Vorbemerkung
Vorbemerkung
Dieser Artikel ist Teil eines Supplements der Deutschen Medizinischen Wochenschrift, in dem die Ergebnisse einer Konsensus-Konferenz zur pulmonalen Hypertonie wiedergegeben werden, die im Juni 2010 in Köln stattfand und von den Arbeitsgruppen PH der Deutschen Gesellschaften für Kardiologie (DGK), Pneumologie (DGP) und Pädiatrische Kardiologie (DGPK) organisiert wurde. Die Konferenz befasste sich mit der praktischen Umsetzung der Europäischen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie (PH) in Deutschland. Dazu wurden verschiedene Arbeitsgruppen eingesetzt, von denen sich eine gezielt der Diagnostik und Therapie der PH bei chronischen Lungenerkrankungen widmete. Die Autoren waren Mitglieder dieser Arbeitsgruppe. Im Folgenden sind die entsprechenden Abschnitte der Europäischen Leitlinien wiedergegeben [1 2 3
Einleitung
Einleitung
Diagnostik und Therapie von Patienten mit pulmonaler Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen entsprechend Gruppe 3 der aktuellen Klassifikation ([Tab. 1 4 Tab. 1
Tab. 1 Aktualisierte klinische Klassifikation der Pulmonalen Hypertonie (Dana Point 2008).
1. Pulmonalarterielle Hypertonie (PAH)
1.1 Idiopathische PAH
1.2 Hereditäre PAH
1.2.1 BMPR2-Mutationen
1.2.2 ALK1, Endoglin-Mutationen (mit und ohne hereditäre hämorrhagische Telangiektasie)
1.2.3 Unbekannte Mutationen
1.3 Durch Medikamente oder Toxine verursacht
1.4 Assoziiert mit:
1.4.1 Bindegewebserkrankungen
1.4.2 HIV-Infektion
1.4.3 Portaler Hypertension
1.4.4 Angeborenen Herzfehlern
1.4.5 Schistosomiasis
1.4.6 Chronisch hämolytischer Anämie
1.5 Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen
1’ Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
2. Pulmonale Hypertonie infolge Linksherzerkrankung
2.1 Systolische Dysfunktion
2.2 Diastolische Dysfunktion
2.3 Valvuläre Erkrankungen
3. Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie
3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen
3.2 Interstitielle Lungenkrankheiten
3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiv/obstruktivem Muster
3.4 Schlafbezogene Atemstörungen
3.5 Alveoläre Hypoventilationssyndrome
3.6 Chronischer Aufenthalt in großer Höhe
3.7 Fehlentwicklungen
4. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5. Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus
5.1 Hämatologische Erkrankungen: Myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie
5.2 Systemische Erkrankungen, Sarkoidose, pulmonale Langerhanszell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitiden
5.3 Metabolische Störungen: Glykoken-Speicherkrankheiten, Morbus Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen
5.2 Systemische Erkrankungen, Sarkoidose, pulmonale Langerhanszell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitiden
5.4 Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen mit Hämodialyse
BMPR-2 = bone morphogenetic protein receptor-2;
Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie
Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie
Eine pulmonale Hypertonie liegt ab einem pulmonal-arteriellen Mitteldruck ≥ 25 mmHg vor. Der Normwert für den pulmonal-arteriellen Mitteldruck beträgt 14 ± 3 mmHg, die Obergrenze (definiert als Mittelwert + 2 SD) beträgt somit 20 mmHg [5 6 5
Kommentar
Die aktuelle hämodynamische Definition der PH orientiert sich im Wesentlichen an den bisher durchgeführten Therapiestudien zur PAH, in die ausschließlich Patienten mit einem pulmonal-arteriellen Mitteldruck ≥ 25 mmHg eingeschlossen wurden. Nicht berücksichtigt werden Daten zur PH bei chronischen Lungenerkrankungen, die darauf hinweisen, dass auch niedrigere pulmonal-arterielle Mitteldruckwerte von klinischer und prognostischer Bedeutung sein können (s. u.). Andererseits ist bislang unklar, ob die Behandlung von Patienten mit grenzwertig erhöhten Pulmonalisdruckwerten einen klinischen Nutzen bringt. Darüber hinaus würden niedrigere Grenzwerte automatisch die Zahl der Patienten erhöhen, bei denen die Diagnose einer PH bzw. PAH zu Unrecht gestellt würde. In Anbetracht dieser Unsicherheiten erscheint die aktuelle hämodynamische Definition der PH gerechtfertigt. Dies gilt zum gegenwärtigen Zeitpunkt auch für den Wegfall der Belastungsgrenzwerte. Zum einen, da es derzeit nicht möglich ist, allgemeingültige Grenzwerte für den Pulmonalisdruck unter Belastung festzulegen, zum anderen, da es bislang keine Hinweise dafür gibt, dass Patienten mit normalen Pulmonalisdrücken in Ruhe, aber „erhöhten” Drücken unter Belastung von einer pulmonal-vasodilatierenden Therapie überhaupt profitieren.
Pulmonale Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen: Prävalenz und prognostische Bedeutung
Pulmonale Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen: Prävalenz und prognostische Bedeutung
Sowohl bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) als auch bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) tritt eine PH häufig auf, in fortgeschrittenen Fällen teilweise bei über 50 % der Fälle [7 8 -5 ) [7 8
Kommentar
Die Angaben zur Häufigkeit der PH bei chronischen Lungenerkrankungen schwanken je nach der gewählten Definition der PH sowie dem untersuchten Patientenkollektiv und der Untersuchungsmethode (Echokardiografie vs. Rechtsherzkatheter). Patienten mit fortgeschrittenem Lungenemphysem, die für eine Lungenvolumenreduktion (LVR) evaluiert wurden, hatten in einer 2002 publizierten Studie des „National Emphysema Treatment Trials” (NETT) bei ca. 90 % aller Fälle einen pulmonal-arteriellen Mitteldruck > 20 mmHg, bei ca. 50 % > 25 mmHg [9 10 11 8 12 13
Über die Häufigkeit einer PH bei Patienten mit weniger weit fortgeschrittenen Lungenerkrankungen lassen sich keine konkreten Angaben machen, da diese Patienten naturgemäß nicht systematisch mittels Rechtsherzkatheter untersucht werden. Echokardiografische Untersuchungen sind nicht hinreichend akkurat, um zuverlässige epidemiologische Daten zu generieren (s. u.). Unabhängig davon ist die PH bei den meisten Patienten mit Lungenerkrankungen weniger ausgeprägt und in aller Regel kommt es nicht, wie z. B. bei der „echten” PAH, zu einem systolischen Pumpversagen des rechten Ventrikels. Dennoch gibt es zahlreiche Studien, die darauf hinweisen, dass selbst leichte Formen der PH sowohl bei Patienten mit COPD als auch bei Patienten mit Lungenfibrose klinisch bedeutsam sein können, da sie mit einer schlechteren Oxygenierung, einer verminderten körperlichen Belastbarkeit und einer ungünstigeren Prognose assoziiert sind. So konnten Oswald-Mammoser et al. zeigen, dass ein pulmonal-arterieller Mitteldruck > 25 mmHg bei COPD mit einer erhöhten Mortalität einherging. In einer Studie von Weitzenblum et al. betrug die 4-Jahres-Überlebensrate von COPD-Patienten 72 %, wenn der pulmonal-arterielle Mitteldruck unter 20 mmHg lag, aber nur 49 % bei einem pulmonal-arteriellem Mitteldruck > 20 mmHg [14 11 15 16 17
Die jüngsten NETT-Daten zur PH bei Patienten mit Lungenemphysem wurden im Mai 2010 im Rahmen der Jahrestagung der „American Thoracic Society” von Minai et al. vorgestellt. Eingeschlossen wurden 1866 Patienten. Es ist somit die größte Fallserie in diesem Patientenkollektiv. Alle Patienten wurden echokardiografisch zur Abklärung einer möglichen PH untersucht; als Grenzwert wurde ein systolischer pulmonal-arterieller Druck ≥ 45 mmHg festgelegt. Bei Patienten mit einem systolischen pulmonal-arteriellen Druck < 45 mmHg (n = 1069; 57 %) erfolgte keine weitere Abklärung, während Patienten mit einem systolischen pulmonal-arteriellen Druck ≥ 45 mmHg einer Rechtsherzkatheteruntersuchung unterzogen wurden. Diese bestätigte bei 302 (38 %) Patienten das Vorliegen einer PH mit einem pulmonal-arteriellen Mitteldruck von ≥ 25 mmHg, was erneut die unzureichende Genauigkeiten der echokardiografischen pulmonal-arteriellen Druckbestimmung unterstreicht (s. u.). Die vorab festgelegten Kriterien für eine schwere pulmonale Hypertonie waren
pulmonal-arterieller Mitteldruck > 35 mmHg oder
pulmonal-arterieller Mitteldruck ≥ 25 mmHg mit einem Herzindex < 2,0 l/min/m2 oder
pulmonal-vaskulärer Widerstand > 6 Wood-Einheiten (entsprechend 480 dyn × s × cm–5 ).
Nach diesen Kriterien hatten 18 (2,2 %) der Patienten eine schwere PH, darunter befand sich lediglich ein Patient mit einem pulmonal-arteriellen Mitteldruck > 35 mmHg (Minai O et al. ATS 2010). Überraschenderweise hatte das Vorliegen einer PH in diesem Kollektiv keinen Einfluss auf die Überlebensraten nach 1, 2 und 5 Jahren (p = 0,19 für Patienten mit pulmonal-arteriellem Mitteldruck ≥ 25 mmHg vs. < 25 mmHg).
Die Frage, welcher Schweregrad einer PH im Rahmen einer Lungenerkrankung erwartet werden kann, ist von überragender Bedeutung, da in einigen Fällen die Lungenerkrankung möglicherweise nicht die alleinige Ursache der PH ist, sodass eine weiterführende Diagnostik erforderlich ist, um z. B. eine ursächliche Herzerkrankung, eine Lebererkrankung oder eine CTEPH auszuschließen. In einigen Fällen ist es sogar möglich, dass es sich bei einer PH um eine „echte” PAH handelt und dass die Lungenerkrankung gleichzeitig vorliegt, ohne kausale Bedeutung zu haben. Wenn eine Erkrankung wie beispielsweise die COPD mit hoher Prävalenz in der Bevölkerung vorkommt, ist zu erwarten, dass sie mit vergleichbarer Prävalenz auch bei Patienten mit PAH vorkommt.
Chaouat et al. konnten zeigen, dass von 998 Patienten mit COPD und chronisch respiratorischer Insuffizienz, die einer Rechtsherzkatheteruntersuchung unterzogen wurden, 27 Patienten eine schwere pulmonale Hypertonie, definiert als pulmonal-arterieller Mitteldruck ≥ 40 mmHg, hatten. Bei 16 dieser 27 Patienten fand sich neben der schon bekannten COPD mindestens eine weitere, die PH möglicherweise verursachende Erkrankung [18
Thabut et al. untersuchten 215 Patienten mit weit fortgeschrittener COPD vor geplanter Lungenvolumenreduktion bzw. Lungentransplantation mittels Rechtsherzkatheter: pulmonal-arterielle Mitteldruckwerte > 25 mmHg, > 35 mmHg und > 45 mmHg fanden sich bei 50,2 %, 9,8 % und 3,7 % der Patienten.
Ein Problem dieser Studien ist, dass sie überwiegend an selektionierten Patientenpopulationen mit weit fortgeschrittenen Lungenerkrankungen vorgenommen wurden. Verlässliche Daten zur Prävalenz und zum Schweregrad der PH bei Patienten mit weniger schweren Formen einer chronischen Lungenerkrankung gibt es daher kaum. Am ehesten dürften die oben zusammengefassten Daten aus dem NETT-Register als repräsentativ angesehen werden, zum einen wegen der sehr großen Fallzahl, zum anderen da nicht nur Patienten mit schwerem Emphysem eingeschlossen wurden.
Für Patienten mit Lungenfibrose ist die Datenlage noch unsicherer, da fast alle Studien mit invasiver Hämodynamik aus Prä-Transplantationskollektiven stammen und die Patienten entsprechend vorselektioniert waren. Breiter ausgelegte Untersuchungen basieren nahezu ausschließlich auf echokardiografischen Untersuchungen mit den entsprechenden Limitationen.
Der Verdacht, dass eine PH nicht alleine auf die Lungenerkrankung zurückzuführen ist, stellt sich immer dann, wenn die pulmonale Hypertonie schwerer ist als erwartet. Was aber ist der zu erwartende Bereich? In den oben erwähnten jüngsten Daten aus dem NETT-Register hatten 38 % der untersuchten COPD-Patienten eine pulmonale Hypertonie mit einem pulmonal-arteriellen Mitteldruck ≥ 25 mmHg, aber nur ca. 1 % aller Patienten erfüllten die in dieser Studie gewählten Kriterien einer schweren PH (pulmonal-arterieller Mitteldruck > 35 mmHg oder ≥ 25 mmHg mit einem Herzindex < 2,0 l/min/m2 oder pulmonal-vaskulärem Widerstand > 480 dyn × s × cm–5 ). Im Gegensatz zu bisherigen Untersuchungen zur PH bei chronischen Lungenerkrankungen wurde im NETT-Register nicht nur die Höhe des pulmonal-arteriellen Drucks als Schweregrad-Kriterium gewählt, sondern gleichzeitig auch der Herzindex sowie der pulmonal-vaskuläre Widerstand herangezogen, sodass die Auswirkungen der pulmonalen Hypertonie auf die Rechtsherzfunktion mit berücksichtigt wurden.
Die deutsche Konsensusgruppe hat sich darauf verständigt, die o. a. Definition einer schweren PH aus dem NETT-Register in modifizierter, strengerer Form zu übernehmen ([Tab. 2 19
Tab. 2 Kriterien für das Vorliegen einer schweren pulmonalen Hypertonie (PH) bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen. Grundsätzlich gelten diese Kriterien nur bei Ausschluss weiterer Ursachen einer PH (z. B. chronisch thromboembolische PH oder Linksherzerkrankung).
Mindestens 2 der nachfolgenden Kriterien müssen erfüllt sein:
1. Pulmonal-arterieller Mitteldruck > 35 mmHg
2. Pulmonal-arterieller Mitteldruck ≥ 25 mmHg mit eingeschränktem Herzzeitvolumen (CI < 2,0 l/min/m2 )
3. Pulmonal-vaskulärer Widerstand > 480 dyn × s × cm-5
Diagnostik der pulmonalen Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen
Diagnostik der pulmonalen Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen
Das diagnostische Vorgehen bei Patienten mit vermuteter PH erfordert eine Reihe von Untersuchungen, um die Diagnose zu bestätigen, die klinische Zuordnung der PH festzulegen und den funktionellen sowie hämodynamischen Schweregrad einzuschätzen. Insbesondere bei Patienten mit schwerer PH ist es wichtig, diese gründlich abzuklären, da eine chronische Lungenerkrankung in aller Regel alleine nicht ausreichend ist, um eine schwere PH zu verursachen (s. o.). Nach der Beschreibung der einzelnen Verfahren ist in [Abb. 1
Abb. 1 Diagnostischer Algorithmus bei Hinweisen auf eine pulmonale Hypertonie (PH).
Symptome und klinische Befunde
Symptome und klinische Befunde
Die Symptome der PH sind unspezifisch. Dies gilt insbesondere für das Hauptsymptom der Belastungsdyspnoe, welches naturgemäß auch ein Leitsymptom der Grunderkrankung ist. Ein wichtiger Aspekt der diagnostischen Abklärung solcher Patienten ist daher die Frage, ob das Ausmaß der Dyspnoe durch den Grad der Lungenfunktionseinschränkung erklärt ist. Anderenfalls sollte das Vorliegen einer PH in Erwägung gezogen werden.
Zu den körperlichen Untersuchungsbefunden, die auf eine PH hinweisen können, gehören:
sicht- und tastbare linksparasternale Pulsationen,
eine akzentuierte Pulmonaliskomponente des II. Herztons,
ein systolisches Strömungsgeräusch links parasternal bei Trikuspidalinsuffizienz und
ein Diastolikum bei Pulmonalklappeninsuffizienz.
Gestaute Halsvenen, Lebervergrößerung, periphere Ödeme und Aszites weisen auf eine schwere PH hin. Ödeme können aber bei chronischen Lungenerkrankungen, v. a. bei exazerbierter chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), auch ohne das Vorhandensein einer PH vorkommen.
Elektrokardiogramm (EKG)
Elektrokardiogramm (EKG)
Das EKG kann auf eine PH hinweisen, wenn die typischen Zeichen vorliegen:
Das Vorliegen von Rechtsherzbelastungszeichen im EKG bei Patienten mit COPD hat prognostische Relevanz [20
Radiologie
Radiologie
Erweiterte zentrale Pulmonalgefäße (> 15 mm in der Thoraxübersicht, > 25 mm in der Computertomografie) gelten als Hinweis für das Vorliegen einer PH. Der Schweregrad der PH korreliert nicht mit dem radiologischen Befund und ein normales Röntgenbild schließt eine PH nicht aus.
Lungenfunktion und Blutgasanalysen
Lungenfunktion und Blutgasanalysen
Die Befunde der Spirometrie und Bodyplethysmografie werden durch die zugrundeliegende Lungenerkrankung determiniert und durch eine begleitende PH nicht wesentlich beeinflusst. Mögliche Hinweise für eine PH können eine niedrige Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) und eine inadäquat schwere Hypoxämie sein. Chronisch hyperkapnische Patienten haben ein erhöhtes Risiko für eine PH. Andererseits aber kann eine ausgeprägte Hyperventilation gerade auch bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen ein Hinweis auf eine schwere PH sein.
Echokardiografie
Echokardiografie
Der transthorakalen Echokardiografie kommt eine zentrale Bedeutung in der initialen Abklärung der Verdachtsdiagnose PH zu. Die Abschätzung des pulmonal-arteriellen Drucks basiert auf der dopplergestützten Messung der Regurgitationsgeschwindigkeit (Vmax) über der Trikuspidalklappe. Mit der vereinfachten Bernoulli-Gleichung (ΔP = 4 × Vmax2 ) wird der Druckgradient zwischen dem rechten Ventrikel und dem rechten Vorhof ermittelt. Der rechtsatriale Druck wird üblicherweise über die Weite und Atemvariabilität der unteren Hohlvene abgeschätzt. Dieses Verfahren hat sich allerdings gerade bei Patienten mit COPD als unzuverlässig erwiesen. So kann bei diesen Patienten nur bei 38 – 70 % der Fälle ein Dopplersignal über der Trikuspidalklappe abgeleitet werden [21 22 23 24 25 25 24 26
Indikationen zur Echokardiografie mit der Fragestellung PH bei Patienten mit COPD bzw. interstitiellen Lungenerkrankungen sind:
Nachweis bzw. Ausschluss einer PH,
Abklärung einer begleitenden Linksherzerkrankung und
die Auswahl von Patienten für eine Rechtsherzkatheteruntersuchung, die für eine definitive Diagnose einer PH erforderlich ist.
Kommentar
Trotz aller Einschränkungen ist und bleibt die Echokardiografie auch bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen die wichtigste initiale Untersuchung bei Verdacht auf PH. In den aktuellen Daten des NETT-Registers hatte die Echokardiografie einen positiv prädiktiven Wert von 0,56 und einen negativ prädiktiven Wert von 0,82 (Minai et al. ATS 2010), wobei der Grenzwert bei einem systolischen pulmonal-arteriellen Druck von 45 mmHg angelegt wurde. Entscheidend ist, dass der Untersucher sich der Limitationen dieses Verfahrens bewusst ist und die Befunde mit der nötigen Vorsicht interpretiert. Wie bei anderen Formen der PH gilt, dass die Diagnose grundsätzlich nicht alleine durch die Echokardiografie gestellt werden sollte, insbesondere nicht dann, wenn therapeutische Konsequenzen erwogen werden.
Ventilations-/Perfusions-Szintigrafie (V/Q-Scan)
Ventilations-/Perfusions-Szintigrafie (V/Q-Scan)
Die Ventilations-/Perfusions-Szintigrafie dient dem Ausschluss bzw. Nachweis einer chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH).
Kommentar
Sensitivität und Spezifizität des V/Q-Scans nehmen mit zunehmender Ausprägung einer obstruktiven oder restriktiven Lungenerkrankung ab. Sofern therapeutische Konsequenzen zu erwarten sind, sollte bei fortgeschrittenen Lungenerkrankungen der Kontrastmittel-gestützten CT der Vorzug gegeben werde.
Computertomografie des Thorax
Computertomografie des Thorax
Ein hochauflösendes CT (HR-CT) ist integraler Bestandteil der Diagnostik von interstitiellen Lungenerkrankungen und Lungenemphysem. Zusätzlich kann das CT Hinweise auf eine pulmonale Hypertonie (zentrale Pulmonalgefäße > 25 mm) bzw. eine Rechtsherzbelastung liefern.
Laboruntersuchungen
Laboruntersuchungen
Die Bestimmung der BNP- bzw. NTproBNP-Werte kann im Rahmen der initialen Diagnostik sowie für Verlaufsuntersuchungen hilfreich sein. Jedoch sind BNP/NTproBNP-Erhöhungen nicht spezifisch für eine PH, da erhöhte Werte auch bei Linksherzinsuffizienz vorkommen. Andererseits schließen normale BNP/NT-proBNP-Werte eine PH nicht aus [27
Rechtsherzkatheter und Vasoreagibilitätstest
Rechtsherzkatheter und Vasoreagibilitätstest
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK-Untersuchung) ist erforderlich, um die Diagnose einer PH zu bestätigen und deren Schweregrad einzuschätzen. Die Untersuchung sollte grundsätzlich nur in Zentren durchgeführt werden, die umfangreiche Erfahrungen in der Diagnostik und Therapie der PH besitzen. In erfahrenen Zentren ist die Komplikationsrate dieser Untersuchung niedrig (Morbidität 1,1 %, Mortalität 0,055 %) [28
Indikationen zur Rechtsherzkatheteruntersuchung bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen können sein:
sichere Diagnose bzw. Ausschluss einer PH bei Patienten vor chirurgischen Eingriffen (Transplantation, Lungenvolumenreduktion),
vermutete „out of proportion” PH,
wiederholte Episoden einer Rechtsherzinsuffizienz,
unsichere Echokardiografiebefunde bei gleichzeitig vorliegenden klinischen Hinweisen für eine PH.
Folgende Parameter müssen bei jeder Rechtsherzkatheteruntersuchung bestimmt werden:
rechtsatrialer Druck,
pulmonal-arterieller Druck,
pulmonal-kapillärer Verschlussdruck (soweit technisch möglich),
Herzzeitvolumen (Thermodilution oder Ficksches Prinzip mit gemessener O2 -Aufnahme, tabellarische O2 -Aufnahme nicht hinreichend zuverlässig),
gemischt-venöse Sauerstoffsättigung.
Kommentar
Die Empfehlungen zur Rechtsherzkatheteruntersuchung bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen führen gelegentlich zu Missverständnissen. Keinesfalls verlangen die Leitlinien, bei allen Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen und Hinweisen auf eine PH eine Rechtsherzkatheteruntersuchung durchzuführen. Eine solche Untersuchung wird nur dann als erforderlich angesehen, wenn therapeutische Konsequenzen zu erwarten sind oder wenn die prognostischen Informationen für das weitere Patientenmanagement benötigt werden (z. B. Listung zur Lungentransplantation). Nachdem die Europäischen Leitlinien die gezielte medikamentöse Therapie einer PH für Patienten mit chronischer Lungenerkrankung in der Regel nicht empfehlen, wird eine Rechtsherzkatheteruntersuchung auch nur in Ausnahmefällen erforderlich sein (s. u.).
Die Rechtsherzkatheteruntersuchung sollte nur dort durchgeführt werden, wo die oben genannten hämodynamischen Parameter vollständig erhoben werden können, andernfalls sollten die Patienten an entsprechenden Zentren vorgestellt werden. Die Vasoreagibilitätsprüfung sollte bei Patienten mit PH bei chronischen Lungenerkrankungen erwogen werden. Der Stellenwert von Belastungsuntersuchungen während des Rechtsherzkatheters ist derzeit nicht gesichert.
Therapie der pulmonalen Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen
Therapie der pulmonalen Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen
Gegenwärtig gibt es keine spezifische Behandlung für die PH bei chronischen Lungenerkrankungen. Die Langzeittherapie mit Sauerstoff (long-term oxygen treatment, LTOT) vermindert die Progression einer PH bei COPD. Allerdings kommt es unter dieser Therapie nur selten zu einer Normalisierung der Pulmonalisdrücke und die strukturellen Veränderungen der Lungengefäße werden nicht beeinflusst [29
Die Behandlung der PH bei chronischen Lungenerkrankungen mit konventionellen Vasodilatatoren (z. B. Kalziumantagonisten) wird nicht empfohlen, da es durch Hemmung der hypoxischen Vasokonstriktion zu einer Verschlechterung des Gasaustausches kommen kann und die Substanzen keinen Langzeitnutzen haben [30 31 32 33 34 35 36 37
Die Therapie der Wahl für Patienten mit COPD bzw. interstitiellen Lungenerkrankungen und begleitender PH, die hypoxämisch sind, ist die Langzeit-Sauerstofftherapie. Patienten mit „out of proportion” PH (dadurch charakterisiert, dass das Ausmaß der Dyspnoe nicht alleine durch die Lungenerkrankung zu erklären ist und ein pulmonal-arterieller Mitteldruck > 40 mmHg in Ruhe vorliegt) sollten an Expertenzentren verwiesen und in klinische Studien eingeschlossen werden. Vom Einsatz von „PAH-Medikamenten” bei diesen Patienten wird abgeraten, da keine systematischen Untersuchungen hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen. Die Empfehlungen der Europäischen Leitlinien zur PH bei chronischen Lungenerkrankungen sind in [Tab. 3
Tab. 3 Empfehlungen der Europäischen Leitlinien für die pulmonale Hypertonie (PH) infolge von Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie.
Empfehlung Empfehlungsgrad Evidenzlevel
Die Echokardiografie ist eine empfohlene Screeningmethode für PH aufgrund von Lungenerkrankungen. I C
Bei Patienten mit PH aufgrund von Lungenerkrankungen wird ein Rechtsherzkatheter zur Diagnosesicherung empfohlen. I C
Die Optimierung der Behandlung von Patienten mit PH aufgrund von Lungenerkrankungen inklusive Langzeitsauerstofftherapie bei Hypoxämie wird empfohlen. I C
Patienten mit überproportionaler PH aufgrund von Lungenerkrankungen sollten in RCTs für PAH-spezifische Medikamente eingeschleust werden. IIa C
Die Behandlung von Patienten mit PH aufgrund von Lungenerkrankungen mit PAH-spezifischen Medikamenten wird nicht empfohlen. III C
RCT = randomisierte kontrollierte Studie; PAH = pulmonalarterielle Hypertonie.
Kommentar
Einige Therapiegrundsätze für Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen und PH sind unstrittig, auch wenn dazu wenig belastbare Daten vorliegen. Dies gilt beispielsweise für die Sauerstofflangzeittherapie bei Patienten mit chronischer Hypoxämie, unabhängig von der zugrundeliegenden Lungenerkrankung, auch wenn es dazu nur für Patienten mit COPD belastbare Daten gibt.
Ein obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom führt allein in der Regel nicht zu einer klinisch relevanten PH, was bei der Ursachenabklärung ebenso wie der Therapie einer PH bzw. PAH zu berücksichtigen ist. Im Gegensatz dazu kann es bei Vorliegen einer chronischen Hyperkapnie bei Hypoventilationssyndromen unterschiedlicher Genese zu einer schweren PH kommen. Besonders häufig ist dies bei Patienten mit Kyphoskoliosen und solchen mit Adipositas-Hypoventilationssyndrom zu beobachten. In diesen Fällen steht die kausale Therapie i. d. R. mittels nicht-invasiver Beatmung an erster Stelle, zumal sich eine PH in diesen Fällen bei effizienter Behandlung mit Normalisierung der paCO2 -Werte zurückbilden kann.
Beim Vorliegen einer PH und einer zentralen Schlafapnoe ist keinesfalls automatisch die PH als Folge der Schlafapnoe einzustufen. Wie bei der Linksherzinsuffizienz scheint auch die schwere PAH das Auftreten einer zentralen Schlafapnoe zu begünstigen [38
Keine ausreichenden Daten gibt es zu der Frage, ob und wann Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen und pulmonaler Hypertonie eine Antikoagulation erhalten sollten. Diese Entscheidung kann derzeit nur im Einzelfall getroffen werden.
Einsatz von „PAH-Medikamenten” bei chronischen Lungenerkrankungen
Zur medikamentösen Therapie der PH bei chronischen Lungenerkrankungen gibt es bislang keine robusten Daten. Dies gilt sowohl für die COPD als auch für Lungenfibrosen und gemischte Formen. Eine kleine Placebo-kontrollierte Studie mit dem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan bei Patienten mit COPD ohne schwere pulmonale Hypertonie zeigte keine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit, aber eine Verschlechterung der Oxygenierung [39 40
Die kürzlich publizierte STEP-IPF-Studie konnte bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) unter 12-wöchiger Therapie mit Sildenafil keine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit demonstrieren, wohl aber signifikante, wenn auch geringe, Vorteile hinsichtlich Oxygenierung, DLCO (Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid), sowie von Dyspnoe- und Lebensqualität-Scores gegenüber der Placebogruppe. Allerdings hat in dieser Studie keine Objektivierung des Vorliegens einer PH vor Studieneinschluss stattgefunden, vielmehr wurde als Einschlusskriterium eine DLCO < 35 % d. S. verwendet, womit eine „Anreicherung” der Studienpopulation mit Patienten mit IPF-assoziierter PH erzielt worden sein dürfte [41
In Anbetracht dieser Datenlage schließt sich die Arbeitsgruppe den Empfehlungen der Leitlinien an, Patienten mit Lungenerkrankungen und PH nicht systematisch mit PAH-Medikamenten zu behandeln, solange es dazu keine soliden Daten gibt. Dies gilt unabhängig von der zugrundeliegenden Lungenkrankheit.
Gesondert zu betrachten sind allerdings Patienten mit Lungenerkrankungen und schwerer pulmonaler Hypertonie, vor allem dann, wenn die Lungenerkrankung nicht so weit fortgeschritten ist, dass sie zwanglos als alleinige Ursache der PH gelten kann. In den Leitlinien wird in diesen Fällen von „out of proportion PH” gesprochen, wobei dieser Begriff nicht eindeutig definiert wird. In den europäischen Leitlinien finden sich Angaben zu pulmonal-arteriellen Mitteldruckwerten > 40 – 45 mmHg, wobei diese Werte willkürlich gewählt sind. Aus den oben genannten Gründen hat die deutsche Konsensuskonferenz beschlossen, für die Definition einer schweren PH bei chronischen Lungenerkrankungen die Definition des NETT-Registers in modifizierter Form zu übernehmen ([Tab. 2
Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen wurden bislang in klinischen Studien mit PAH-Medikamenten nicht systematisch untersucht, sodass es keine hinreichende Evidenz zu Sicherheit und Nutzen dieser Medikamente bei diesen Patientengruppen gibt. Allerdings weisen einige dieser Patienten klinische Charakteristika auf, die eher zu einer PAH als zu ihrer Lungenerkrankung passen [18
Diese Fragen spielen in Deutschland seit Einführung des „Zweitmeinungsverfahrens” eine zunehmende Rolle (weitere Information zu diesem Verfahren finden sich unter www.zweitmeinung-PAH.de). Erfolgt die Verschreibung eines PAH-Medikaments unter der Diagnose einer PAH, ist das Zweitmeinungsverfahren anzuwenden. Anderenfalls handelt es sich um einen „off-label-use”, der mit den Kostenträgern abgestimmt werden sollte. Der Arzt für besondere Arzneimitteltherapie („Zweitmeiner”) ist daher besonders gehalten, abzuklären, ob im Einzelfall eine PAH oder eine andere Form der PH vorliegt. Aus den oben genannten Gründen ist dies allerdings nicht immer zweifelsfrei zu entscheiden.
Folgende Befundkonstellation deutet darauf hin, dass Patienten neben einer chronischen Lungenerkrankung auch eine schwere PH haben, bei der nicht sicher unterschieden werden kann, ob es sich um eine PH im Rahmen der Grunderkrankung oder aber um eine PAH handelt: Leichte bis mittelschwere Ausprägung der ventilatorischen Einschränkung, d. h. bei Lungenfibrosen totale Lungenkapazität (TLC) > ca. 60 % des Sollwerts, bei COPD FEV1 > ca. 50 % des Sollwerts, Hyperventilation oder zumindest Fehlen einer Hyperkapnie und gleichzeitiges Vorliegen einer schweren PH entsprechend der Kriterien in [Tab. 2
Diese hämodynamischen Werte sollten nicht unmittelbar nach einer Exazerbation der Grundkrankheit erhoben worden sein (ggf. Abstand ≥ 6 Wochen). Außerdem sollten bei diesen Patienten entsprechend des diagnostischen Algorithmus nach anderen Ursachen einer PH gesucht werden ([Abb. 1 ).
Spezielle Empfehlungen der Arbeitsgruppe
In Bezug auf diese Grenzwerte und die potentiellen Konsequenzen für die medikamentöse Behandlung von Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen weicht dieses Konsensuspapier somit von den Europäischen Leitlinien ab.
Die wesentlichen Gründe für dieses Vorgehen wurden bereits zum Teil weiter oben dargestellt und werden hier noch einmal zusammengefasst:
In der überwiegenden Zahl der Fälle unterscheiden sich die Pathologie und Pathophysiologie der PAH und der PH bei chronischen Lungenerkrankungen deutlich. In Einzelfällen, gerade bei Vorliegen einer schweren pulmonalen Hypertonie, gibt es aber pathologische und pathophysiologische Gemeinsamkeiten zwischen der PAH und der schweren PH bei chronischen Lungenerkrankungen, die in Einzelfällen eine Unterscheidung unmöglich machen.
Es ist denkbar, dass eine Lungenerkrankung in Einzelfällen ein „Trigger” für die Entwicklung einer PAH sein könnte (in Analogie zu anderen Erkrankungen wie Kollagenosen, HIV-Infektion oder portaler Hypertension).
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Ausprägung der Ventilationsstörung aber gleichzeitig vorliegender schwerer pulmonaler Druckerhöhung dominiert die PH unter Umständen das Krankheitsbild. Die klinische Symptomatik ist in einigen Fällen kaum von einer PAH zu unterscheiden.
Einzelne Studien zu PAH-Medikamenten haben Patienten mit leichten bis mittelschweren obstruktiven und restriktiven Ventilationsstörungen entsprechend der oben genannten Kriterien (totale Lungenkapazität > 60 % des Solls, FEV1 > 50 % des Solls) eingeschlossen.
Es gibt begrenzte klinische Erfahrungen zum Einsatz von „PAH-Medikamenten”, die deutlich machen, dass einzelne Patienten von einer solchen Behandlung profitieren können. Da es sich um lebensbedrohlich erkrankte Patienten handelt, ergibt sich aus ärztlich-ethischer Sicht ein Dilemma zwischen der Verfügbarkeit Evidenz-basierter Daten und einem vitalen Therapiebedarf. Dies gilt umso mehr, als dass es kaum möglich sein wird, für alle denkbaren chronischen Lungenerkrankungen mit begleitender PH ausreichend Daten zu generieren, die den Anforderungen der Evidenz-basierten Medizin genügen. In solchen Fällen ist es die ureigene Aufgabe des Arztes unter Abwägung von Nutzen, Risiken und Kosten die bestmögliche Behandlung für den Patienten einzusetzen.
Spezielle Empfehlungen der Arbeitsgruppe zur Therapie einer PH bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung
Eine gezielte Therapie mit „PAH-Medikamenten” wird in der Regel nicht empfohlen und sollte besonderen Ausnahmefällen vorbehalten bleiben. In den letztgenannten Fällen sollte die Therapieentscheidung in Expertenzentren erfolgen (Definition entsprechend der Europäischen Leitlinien, [Tab. 4
Der Einsatz einer solchen Therapie setzt eine umfangreiche Diagnostik entsprechend der Empfehlungen der Leitlinien inklusive Rechtsherzkatheter voraus und die Patienten sollten die folgenden Kriterien erfüllen:Tab. 2
Bevor diese Patienten mit einer PAH-Therapie behandelt werden, sollte geprüft werden, ob sie an einer klinischen Studie teilnehmen können. Auskunft dazu geben die großen PH-Zentren sowie die PH-Selbsthilfegruppe (pulmonale Hypertonie eV).
Selbst wenn die so charakterisierten Patienten unter Umständen an einer PAH leiden, wurden sie bislang aufgrund ihrer Lungenfunktionseinschränkungen nicht systematisch in klinische Studien eingeschlossen. Dementsprechend sind sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit von „PAH-Medikamenten” in solchen Fällen nicht ausreichend charakterisiert, so dass die Patienten engmaschig überwacht werden sollten. Dazu gehören auch Kontrollen der arteriellen bzw. kapillären Blutgase.
Aufgrund der eingeschränkten wissenschaftlichen Datenlage können aus klinischer Sicht keine Empfehlungen gemacht werden, welchen Substanzgruppen ggf. der Vorzug zu geben ist.
Anders als bei PAH ist bislang nicht bekannt, ob die „PAH-Medikamente” bei der zur Diskussion stehenden Patientenpopulation die Krankheitsprogression günstig beeinflussen. Folglich sollte ein Therapieversuch zunächst über einen begrenzten Zeitraum von 3 – 6 Monaten durchgeführt werden, um dann nach einer gründlichen Re-Evaluation zu entscheiden, ob ein objektivierbarer klinischer Effekt eingetreten ist, der eine Fortsetzung der Therapie rechtfertigt. Anderenfalls sollte die Therapie wieder beendet werden. Dieses Vorgehen und mögliche, durchaus auch individuelle Therapieziele, sollten vor Beginn der Behandlung mit dem Patienten festgelegt und dokumentiert werden.
Eine besondere Situation ergibt sich für Patienten mit endgradigen Lungenerkrankungen, die sich auf einer Liste (ggf. dringlich oder hoch-dringlich) zur Lungentransplantation befinden. Hier ist die Therapie einer schweren pulmonalen Hypertonie unter klinisch kontrollierten Bedingungen mit dem absehbaren Ziel die Transplantation zu erreichen, im Einzelfall gerechtfertigt, insbesondere wenn unter dieser Therapie eine klinische Verbesserung dokumentiert werden kann.
Tab. 4 Definition eines Zentrums für pulmonale Hypertonie (PH).
Empfehlung Empfehlungsgrad Evidenzlevel
Ein Zentrum für Pulmonale Hypertonie muss über ein professionelles interdisziplinäres Team verfügen (Kardiologen, Pneumologen, examinierte Krankenschwestern mit spezieller Ausbildung, Radiologen, Psychologen, Sozialdienst, angemessene Erreichbarkeit der PH-Spezialisten). I C
Ein Zentrum für Pulmonale Hypertonie muss über direkte Verbindungen und unmittelbare Überweisungsmöglichkeiten zu anderen Abteilungen, Experten und Programmen (Rheumazentren, Familienplanungsberatung, PEA-Programm, Lungentransplantationsprogramm, Zentrum für erwachsene Patienten mit angeborenen Herzfehlern) verfügen. I C
Ein Zentrum für Pulmonale Hypertonie sollte mindestens 50 Patienten mit PAH oder CTEPH betreuen und pro Monat mindestens 2 neue Patienten mit gesicherter PAH oder CTEPH behandeln. IIa C
Ein Zentrum für Pulmonale Hypertonie sollte mindestens 20 Vasoreagibilitätstests bei Patienten mit PAH pro Jahr durchführen. IIa C
Ein Zentrum für Pulmonale Hypertonie sollte an klinischer PAH-Forschung teilnehmen (inklusive Phase-II- und -III-Studien). III C
CTEPH, chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; PAH = pulmonal arterielle Hypertonie, PAP = Pulmonal-arterieller Druck; PEA = pulmonale Endarterektomie.
Schlussbemerkungen
Die Empfehlungen der Kölner Konsensus-Konferenz weichen insbesondere hinsichtlich der Therapie der PH bei chronischen Lungenerkrankungen an einigen Stellen von den Europäischen Leitlinien ab. Die Europäischen Leitlinien orientieren sich über weite Strecken streng an der wissenschaftlichen Datenlage. Die Konsensuskonferenz schließt sich im Wesentlichen diesen Leitlinien an, versucht aber gleichzeitig aufzuzeigen, welchen Patientengruppen man diese Therapie aufgrund ärztlich-ethischer Überlegungen nicht grundsätzlich vorenthalten kann. Dies ist ein schwieriges und streckenweise unbefriedigendes Unterfangen, da einerseits der unkritische und ungerechtfertigte Einsatz von „PAH-Medikamenten” vermieden werden soll, andererseits aber auch verhindert werden muss, dass Patienten diese Medikamente aus formalen Gründen nicht erhalten, obwohl sie nach Ansicht erfahrener Behandler eine klare Indikation haben und davon auch profitieren können.
Die Mitglieder der Arbeitsgruppe haben mit großem Unbehagen wahrgenommen, dass die sogenannten PAH-Medikamente in zunehmendem Umfang von Nicht-Experten eingesetzt werden, und dies häufig bei Patienten, bei denen keine Indikation für diese Medikamente besteht bzw. bei denen die Indikation nicht gründlich geprüft wurde. In vielen dieser Fälle scheint den Behandlern der Unterschied zwischen PAH und anderen Formen der PH nicht bekannt zu sein. Diese Entwicklung hat auf jeden Fall nachteilige Konsequenzen für die betroffenen Patienten: Diejenigen Patienten, die nicht an einer PAH leiden, werden unter Umständen mit Medikamenten behandelt, von denen sie nicht profitieren, während denjenigen Patienten, bei denen eine PAH vorliegt, die umfassende und kompetente Betreuung der spezialisierten Zentren vorenthalten wird. Hinzu kommen die ökonomischen Belastungen des Gesundheitssystems durch den ungerechtfertigten Einsatz der PAH-Medikamente.
Keinesfalls also soll die oben dargestellte Relativierung der strengen europäischen Leitlinie hinsichtlich der (Nicht)-Behandlung von Patienten mit PH und chronischen Lungenerkrankungen dazu führen, dass solche Patienten nunmehr vermehrt und undifferenziert mit PAH-Medikamenten behandelt werden.
Die einzelnen Autoren geben folgende finanzielle Verbindungen an:
