei den beiden Einzelwirkstoffen überlegen.

Interessenkonflikt: Die klinische Studie wurde durch Drittmittel des Unternehmens Harras Pharma gefördert. Durchführung, Auswertung und Publikation erfolgen jedoch in der Verantwortung des Studienleiters.

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