Die pulmonale Hypertonie – historische Entwicklung, derzeitiger Stand der Therapie und Ausblick

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Zusammenfassung

Dieser Artikel bietet eine kurze Übersicht über die Geschichte der pulmonalen Hypertonie, angefangen mit den Erstbeschreibungen der entsprechenden Lungengefäßveränderungen durch Ernst von Romberg und Victor Eisenmenger Ende des 19. Jahrhunderts. Die histopathologischen Veränderungen, die wir heute bei den verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie kennen, waren zum Teil bereits in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts charakterisiert, aber erst in den 50er-Jahren gelang die Katheterisierung des rechten Herzens und der Lungengefäße, insbesondere durch die Pionierleistungen von Forßmann und Cournand. Erst dadurch wurde es möglich, das klinische Spektrum dieser Krankheitsentität und die Effekte therapeutischer Interventionen zu untersuchen. Die ersten Behandlungsversuche mit Vasodilatatoren verliefen überwiegend erfolglos und erst in den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts stand mit intravenösem Prostacyclin eine wirksame Therapie zumindest einer Variante der pulmonalen Hypertonie zur Verfügung. Mittlerweile hat das Verständnis der Pathogenese des Lungenhochdrucks deutlich zugenommen. Das Gleiche gilt für die Zahl der verfügbaren Therapien und Deutschland verfügt mittlerweile über eine gut etablierte Versorgungsstruktur für diese Erkrankung. Allerdings gibt es für die meisten Formen der pulmonalen Hypertonie noch keine kurativen Behandlungsmöglichkeiten und nach wie vor viele ungelöste Fragen.

Abstract

This article provides a brief overview on the history of pulmonary hypertension, starting with the first descriptions of the accompanying pulmonary vascular lesions by Ernst von Romberg and Victor Eisenmenger at the end of the 19^th century. Many of the histopathological changes in the pulmonary vasculature found in the various forms of pulmonary hypertension had already been described in the first half of the 20^th century. However, only through the pioneering work by Forßmann and Cournand during the middle of the 20^th century was it finally possible to catheterise the right ventricle and the pulmonary arteries. After this it became feasible to study the clinical spectrum of the various forms of pulmonary hypertension as well as the effects of therapeutic interventions. Early treatment attempts with vasodilators, however, were not successful. Intravenous prostacyclin, used to treat some forms of pulmonary hypertension since 1980, became the first effective treatment. Since that time, our understanding of the pathogenesis of pulmonary hypertension has increased substantially, as has the number of effective therapies, at least for some forms of pulmonary hypertension. Many aspects of the disease, however, remain poorly understood and a cure is still not achievable for the majority of the affected patients.

Geschichtliche Entwicklung des Krankheitsbildes

Die erste Erwähnung des Krankheitsbildes, das wir heute pulmonale Hypertonie nennen, geht wahrscheinlich auf den deutschen Internisten Ernst von Romberg zurück, der 1891 während seiner Tätigkeit in Leipzig die „isolierte Sklerose der Lungenarterien” beschrieb [1]. Nur wenige Jahre später, 1897, berichtete der Wiener Arzt Victor Eisenmenger über gleichartige histopathologische Veränderungen bei einem Patienten mit Ventrikelseptumdefekt [2]. Dieser Symptomenkomplex, bestehend aus primärem Links-Rechts-Shunt und den daraus resultierenden pulmonal-vaskulären Veränderungen mit konsekutiver pulmonaler Hypertonie und Shuntumkehr sollte später Eisenmengers Namen tragen [3]. Zur Pathogenese dieser Veränderungen gab es zunächst keine klaren Vorstellungen. Abel Ayerza von der Universität Buenos Aires stellte 1902 die Vermutung auf, dass die später vorübergehend nach ihm benannte Erkrankung mit Zyanose, Dyspnoe, Polyglobulie und Sklerose der Pulmonalarterien die Folge der Syphilis sei (die erste Publikation, die den Begriff „Ayerza’s disease” einführt, stammte nicht von ihm selber, sondern von einem seiner Schüler [4]). Die vermeintliche Existenz einer syphilitischen pulmonalen Vaskulopathie hielt sich recht lange in der medizinischen Literatur, obgleich bis heute keine überzeugenden Berichte über einen möglichen Zusammenhang zwischen Syphilis und pulmonaler Hypertonie publiziert wurden.

Eine ausführliche Beschreibung der histopathologischen Veränderungen bei Krankheitsbildern, die wir unter dem Begriff pulmonale Hypertonie zusammenfassen, erfolgte in den 40er-Jahren durch Brenner und Kollegen [5]. Hier wurden erstmalig die konzentrischen und plexiformen Läsionen sowie die thrombotischen Veränderungen beschrieben, die später vor allem von Heath und Edwards sowie vom Ehepaar Wagenvoort systematisch analysiert wurden [6] [7] [8]. Brenner war wahrscheinlich auch derjenige, der den Begriff der primären pulmonalen Hypertonie einführte und als histologische (autoptische) Kriterien forderte, dass keine andere Ursache für die Sklerose der Pulmonalarterien vorliegen dürfe und dass gleichzeitig eine ausgeprägte rechtsventrikuläre Hypertrophie vorliegen müsse [9].

Eine klinische Diagnose der pulmonalen Hypertonie war zum damaligen Zeitpunkt nicht möglich, da die Katheterisierung des kleinen Kreislaufs noch unbekannt war. Diese Möglichkeit entstand erst durch die Pionierleistung von André Cournand, der in den 50er-Jahren, inspiriert durch die Selbstversuche von Werner Forßmann (1929 als Assistenzarzt in Eberswalde), die diagnostische Katheterisierung des rechten Herzens und der Lungengefäße zur klinischen Anwendung brachte [10]. Cournand erhielt dafür 1956 gemeinsam mit Forßmann und seinem Chef Dickinson Woodruff Richards den Nobelpreis für Medizin.

Etwa 10 Jahre nach den Arbeiten von Cournand stellte der Londoner Kardiologe Paul Wood seine bahnbrechenden Untersuchungen zur Physiologie des Lungenkreislaufs vor. Er führte als Erster systematisch hämodynamische Untersuchungen am kleinen Kreislauf durch und ermittelte den oberen Normwert des pulmonal-arteriellen Mitteldrucks bei 20 mmHg [11]. Dieser Wert hat bis heute Bestand [12] [13] [14]. Durch seine intensiven Forschungen, aber auch durch seine beeindruckende, durchaus streitbare Persönlichkeit wurde Wood bis zu seinem frühen Tod 1962 zur prägenden Gestalt im Feld der Lungenzirkulation.

Erstmalig in den Blickpunkt einer breiteren Öffentlichkeit geriet die pulmonale Hypertonie im Rahmen der „Menocil-Epidemie”, bei der in Deutschland, Österreich und der Schweiz eine Häufung von Fällen schwerer pulmonaler Hypertonie beobachtet wurde, nachdem 1965 der Appetitzügler Menocil® (Wirkstoff Aminorex) auf den Markt gekommen war [15] [16]. Die Häufigkeit der pulmonalen Hypertonie ging erst wieder zurück, nachdem das Präparat 1968 vom Markt genommen wurde. Zweifel an der Lernfähigkeit des Menschen wurden in den nachfolgenden Jahren auch dadurch bestätigt, dass andere Appetitzügler mit ähnlichem Wirkmechanismus auf den Markt kamen, die wiederum zu einem Anstieg von Fällen schwerer pulmonaler Hypertonie führten [17] [18] [19].

Unter dem Eindruck der „Menocil-Epidemie” fand 1971 eine WHO-Konferenz zur pulmonalen Hypertonie statt. Auf dieser Konferenz wurde u. a. die erste allgemein-gültige hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie verabschiedet. Obgleich aus zahlreichen Arbeiten von Paul Wood und anderen bekannt war, dass der obere Normwert des pulmonal-arteriellen Mitteldrucks bei 20 mmHg lag, wurde der Grenzwert für das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie seinerzeit oberhalb von 25 mmHg in Ruhe bzw. 30 mmHg unter Belastung festgelegt. Zeitzeugen berichten, dass der Definition des Ruhewertes eine stundenlange, teils hitzige und kontroverse Diskussion vorausgegangen war und dass die Definition des Belastungswerts am Ende eher als Resultat allgemeiner Erschöpfung angesehen wurde. Es wird sich kaum noch feststellen lassen, inwieweit diese Berichte zutreffen, zumal die Originaldokumente dieser Tagung nur schwer zugänglich sind.

Die nächste und vorerst letzte WHO-Konferenz fand 1998 im französischen Evian statt. Hier wurde erstmals die Einteilung der pulmonalen Hypertonie in 5 Gruppen festgelegt (Gruppe I: Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH); Gruppe II: Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen; Gruppe III: Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen; Gruppe IV: chronisch thromboembolische Formen und Gruppe V: andere Formen). Die genaue Prävalenz der einzelnen Formen der pulmonalen Hypertonie ist nicht genau bekannt. Wahrscheinlich liegt die Zahl der Patienten mit PAH in Deutschland zwischen 2000 und 3000 und die Prävalenz der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) liegt wahrscheinlich etwas darunter [20]. Weitaus häufiger sind pulmonale Hypertonien bei Linksherzerkrankungen sowie bei chronischen Lungenerkrankungen [21]. Die Mehrzahl der Patienten mit systolischer oder diastolischer Dysfunktion des linken Ventrikels entwickelt im Laufe ihrer Erkrankung eine pulmonale Hypertonie [22] [23]. Ähnliches gilt für Patienten mit progredienten obstruktiven oder restriktiven Lungenerkrankungen [24] [25]. Insgesamt dürfte eine mindestens 5-stellige Zahl von Patienten in Deutschland von diesen Formen der pulmonalen Hypertonie betroffenen sein.

Diese Evian-Klassifikation wurde während der nachfolgenden, nun nicht mehr WHO-gesponsorten World-Symposien zur pulmonalen Hypertonie 2003 in Venedig und 2008 im kalifornischen Dana Point in einigen Details modifiziert, in ihrem Rahmen aber beibehalten ([Tab. 1]) [26] [27].

Tab. 1 Aktuelle klinische Klassifikation der Pulmonalen Hypertonie (Dana Point 2008 und ESC/ERS-Leitlinien 2009) [13] [14] [27].

1 – Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathische PAH 1.2 Hereditäre PAH 1.2.1 BMPR2-Mutationen 1.2.2 ALK1, Endoglin-Mutationen (mit und ohne hereditäre hämorrhagische Telangiektasie) 1.2.3 Unbekannte Mutationen 1.3 Durch Medikamente oder Toxine verursacht 1.4 Assoziiert mit: 1.4.1 Bindegewebserkrankungen 1.4.2 HIV-Infektion 1.4.3 Portaler Hypertension 1.4.4 Angeborenen Herzfehlern 1.4.5 Schistosomiasis 1.4.6 Chronisch haemolytischer Anämie 1.5 Persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen

1’ Pulmonale veno-occlusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale capilläre Hämangiomatose (PCH)

2 – Pulmonale Hypertonie infolge Linksherzerkrankung 2.1 Systolische Dysfunktion 2.2 Diastolische Dysfunktion 2.3 Valvuläre Erkrankungen

3 – Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen 3.2 Interstitielle Lungenkrankheiten 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiv/obstruktivem Muster 3.4 Schlafbezogene Atemstörungen 3.5 Alveoläre Hypoventilationssyndrome 3.6 Chronischer Aufenthalt in großer Höhe 3.7 Fehlentwicklungen

4 –Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5 – Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus 5.1 Hämatologische Erkrankungen: Myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie 5.2 Systemische Erkrankungen, Sarkoidose, pulmonale Langerhanszell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitiden 5.3 Metabolische Störungen: Glycogen-Speicherkrankheiten, Morbus Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen 5.4 Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen mit Hämodialyse

BMPR-2, bone morphogenetic protein receptor-2; ALK-1, Activin receptor-like Kinase 1 gene

In Venedig wurde der Begriff der primären pulmonalen Hypertonie durch den der idiopathischen PAH ersetzt, nicht zuletzt um den wenig präzisen Begriff der sekundären pulmonalen Hypertonie durch eine spezifischere Terminologie zu ersetzen. Im Rahmen der Dana-Point-Konferenz 2008 wurde dann erstmalig nach 1971 die hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie modifiziert, nachdem eine umfangreiche Auswertung der verfügbaren Literatur gezeigt hatte, dass die bisherige Definition der pulmonalen Hypertonie unter Belastung (mittlerer Pulmonalarteriendruck > 30 mmHg) keine ausreichende Grundlage hatte und dass gerade bei älteren Menschen deutlich höhere Werte physiologisch sein können [12]. Dementsprechend wurden die Belastungsgrenzwerte aus der hämodynamischen Definition der pulmonalen Hypertonie herausgenommen, während die Grenze von 25 mmHg in Ruhe beibehalten wurde [13] [14] [28] [29]. Anekdotisch sei angemerkt, dass dem aufmerksamen Beobachter möglicherweise aufgefallen ist, dass die jüngsten Europäischen Leitlinien diese Grenze nicht mehr bei > 25 mmHg, sondern bei ≥ 25 mmHg festlegen [13] [14]. Dabei handelte es sich zunächst um einen Übertragungsfehler, aber die Mitglieder der Leitlinienkommission waren sich abschließend einig, an dieser ursprünglich akzidentellen Änderung festzuhalten.

Geschichtliche Entwicklung der Therapie

Die ersten Behandlungsversuche der pulmonalen Hypertonie erfolgten mit Vasodilatatoren, nachdem Paul Wood die Hypothese vertreten hatte, dass die Erkrankung zunächst durch vasokonstriktive Faktoren eingeleitet würde und es erst im weiteren Krankheitsverlauf zu den typischen Gefäßumbauprozessen käme [11]. Initiale Versuche, den Pulmonalisdruck durch Vasodilatatoren zu senken, erfolgten bereits 1954 durch Dresdale et al. [30]. In den 70er- und 80er-Jahren wurden praktisch alle verfügbaren Vasodilatatoren auf ihre Wirksamkeit bei pulmonaler Hypertonie untersucht, ohne dass es möglich war, den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen. Erst Stuart Rich von der University of Chicago gelang es zu demonstrieren, dass nur ein kleiner Teil der Patienten mit „primärer pulmonaler Hypertonie” ausgesprochen vasoreagibel ist und erfolgreich mit hoch dosierten Calciumantagonisten behandelt werden kann [30] [31] [32] [33]. Diese Einschätzung gilt noch heute; allerdings ist der Anteil der Patienten, die entsprechend behandelt werden können mit < 5 % der gesamten Patientenpopulation verschwindend gering [34] [35].

Die Hypothese, dass es sich bei der PAH um eine Erkrankung handelt, der eine pulmonale Vasokonstriktion zugrunde liegt, gilt mittlerweile als widerlegt, spätestens nachdem das Gen der familiären bzw. hereditären Form der PAH identifiziert wurde. Dabei handelt es sich um BMPR-II (bone morphogenetic protein receptor-II) [36] [37], welches an die Regulation vaskulärer Umbauprozesse beteiligt ist. Nicht zuletzt wegen dieser Entdeckung ist es zu einem Paradigmenwechsel gekommen, sodass die PAH mittlerweile als eine Erkrankung angesehen wird, die primär durch Umbauprozesse in der Lungenstrombahn entsteht ([Abb. 1]), deren Pathogenese nach wie vor nicht in allen Details verstanden wird, die aber auf zellulärer Ebene gewisse Ähnlichkeiten mit malignen Erkrankungen aufweist ([Abb. 2]) [38] [39].

Abb. 1 Gefäßveränderungen der pulmonal arterieller Hypertonie und deren Hämodynamische Konsequenzen (modifiziert nach [65]). In der oberen Hälfte der Abbildung sind schematisch die dominierenden histopathologischen Veränderungen bei pulmonal arterieller Hypertonie dargestellt. Hypertrophie der Media, Intimaproliferation und thrombotische Veränderungen führen zu einer progredienten Obliteration der Lungenstrombahn. Im unteren Abschnitt sind die hämodynamischen Konsequenzen abgebildet. Das rechte Herz begegnet dem erhöhten Strömungswiderstand mit einem Anstieg des pulmonal-arteriellen Drucks (PAP). Das Herzzeitvolumen (HZV) bleibt dadurch zunächst in Ruhe noch normal, kann aber unter Belastung nicht adäquat gesteigert werden. Im Spätstadium der Erkrankung kommt es zu einer Insuffizienz des rechten Herzens mit Abnahme des Herzzeitvolumens auch in Ruhe und gelegentlich sogar zu einer Abnahme des Pulmonalisdrucks als Ausdruck der Kontraktionsschwäche des rechten Ventrikels.

Abb. 2 Hypothese zur Pathogenese der pulmonal arteriellen Hypertonie (vereinfachte Darstellung).
Im Zentrum der gegenwärtigen Überlegungen steht die pulmonal-vaskuläre Endothelzelle, die durch zahlreiche, zum größten Teil noch unbekannte, Noxen geschädigt werden kann. Zur Entwicklung einer pulmonal arteriellen Hypertonie gehört offenbar eine genetische Disposition. Einige der verantwortlichen Gene wurden bereits identifiziert. Offenbar kommt es bei den betroffenen Patienten einerseits zu einer Apoptose der Endothelzellen mit nachfolgender Proliferation von Apoptose-resistenten Endothelzellen, die für die Intimaproliferation mit verantwortlich sind. Gleichzeitig entwickelt sich Dysbalance vasoaktiver Mediatoren, die in einer gesteigerten Vasokonstriktion sowie Proliferation glatter Muskelzellen resultieren. Erst einmal in Gang gekommen, perpetuieren sich diese Prozesse durch den erhöhten Druck sowie der gesteigerten Scherstress im Lungenkreislauf.
BMPR-II, bone morphogenetic protein receptor-II; ALK-1, aktivin-like-kinase-I; EC, Endothelzelle; NO, Stickstoffmonoxid; PGI2, Prostacyclin; VIP, vasoaktives intestinales Peptid, PDE-5, Phosphodiesterase-5; ET-1 Endothelin-1; RTK, Rezeptor-Tyrosinkinasen; VSMC, glatte Gefäßmuskelzellen.

Die moderne Therapie dieser Erkrankung begann mit der Einführung von intravenösem Prostacyclin (Epoprostenol) in den Jahren 1980/1981 [40] [41]. Zur selben Zeit wurden die ersten erfolgreichen Herz-Lungen-Transplantationen bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie durchgeführt [42] und die Epoprostenol-Therapie war zunächst lediglich als Überbrückung bis zur Transplantation gedacht. Allerdings verbesserten sich einige der so behandelten Patienten deutlich, sodass eine Transplantation in vielen Fällen nicht mehr erforderlich war. Mit der intravenösen Epoprostenol-Therapie konnte erstmalig die Prognose von Patienten mit PAH verbessert werden [43] und es wurde spekuliert, ob die Effekte dieser Therapie über eine reine pulmonale Vasodilatation hinausgingen oder ob nicht auch Effekte auf die pulmonal-vaskulären Umbauprozesse für den langfristigen Therapieeffekt mitverantwortlich waren.

In den folgenden Jahren wurde die Behandlung der PAH durch die Einführung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren sowie neuerer Prostacyclin-Analoga weiter verbessert [44] [45] [46] [47]. Nachdem es noch im Jahr 2000 in Deutschland keine für die PAH zugelassene Therapie gab, stehen mittlerweile 7 Präparate aus 3 Substanzklassen zur Verfügung [48]. Parallel hat sich eine solide Infrastuktur für die Versorgung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie entwickelt. Es gibt einige etablierte und international renommierte Schwerpunktzentren für diese Erkrankung und erste regionale Netzwerke, sodass eine flächendeckende Versorgung dieser Patienten gewährleistet ist. Dies gilt nicht nur für die medikamentöse Therapie, sondern auch für andere Therapieverfahren wie die pulmonale Endarterektomie bei der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie [20] [49] oder die Lungen- bzw. Herz-Lungen-Transplantation für Patienten mit therapierefraktären Verläufen [42].

Ausblick

Viele dieser Entwicklungen wurden gerade in den letzten Jahren entscheidend durch deutsche Zentren beeinflusst, allen voran durch die Arbeitsgruppe von Werner Seeger in Gießen [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60]. Dies gilt auch für die Entwicklung neuer Therapieansätze, die sich derzeit in klinischen Studien befinden [61] [62] [63]. Von besonderer Bedeutung sind dabei möglicherweise die Tyrosin-Kinase-Inhibitoren, die erstmalig die Perspektive einer zumindest partiellen Rückbildung der obliterativen Gefäßläsionen bei Patienten mit PAH eröffnen [58] [62] [64]. Dieser Ansatz illustriert eindrucksvoll die Früchte des Zusammenwirkens von Grundlagenforschung und klinischer Wissenschaft, die in kaum einem anderen Feld in den letzten Jahren so dynamisch und erfolgreich war, wie in dem der pulmonalen Hypertonie. Gleichzeitig wird damit der oben beschriebene Paradigmenwechsel im Verständnis der Pathogenese nachvollzogen und die Forschung der kommenden Jahre dürfte mehr denn je dem Verständnis der Gefäßumbauprozesse bei den verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie gewidmet sein mit dem Ziel, diese langfristig zur Rückbildung zu bringen. Neben der PAH und der CTEPH rücken nun auch die anderen Gruppen der pulmonalen Hypertonie in das Blickfeld der klinischen Forschung [20] [24] [25]. Diese Formen des Lungenhochdrucks sind wesentlich häufiger als die PAH, aber bislang ist völlig unklar, ob, wann und wie sie behandelt werden sollten.

Schlussbemerkung und Danksagung

Ich bin kein Medizinhistoriker und kann trotz aller Sorgfalt nicht ausschließen, dass einige der geschichtlichen Angaben sowie auch der Quellenangaben in diesem Text nicht immer ganz zutreffend sind. Sollte dies der Fall sein, bitte ich um korrigierende Anmerkungen, gleichzeitig aber auch um Nachsicht. Gleiches gilt für all die Leistungen und Errungenschaften, auf die ich schon aus Platzgründen nicht eingegangen bin. Bedanken möchte ich mich bei meinem geschätzten Kollegen Prof. Robert Naeije von der Erasmus Universität Brüssel, der schon länger als ich das Geschehen auf dem Gebiet der pulmonalen Hypertonie als Zeitzeuge begleitet und mir unschätzbare Hilfe bei der Erstellung dieses Artikels geleistet hat.

Interessenkonflikte

Der Autor hat Honorare für Vorträge und Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Lilly, LungRx, Novartis und Pfizer erhalten.

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