Einleitung
Einleitung
Die Bestimmung des fraktionierten Stickstoffmonoxids in der Ausatemluft (FeNO) ist ein relativ neues, wenig belastendes und leicht durchführbares Verfahren, das zunehmend in pneumologischen Zentren eingesetzt wird. In einer Vielzahl von Untersuchungen der letzten Jahre wurden Veränderungen des FeNO bei Erkrankungen des Respirationstraktes aufgezeigt. Besonders fällt die starke, in allen Studien bestätigte Erhöhung beim akuten allergischen Asthma auf [1]
[2]
[3]
[4]. Für schwer verlaufende Asthmaerkrankungen konnte gezeigt werden, dass das FeNO-Monitoring sich zur Vorhersage von Exazerbationen und Rückfällen eignet und dabei sogar der Lungenfunktionsverlaufskontrolle überlegen sein kann [5]
[6]
[7]. Allerdings gibt es vereinzelt auch entgegengesetzte Ergebnisse [8].
FeNO stellt einen integrativen Parameter dar, wobei bisher weitgehend unklar ist, ob die einzelnen Abschnitte des Respirationstrakts bei verschiedenen Atemwegs- und Lungenkrankheiten Abweichungen der NO-Konzentration aufweisen.
Ein in Anlehnung an das grundlegende Konzept von Tsoukias et al. [9] entwickeltes 2-Kompartimenten-Modell erlaubt die Ermittlung der NO-Konzentration in den verschiedenen Abschnitten des ganzen Respirationstrakts, nämlich im alveolaren (Calv) und bronchialen Bereich (Caw), ferner die Bestimmung der NO-Diffusionskapazität der Bronchialwand (DawNO). Das Modell ist einfach und betrachtet das bronchiale System als ein Rohr mit einem konstanten Radius und mit konstanter NO-Konzentration in der Bronchialwand und den Alveolarbereich als ein Reservoir mit konstanter und einheitlicher NO-Konzentration.
Dem bronchialen Kompartiment entsprechen die ersten 16 Generationen der Bronchien (konduktive Zone). Zum Alveolarbereich gehören nicht nur die Alveolen, sondern auch die alveolisierten Bronchiolen der 17. – 23. Generationen (Gasaustauschbereich). Die Diffusionskapazität wird als DawNO = λ × A definiert, wobei A die totale Fläche der bronchialen konduktiven Zone und λ der Transfer-Koeffizient des NO pro der Flächeneinheit sind.
Von theoretisch-konstruktiver Seite basiert das Modell auf der Gasdiffusion in einem Rohr; sein mathematisches Konzept lehnt sich an die generelle Form des Transport-Modells an [9]
[10]. Es beschreibt die Änderung der ausgeatmeten NO-Konzentration (FeNO) und den entsprechenden NO-Strom aus der gesamten Lunge als Funktion der drei vorgenannten Parameter und der Flussrate während der Ausatmung. Obwohl das 2-Kompartimenten-Modell sehr einfach ist, erklärt es gut praktische Gesetzmäßigkeiten der NO-Dynamik im gesamten Respirationstrakt [11], so die Abhängigkeit des FeNO und der NO-Abgabemenge (pro Luftvolumeneinheit der bronchialen Wand) von dem exhalierten Fluss: FeNO sinkt (abgeflachter hyperbolischer Verlauf) mit zunehmender Flussrate (V’) ([Abb. 1 a]); der NO-Strom (NO-Produktion) nimmt demgegenüber nahezu linear parallel mit V’ zu ([Abb. 1 b]).
Abb. 1 a FeNO (in ppb) als Funktion der exhalierten Flussrate V’. Die Kurve präsentiert die Mittelwerte der aktuellen Studie (N = 77). b NO-Strom (geschätzt als Cex × V’) unter verschiedenen Flussraten.
# dieser Wert auf der y-Achse entspricht annähernd dem maximalen bronchialen Strom (Jaw = Caw × DawNO), § tan α entspricht annähernd der alveolaren Konzentration Calv (modifiziert nach [12]). Die Grafik präsentiert ebenfalls die aktuellen Daten (Mittelwerte des gesamten Kollektivs).
Unter Anwendung verschiedener Flussraten, d. h. unterschiedlicher Passagezeiten und damit einer unterschiedlich großen NO-Abgabemenge aus den bronchialen Wänden, lassen sich mit Hilfe exponenzieller Gleichungen (oder deren linearer Approximation) die drei Kenngrößen Caw, Calv und DawNO erfassen:
Cex = Caw × (1 – exp(– DawNO / V’)) + Calv × exp(– DawNO / V’) (1)
(wobei Cex die gemessene Konzentration des exhalierten NO in ppb unter dem jeweiligen V’ in mL × s–1 dargestellt).
Unser Ziel war, die differenziellen NO-Parameter zu ermitteln und hierbei zu untersuchen, ob zwischen Rauchern und Nichtrauchern Unterschiede bestehen.
Wir überprüften auch, ob die berechneten Parameter zu den theoretischen Modell-Voraussetzungen passen.
Methoden
Methoden
Die demografischen und klinischen Daten der 77 freiwilligen Probanden (43 Nichtraucher und 34 Raucher), die nach Fragebogenangaben alle keine respiratorischen Erkrankungen aufwiesen, sind in [Tab. 1] dargestellt. Raucher wurden gebeten, mindestens 2 Stunden vor der Untersuchung nicht zu rauchen. Keiner der Probanden nahm Kortikosteroide und/oder β2-Sympathomimetika. Bei allen Probanden wurden die spirometrischen Lungenfunktionsparameter bestimmt.
Tab. 1 Demografische und klinische Daten der untersuchten Kollektive.
| Nichtraucher (N = 43) | Raucher (N = 34) |
| Alter, Median (Range) | 46 (16 – 64) | 48 (23 – 78) |
| Geschlecht, w/m | 17/26 | 12/22 |
| FEV1, % Soll | 96,9 ± 2,2 | 87,0 ± 3,6 * |
| FEV1/FVC, % | 76,5 ± 0,9 | 74,4 ± 1,9 |
| FVC, % Soll | 97,4 ± 2,4 | 93,0 ± 3,5 |
| FEF25, % Soll | 96,1 ± 4,1 | 83,6 ± 4,5 (p = 0,07) |
| FEF50, % Soll | 90,1 ± 4,3 | 71,8 ± 5,0 * |
| FEF75, % Soll | 85,26 ± 4,7 | 63,9 ± 4,7 ** |
| Alle spirometrischen Werte sind als MW ± SEM dargestellt *p < 0,05, **p < 0,005 im Vergleich zum Nichtraucher-Kollektiv. |
Die NO-Analysen wurden entsprechend den Empfehlungen von ATS/ERS [13] mit dem Chemilumineszenzanalysator ECO-Physics-88 (ECO-Physics, Schweiz) durchgeführt. Die Messung erfolgte während einer langsamen Ausatmung gegen einen Druck von ca. 10 cm H2O.
Den FeNO-Basalwert bestimmten wir standardisiert nach den ATS/ERS-Empfehlungen bei einem Atemfluss von 50 mL/s (FeNO = FeNO50).
Wir führten die differenzierende FeNO-Messung unter Verwendung von 5 verschiedenen Flussraten (20, 50, 100, 200, 300 mL/s) durch, wobei jeweils mindestens 2-fach-Messungen vorgenommen wurden. Für jede Messung wurde das Verhältnis zwischen der exhalierten Konzentration und V’ mittels der Gleichung (1) modelliert. Dies ergab für jeden Probanden ein System aus 10 – 15 Datensätzen. Des Weiteren schätzten wir mittels des nichtlinearen Regressionsprogramms (SAS 8.1; Newtons Algorithmus) die Parameter Calv, Caw und DawNO für jeden Probanden. Die Prozedur der Schätzung wird hierbei erfolgreich erfüllt (Konvergenz), wenn man mittels eines schrittweisen Verfahrens (Iteration) zu der Lösung kommt, die das Minimum der Fehlerquadratsumme liefert.
Ergebnisse
Ergebnisse
Lungenfunktionswerte
FEV1, FEF50 und FEF75 sind unter Rauchern signifikant niedriger als unter Nichtrauchern. Die anderen Lungenfunktionsparameter zeigen keine wesentlichen Unterschiede ([Tab. 1]).
FeNO-Werte und differenzielle NO-Parameter von Nichtrauchern und Rauchern
Der FeNO-Mittelwert des Nichtraucher-Kollektivs beträgt 13,7 ± 0,9 ppb. Dies stimmt gut mit unserer früheren Studie [14] überein, in der Referenzwerte von gesunden Personen ermittelt wurden (15,4 ± 1,1 ppb; n = 37).
37 von 43 nichtrauchenden Probanden (86 %) haben ein normales basales FeNO (unterhalb des oberen Grenzwertes von 20 ppb); 6 weisen leicht erhöhte Werte (im Bereich 20 – 30 ppb) auf.
Von den 34 rauchenden Probanden zeigt nur einer (ein Atopiker) einen erhöhten Wert (23,8 ppb). Der Mittelwert des Kollektivs der Raucher beträgt 7,9 ± 1,1 ppb. Der Unterschied des FeNO50 zwischen Nichtrauchern und Rauchern ist signifikant (p < 0,001). Die Analyse der NO-Werte unter anderen Flüssen ergibt auch signifikante Unterschiede mit höheren Werten unter Nichtrauchern ([Tab. 2]).
Tab. 2 Vergleich der FeNO-Werte unter verschiedenen Flüssen.
| Nichtraucher | Raucher |
| FeNO20
| 27,9 ± 2,0 | 16,7 ± 1,8*** |
| FeNO50
| 13,7 ± 0,9 | 7,9 ± 0,8*** |
| FeNO100
| 7,1 ± 0,5 | 4,7 ± 0,5** |
| FeNO200
| 4,3 ± 0,4 | 2,7 ± 0,3** |
| FeNO300
| 2,9 ± 0,2 | 2,0 ± 0,2* |
| Alle Werte sind als MW ± SEM dargestellt. *p < 0,05, **p < 0,005, ***p < 0,0005 im Vergleich zum Nichtraucher-Kollektiv. |
Wir schätzten schrittweise mittels nichtlinearer Regression die gesuchten Parameter Caw, Calv und DawNO. Die Prozedur der Schätzung wurde erfolgreich bei 67 der 77 Patienten (38 Nichtraucher, 29 Raucher) erfüllt, bei 10 Patienten gelang dies nicht. Die FeNO-Konzentrationen der 67 Probanden fallen ähnlich aus wie jene des Gesamtkollektivs (NR: 13,6 ± 0,9 ppb; R: 8,2 ± 1,0 ppb; p < 0,005). Der Vergleich der klinischen und spirometrischen Daten zwischen den ursprünglich 77 Probanden und den 67 Patienten mit berechenbaren differenziellen Parametern ergibt keine Unterschiede.
Zwei der vier berechneten flussunabhängigen Parameter, Jaw und Caw, weisen zwischen Rauchern (n = 29) und Nichtrauchern (n = 38) signifikante Abweichungen auf. Calv und DawNO zeigen keine signifikanten Unterschiede ([Abb. 2]).
Abb. 2 Differenzielle FeNO-Werte von 38 Nichtrauchern und 29 Rauchern.
Jaw und Caw sind bei Rauchern signifikant niedriger als bei Nichtrauchern (427,6 ± 53,9 vs. 789,0 ± 57,5 pl × s–1, p < 0,001 bzw. 41,8 ± 6,4 vs. 69,4 ± 5,0 ppb, p < 0,005). Calv und DawNO der Raucher unterscheiden sich nicht von jenen der Nichtraucher (0,7 ± 0,1 ppb vs. 0,5 ± 0,1 ppb bzw. 13,5 ± 1,6 ppb vs. 13,1 ± 1,2 pl/s × ppb; beide ns).
Wir fanden keine Korrelation zwischen den Lungenfunktionsparametern und den differenziellen NO-Parametern der Nichtraucher. Für Raucher ergab sich eine positive Korrelation zwischen FEV1/FVC und Caw (rsp = 0,38; p < 0,05).
Validierung des Modells und Analyse der einzelnen Parameter
Wir verglichen beide Kollektive bezüglich der Korrelationen zwischen den exhalierten NO-Konzentrationen unter verschiedenen Flüssen (FeNO20 – 300) einerseits und den differenziellen, nach dem 2-Kompartimenten-Modell berechneten NO-Parametern andererseits ([Tab. 3]).
FeNO20 bis FeNO300 (FeNO bei angewandten Flüssen) zeigen in beiden Kollektiven eine enge positive Korrelation mit dem NO-Strom aus der bronchialen Wand (Jaw) (rSp = 0,87 – 0,97).
Auch die Korrelation zwischen Calv und FeNO20 – 300 ist in beiden Kollektiven ähnlich: Es besteht keine Korrelation unter den niedrigen Flüssen, jedoch eine signifikante Korrelation für die Flüsse FeNO200 und FeNO300.
Caw und DawNO weisen deutliche Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven auf.
Nichtraucher zeigen eine positive Korrelation von Caw mit der exhalierten NO-Konzentration unter der niedrigsten Flussrate (FeNO20) und keinen derartigen Zusammenhang unter höheren Flussraten. DawNO, die negativ mit Caw korreliert, weist unter Nichtrauchern (nicht aber unter Rauchern) signifikante Korrelationen mit FeNO50 – 300 auf.
Insgesamt zeigen sowohl die bronchialen als auch die alveolaren NO-Konzentrationen (Caw, Calv) mit FeNO20 – 300 im Nichtraucher-Kollektiv Zusammenhänge, die prinzipiell zum 2-Kompartimenten-Modell passen: Unter höheren Flüssen kommt das exhalierte NO zu einem Großteil direkt aus dem alveolaren Bereich und nur zu einem geringeren Teil aus den Bronchien (aufgrund der kurzen Passagezeit). Entsprechend nähert sich hier die ausgeatmete NO-Konzentration Cex der alveolaren Konzentration Calv. Während langsamer Ausatmung (unter niedriger Flussrate) diffundiert pro Einheit Atemluft mehr NO aus der Bronchialwand; entsprechend nähert sich die ausgeatmete NO-Konzentration Cex der Konzentration im bronchialen Bereich Caw. Die Korrelationsverhältnisse in [Tab. 3 a] befinden sich in Übereinstimmung mit diesen theoretischen Erwartungen des 2-Kompartimenten-Modells (vgl. auch [Abb. 1 a]). Auch die positive Korrelation zwischen FeNO und DawNO unter mittleren Flüssen passt grundsätzlich zu den strukturellen und physiologischen Annahmen des 2-Kompartimenten-Modells. DawNO ist proportional der Fläche der bronchialen konduktiven Zone (A) sowie dem Bronchienvolumen (V) und der Passagezeit, wobei Letztere den limitierenden Faktor der Diffusion aus der Bronchialwand darstellt. Der FeNO-Verlauf zwischen niedrigen Flüssen (wo FeNO sich Caw nähert) und hohen Flüssen (wo FeNO sich Calv nähert) wird von DawNO bestimmt ([Abb. 1 a]). Dieser Aspekt wurde von theoretischer Seite in der analytischen Arbeit von Jörres [15] betrachtet. Bei kleinen DawNO-Werten fällt die Kurve steil ab, bei höheren DawNO-Werten flacht sie ab. Die von uns gefundenen Korrelationen bestätigen diese Konstellationen von der experimentell-praktischen Seite; es ergibt sich ein positiver Zusammenhang unter mittleren Flussraten: Je größer DawNO ist, desto größer ist FeNO.
Tab. 3 Korrelationen zwischen FeNO20 – 300 und den einzelnen differenziellen NO-Parametern. Die Abweichungen zwischen beiden Kollektiven bzgl. der Korrelationen sind in Kursivschrift wiedergegeben.
|
a. Korrelationen bei Nichtrauchern
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|
Calv
|
Caw
|
DawNO
|
Jaw
|
| FeNO20
| keine | rsp = 0,37;p < 0,05 | keine | rsp = 0,84; p < 0,0001 |
| FeNO50
| keine |
keine | rsp = 0,44; p < 0,05 | rsp = 0,92; p < 0,0001 |
| FeNO100
| keine |
keine | rsp = 0,36; p < 0,05 | rsp = 0,90; p < 0,0001 |
| FeNO200
|
keine |
keine | rsp = 0,32; p < 0,05 | rsp = 0,95; p < 0,0001 |
| FeNO300
| rsp = 0,38; p < 0,05 |
keine | rsp = 0,37; p < 0,05 | rsp = 0,87; p < 0,0001 |
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b. Korrelationen bei Rauchern
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Calv
|
Caw
|
DawNO
|
Jaw
|
| FeNO20
| keine | rsp = 0,87; p < 0,0001 | keine | rsp = 0,93; p < 0,0001 |
| FeNO50
| keine | rsp = 0,81; p < 0,0001 |
keine | rsp = 0,97; p < 0,0001 |
| FeNO100
| keine | rsp = 0,78; p < 0,0001 |
keine | rsp = 0,96; p < 0,0001 |
| FeNO200
| rsp = 0,38; p < 0,05 | rsp = 0,83; p < 0,0001 |
keine | rsp = 0,93; p < 0,0001 |
| FeNO300
| rsp = 0,48; p < 0,01 | rsp = 0,82; p < 0,0001 |
keine | rsp = 0,87; p < 0,0001 |
Im Gegensatz zu Nichtrauchern ergibt sich für Raucher eine monotone positive Korrelation zwischen Caw und FeNO unter allen fünf Flussraten. Es sieht so aus, als ob unter Rauchern FeNO nur von Caw (auch bei hohen Flussraten) bestimmt wird. Entsprechend ist hier Cex immer mit Caw korreliert, unabhängig davon, welche Flussraten vorliegen. Ein solches Verhältnis passt nicht zum 2-Kompartimenten-Modell und kann durch Turbulenzen und Inhomogenitäten im alveolo-bronchiolaren Bereich der Raucher erklärt werden. Dies zeigt letztendlich auch die Grenze des 2-Kompartimenten-Modells, welches Caw und Calv als unabhängige Komponenten betrachtet.
Diskussion und Schlussfolgerungen
Diskussion und Schlussfolgerungen
Die sowohl im Nichtraucher- als auch im Raucher-Kollektiv unter verschiedenen Flüssen festzustellende stark positive Korrelation zwischen FeNO und dem NO-Strom aus der Bronchialwand Jaw bedeutet, dass Jaw keine zusätzliche Information liefert, wenn wir uns nur für die bronchiale NO-Produktion als Ganzes interessieren.
Für Calv, Caw und DawNO ergibt sich keine solche direkte lineare Abhängigkeit von FeNO. Dies erlaubt hinsichtlich lokalisierter Prozesse zusätzliche Aussagen in verschiedenen Kollektiven und im Einzelfall.
Hinweise auf eine Vermischung des alveolaren und bronchialen NO bei Rauchern bzw. COPD
In unserer Studie weisen Raucher bei signifikant erniedrigter Caw auffallende Korrelationen zwischen diesem differenziellen NO-Parameter und FeNO unter allen Flüssen (FeNO20–300) auf.
Andererseits findet sich für Raucher (im Gegensatz zu Nichtrauchern) keine Korrelation zwischen DawNO und FeNO50 – 300. Eine plausible Erklärung für diese Diskrepanzen zum 2-Kompartimenten-Modell ist, dass in Folge von Turbulenzen und Strömungsinhomogenitäten bei Small airways disease des Rauchers Calv und Caw nicht separat voneinander ermittelt werden können. Es ist von unterschiedlichen Verzögerungen des expiratorischen Gasabflusses aus dem Alveolarbereich auszugehen. Auch kann ein beträchtlicher Teil des NO aus den Bronchien in den alveolaren Bereich zurückströmen. Dies dürfte dazu führen, dass anstelle von Alveolarluft Mischluft analysiert wird.
Unsere Ergebnisse bezüglich der signifikant erniedrigten FEF50- und FEF75-Werte der Raucher bestätigen (ebenso wie Befunde von anderen Autoren [16]
[17]
[18]) die Annahme, dass die Verengungen der kleinen Bronchien den Calv-Wert der Raucher beeinflusst. Auch die neuesten Ergebnisse von Mahut et al. [19] bei Asthma-Patienten sprechen dafür, dass erhöhte Calv-Werte als Indikatoren einer Obstruktion bzw. einer Ventilationsstörung betrachtet werden können. Die Autoren fanden keine Korrelation zwischen dem Asthma-Schweregrad (GINA) und Calv; demgegenüber bestand zwischen den FEF-Werten und Calv eine signifikante negative Korrelation.
Eine Vermischung des bronchialen und alveolaren NO wird auch von Hogman et al. [20], Suresh et al. [21] und Shin et al. [22] diskutiert. Hogman et al. [20] und Brindicci et al. [23] fanden signifikant erhöhte Calv-Werte bei Patienten mit COPD, wobei eine Parallelität mit dem klinischen Schweregrad bestand. Letztere Autoren nennen vor allem Inflammationsprozesse in den kleinen Atemwegen als einen möglichen Grund. Hogman et al. [20] gehen außerdem davon aus, dass bei normalem Ventilations-Perfusions-Verhältnis NO während der Inspiration aus den Bronchien zu den Alveolen gelangt und problemlos ins Blut übergeht, während bei Ventilations-Perfusions-Störungen vermehrt nicht diffundiertes NO aus den Bronchien abgeatmet wird. Ob dies in nennenswertem Umfang stattfindet, ist wegen der hohen NO-Diffusibilität allerdings fraglich. Wir können annehmen, dass Ventilationsstörungen eine wichtigere Rolle als Perfusionsstörungen zukommt.
Es gibt Versuche der Modellierung mit der semi-quantitativen Abschätzung der realen pathologischen Prozesse mit einer differenziellen Betrachtung der Struktur der Atemwege in den verschiedenen Bronchiengenerationen. Mittels Simulation der Bronchienstrukturen nach dem Weibel-Lungenmodell haben Yang et al. [24] theoretisch bewiesen, dass die Obstruktion starke Heterogenitäten der Strömung in den nachfolgenden, sich aufzweigenden Bronchien mit Re-Zirkulationsströmungen verursacht.
Es ist allerdings anzunehmen, dass es sich nicht um eine einfache positive Korrelation zwischen Calv und Caw bei Rauchern handelt, sondern dass verschiedene Überlagerungen und Interaktionen mit weiteren Effekten wirksam werden, z. B. können die erniedrigten Caw-Werte mit der Zunahme der Ventilationsstörungen und mit signifikant erhöhten Calv-Werte einhergehen [23]).
Bemerkenswerterweise werden trotz der vorgenannten Hinweise nur selten in Raucher-Kollektiven signifikant erhöhte Calv-Werte [23] gefunden, ein Trend zu einer solchen Erhöhung wurde aber von mehreren Untersuchern beobachtet [20]
[25]
[26].
Inhomogenitäten vs. axialer Rückströmung
Es ist zu beachten, dass sich eine NO-Rückströmung in Folge von Strömung-Inhomogenitäten von der einfachen axialen Rückdiffusion (wegen des Gradienten der NO-Konzentration) unterscheidet. Diese Rückdiffusion findet auch in den Atemwegen statt; sie wird allerdings in der klassischen Form des 2-Kompartimenten-Modells vernachlässigt. Die Existenz der NO-Rückströmung in Richtung Alveolen wurde experimentell mittels einer Gasmischung aus Sauerstoff und Helium demonstriert [27].
Eine erweiterte Version des 2-Kompartimenten-Modells von Condorelli et al. [28] (trumpet model with axial diffusion, TMAD) schätzt diesen Effekt der axialen Rückdiffusion ab. Die analytische Lösung dieses Modells ist unter großen Einschränkungen möglich, und zwar unter der linearen Approximation der Gleichung (1), die nur zu den Flüssen ≥ 100 mL/s passt (entsprechend zeigen sich hier größere Abweichungen von den realen Daten als im nicht-linearen Modell [20]
[25]). Die lineare Form des TMAD erlaubt keine Abschätzung von Caw und DawNO und liefert nur Werte für Calv und Jaw (in Form einer Korrektur der Werte des klassischen 2-Kompartimenten-Modells). Diese Korrektur realisiert sich in einem einfachen, 1,7-mal größeren Jaw-Wert für jeden Probanden. Die Korrektur von Calv in Folge der Rückdiffusion resultiert in einem niedrigeren Wert und kann zu nicht plausiblen negativen Werten führen (bei Condorelli et al. [28] war Calv bei 2 von 8 Probanden negativ; in unserer Studie nach Anwendung dieser Korrektur bei 30 % (20 von 67)). Bemerkenswerterweise wurde dieses Problem in den Arbeiten von Gelb et al. [29] und Lehtimaki et al. [30] nicht angesprochen, möglicherweise, weil alle Patienten (Diagnosen: Asthma bzw. COPD) in beiden Studien ursprünglich (vor der Korrektur) relativ hohe Calv-Werte hatten. In einer Untersuchung von Asthmatikern [31] wurden unter linearer Approximation (ohne Korrektur) negative Calv-Werte für 7 von 26 Patienten erhalten.
Die lineare Form des 2-Kompartimenten-Modells überschätzt den NO-Strom aus der Bronchialwand, sie betrachtet ihn als konstant und unabhängig von der tracheawärts ansteigenden NO-Konzentration in den Atemwegen. Das führt zu einer kompensatorischen Unterschätzung (bis hin zu den erwähnten negativen Schätzwerten) der NO-Produktion im alveolo-bronchiolaren Bereich (Calv).
Außerdem folgt aus der Korrektur für Calv, dass zwischen Calv und Jaw des klassischen 2-Kompartimenten-Modells eine positive Korrelation bestehen soll. Wir haben aber eine solche Korrelation weder für Nichtraucher noch für Raucher gefunden.
Es ist auch darauf hinzuweisen, dass der Diffusionsprozess aus der Bronchialwand bei Annahme einer konstanten Caw unabhängig von der Struktur des Bronchialsystems ist [32]. Demgegenüber ist die axiale Diffusion von der Struktur, nämlich vom Querschnitt der Atemwege in den verschiedenen Generationen des Bronchialsystems, abhängig. Die einfache Korrekturformel des TMAD wurde auf Basis der Weibel-Daten [33] für den idealen Querschnitt der Atemwege berechnet. Dabei ist es unklar, wie genau sie Strukturänderungen berücksichtigt. Die axiale Diffusion ist gerade in den peripheren Bronchiengenerationen 12 – 17 von Bedeutung (großer Querschnitt und große NO-Produktion). Aus pathophysiologischer Sicht bestehen Zweifel, dass in den verengten kleinen Atemwegen bei COPD der NO-Rückfluss in gleichem Umfang wie bei Gesunden stattfindet. Außerdem haben die Computersimulationen des TMAD von Van Muylem et al. [34] gezeigt, dass eine heterogene NO-Produktion (bzw. eine höhere Caw in den Generationen 0 – 3) den Effekt der Rückdiffusion deutlich reduziert.
Das TMAD mit seiner realistischen morphometrischen Struktur kann als ein wichtiger Schritt in die Richtung zu einer realitätsnahen Modellierung des NO-Transports in den Atemwegen betrachtet werden. Andererseits machen die Beschränkungen, unter denen die einfache lineare Lösung des Modells ausgearbeitet wurde, diese Korrekturen fragwürdig.
Differenzielle NO-Parameter, die berechnete Größen darstellen, sind nicht nur von der Berechnungsmethode abhängig, sondern auch von der Wahl der angewandten Flüsse [25]
[35]. Wir haben gefunden, dass das Ausschließen des niedrigsten Flusses (aus einem Set von 5 Flussraten) zu einer signifikant verminderten Abschätzung von Caw führen kann ([35], Publikation in Vorbereitung). Auch diese Konstellation findet keine Erklärung durch das 2-Kompartimenten-Modell.
Beim Small airways disease mit seinen inflammatorischen Prozessen kommt es zu veränderten Luftströmungen in den peripheren Bronchien. Inhomogenitäten der Struktur des Bronchialbaums realisieren sich in niedrigen Flüssen bei Ausatmung aus schlecht ventilierten Abschnitten (obwohl der gesamte Fluss konstant bleibt) und möglicherweise einer relativ höheren NO-Produktion in diesen Bereichen (mit oder ohne Inflammation). Das beeinflusst die exhalierten NO-Konzentrationen und entsprechend die berechneten NO-Parameter. Diese strukturellen Anomalitäten sind bis heute in den verschiedenen Versionen des 2-Kompartimenten-Modells nicht berücksichtigt.
Wir fanden nur bei Rauchern unter allen Flussraten eine hohe Korrelation zwischen FeNO und Caw. Wie erwähnt, ist anzunehmen, dass die Abweichung der Daten der Raucher vom 2-Kompartimenten-Modell auf strukturelle Änderungen in Folge der pathophysiologischen Prozesse im alveolo-bronchiolaren Bereich zurückzuführen ist.
Nach traditioneller Ansicht ist die alveolare NO-Konzentration ein Marker der peripheren Atemwegsinflammation, z. B. bei Asthma [30]
[36] und COPD [23]. Unser Ergebnis bezüglich der starken Korrelation zwischen Caw und dem exhalierten NO bei Rauchern relativiert diese Sicht und unterstützt die oben genannte alternative Argumentation von Hogman [20] und Mahut [19] hinsichtlich einer NO-Vermischung.
Auswirkungen des Rauchens
Rauchen hat verschiedene Wirkungen auf die Bronchialwand und auf den alveolokapillaren Gasaustausch. Die erniedrigte Caw der Raucher ist bedingt durch die biomolekulare Wirkung des Rauchens auf die NO-Synthasen in der Bronchialwand, wahrscheinlich aufgrund der hohen NO-Konzentration im Tabakrauch (Kharitonov et al. [37]). Die Suppression der verschiedenen NO-Synthasen in Lungen-Epithel-Zellen und in der glatten Muskulatur von kleinen pulmonalen Gefäßen nach Tabakrauch-Exposition wurde in zahlreichen Studien bewiesen [38]
[39]
[40].
Neben dem Mechanismus der Unterdrückung der NO-Synthase kann es auch zu anderen, nicht so unmittelbaren Wirkungen des Rauchens mit Beeinflussung der NO-Produktion in der Bronchialwand kommen. Rauchen schädigt die Epithelzellen und führt zu inflammatorischen Prozessen mit Up-Regulation verschiedener Enzyme, die NO-Synthasen induzieren können. Das komplizierte Netz der Involvierung von verschiedenen NO-Synthasen demonstriert die neueste Untersuchung von Brindicci et al. [41]. Die Autoren fanden, dass die Aktivitäten der endothelialen NO-Synthase (eNOS) und der induzierten (iNOS) im bronchialen Epithel nicht mit dem Schweregrad der COPD korrelieren, während die Aktivität der neuronalen NO-Synthase (nNOS) in den COPD-Stadien 3 – 4 nach GOLD signifikant erhöht und mit den Lungenfunktionsparametern FEV1 und FEV1/FVC negativ assoziiert ist.
Diese Effekte begleiten die Entwicklung und Exazerbationen der COPD. Sie sind aber unter gesunden Rauchern offensichtlich gering ausgeprägt, da die meisten dieser Probanden eine erniedrigte FeNO (bzw. Caw) aufweisen.
Die vorgenannten experimentellen Befunde lassen unter Rauchern erniedrigte FeNO-Werte erwarten und stimmen gut mit unseren sowie mit den von fast allen anderen Untersuchern festgestellten Ergebnissen überein [42]. Mit dem 2-Kompartimenten-Modell lässt sich die FeNO-Verminderung der Raucher auf die erniedrigten Caw-Werte [20]
[23]
[43]
[44] zurückführen. Die vereinzelt abweichenden Ergebnisse mit normaler Caw unter Rauchern sind möglicherweise durch andere Kollektive mit nur geringen pathophysiologischen und morphologischen Veränderungen bedingt [45].
Wir stellen die Hypothese auf, dass die Inhibition der NO-Produktion in der Bronchialwand der Raucher eine Rolle bei der Entwicklung der COPD spielt. NO ist ein Bronchodilatator [46]
[47]. Es reduziert den Tonus der glatten Bronchialmuskulatur, die die Bronchialwände bis zu den Bronchioli respiratorii umgibt. Die niedrige NO-Konzentration in der Bronchialwand des Rauchers begünstigt demnach eine Verengung der Bronchien, also eine Obstruktion mit konsekutiven pathologischen Prozessen durch Förderung von Schleimretention, Infektionen und chronischen inflammatorischen Prozessen. Dies wirkt sich besonders in den kleinen knorpellosen Bronchien (ab der 11. – 12. Bronchiengeneration) aus und könnte erklären, warum die Ventilationsstörung des Rauchers sich vor allem in diesem Atemwegsbereich abspielt.
Unsere Ergebnisse – v. a. die erniedrigen FEF-Werte der Raucher und die gefundene positive Assoziation zwischen FEV1/FVC und der bronchialen NO-Konzentration Caw – sind mit dieser Hypothese einer initialen pathophysiologischen Rolle der verminderten NO-Konzentration in der Bronchialwand gut vereinbar.
Interessenkonflikt
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
