Differenzialdiagnose und -therapie pulmonaler Erkrankungen mit Angiitis und Granulomatose

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Seltene Erkrankungen stellen den Arzt immer vor eine Herausforderung. Auf pneumologischem Gebiet sind dies zum Beispiel Formen von pulmonaler Angiitis und Granulomatose. In dieser CME-Fortbildung werden fünf Erkrankungen vorgestellt, die sich pulmonal manifestieren und deren histologische Gemeinsamkeit das Auftreten von Angiitis und Granulomen ist: lymphomatoide Granulomatose, bronchozentrische Granulomatose, nekrotisierende sarkoide Granulomatose, Wegener’sche Granulomatose und das Churg-Strauss-Syndrom. Beispielhaft zeigt [Abb. 1] das Lungengewebe einer Patientin mit einer nekrotisierenden sarkoiden Granulomatose mit Angiits und einer perivaskulären granulomatösen Entzündung.

Abb. 1 Lungenbiopsie einer Patientin mit nekrotisierender sarkoider Ganulomatose (Hämatoxylin-Eosin, 20-fach): Nachweis von perivaskulärem Granulom mit mehrkernigen Riesenzellen vom Langhanstyp (Pfeil) und Angiitis (*).

Häufig führt die weitere Abklärung von unspezifischen Symptomen wie Dyspnoe, thorakalen Schmerzen, Husten, Fieber oder Hämoptysen zur Diagnose einer dieser Erkrankungen. Radiologisch zeigen sich bei pulmonalen Vaskulitiden multiple pulmonale Rundherde oder Infiltrationen, zum Teil auch mit Kavernenbildung. Differenzialdiagnostisch kommen infektiöse Erkrankungen, septisch-embolische Abszesse, multiple pulmonale Infarkte, Lymphome, andere Systemerkrankungen wie die Sarkoidose oder ein metastasierendes Karzinom in Betracht. Eine Übersicht über pulmonal manifestierende Erkrankungen, die mit einer Angiitis oder Granulomen einhergehen, gibt [Tab. 1]. Trotz der histologischen Gemeinsamkeit der fünf in diesem Artikel dargestellten Erkrankungen sind die krankheitstypischen Manifestationen, die Prognose und die Therapie unterschiedlich.

Tab. 1 Pulmonal manifestierende Erkrankungen mit Granulomen und Angiitis.

		Granulome bei	Angiitis bei
Infektionen	bakteriell	Aktinomykose
		Tularämie
	mykobakteriell	Tuberkulose
		Atypische Mykobakteriose
	fungal	Aspergillus-Pneumonie
		Blastomykose
		Histoplasmose
		Kryptokokkose
		Kokzidioidomykose
		Pneumocystis jiroveci Pneumonie
		Sporotrichose
	parasitär	Dirofilariose
Nicht-infektiöse Erkrankungen		Aspirationspneumonie	AIDS
		Exogen allergische Alveolitis	Essenzielle Kryoglobulinämie
		Sarkoidose	Goodpasture-Syndrom
			Hypersensitivitätsvaskulitis
			IgA-Nephropathie
			Mikroskopische Polyangiitis
			Myasthenia gravis
			Morbus Behçet
			Polymyositis
			Primäres Antiphospholipidsyndrom
			Purpura Schoenlein-Henoch
			Systemischer Lupus erythematodes
			Sklerodermie
		Bronchozentrische Granulomatose
		Churg-Strauss-Syndrom
		Lymphoide Granulomatose
		Nekrotisierende sarkoide Granulomatose
		Wegener’sche Granulomatose
		Rheumatoide Arthritis

Lernziele

Dieser CME-Beitrag soll eine Übersicht über pulmonal manifestierende Erkrankungen geben, die histologisch eine Angiitis und Granulome zeigen. Die differenzialdiagnostische Einordnung des histologischen Befundes kann erst durch weitere, die zugrunde liegende Erkrankung charakterisierende Befunde erfolgen und ist Voraussetzung für eine krankheitsspezifische Therapie.

Geschichte

Nachdem Friedrich Wegener in den späten 30er-Jahren ein Syndrom aus systemischer Vaskulitis mit nekrotisierender granulomatöser Inflammation des Respirationstraktes und fokaler Glomerulitis beschrieb, charakterisierten Churg und Strauss 1951 ein Syndrom mit allergischer Angiitis und Granulomatose, welches später nach ihnen benannt wurde: das Churg-Strauss-Syndrom. 1972 unterteilte Liebow Erkrankungen mit pulmonaler Angiitis und Granulomatose aufgrund pathologischer Befunde und klinischer Manifestation in: Wegener’sche Granulomatose, lymphomatoide Granulomatose, nekrotisierende sarkoide Granulomatose und bronchozentrische Granulomatose [1].

Lymphomatoide Granulomatose

Husten und Fieber sind die häufigsten, aber unspezifischen Symptome bei Patienten mit einer lymphomatoiden Granulomatose (LYG). Histologisch bestehen neben granulomatösen Veränderungen mit zentraler Nekrose eine angiozentrische Infiltration von atypischen lymphoiden Zellen mit Destruktion der Gefäße. Sie wird in die Gruppe der B-Zell-lymphoproliferativen Erkrankungen eingeordnet und ist mit dem Ebstein-Barr-Virus assoziiert. Immunologisch werden auf den Lymphozyten CD 3, 20, 30 und das „latency membrane protein“ (LMP) 1 und 2 exprimiert. Es erkranken vorwiegend Männer zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. In 20 % der Fälle werden Spontanremissionen beobachtet. Dennoch liegt die Letalität bei 50 % mit einer mittleren Überlebenszeit von 14 – 17 Monaten [2]. Anhand histologischer Kriterien wird die LYG in drei Schweregrade unterteilt ([Tab. 2]). LYG Grad 3 entspricht einem großzelligen B-Zell-Lymphom [3].

Tab. 2 Lymphoide Granulomatose: Schweregrade anhand histologischer Kriterien.

Grad	Histologische Kriterien
1	Polymorphe mononukleäre Zell-Infiltrate mit einzelnen großen B-Zellen vor dem Hintergrund reaktiver T-Zell-Infiltrate; EBV-RNA kann fehlen
2	Polymorphe mononukleäre Zell-Infiltrate mit leicht zu identifizierenden großen, oft atypischen B-Zellen; EBV-RNA meist vorhanden
3	Zahlreiche B-Zellen mit nur fokal polymorphen Zell-Infiltraten; EBV-RNA in vielen Zellen

Die lymphomatoide Granulomatose ist eine B-Zell-lymphoproliferative Erkrankung mit ungünstiger Prognose.

Neben einem pulmonalen Befall treten Manifestationen in Haut, Niere, Leber und dem peripheren und zentralen Nervensystem auf. Obgleich die Erkrankung lymphoproliferativ ist, wird sie nur selten in Lymphknoten, Knochenmark oder Milz nachgewiesen. Ein für die LYG spezifischer serologischer Marker ist bisher nicht bekannt.

Radiologisch zeigen sich bilateral Rundherde, die vorwiegend in den Ober- und Mittelfeldern lokalisiert sind. Ein einseitiger Befall tritt in etwa 20 % der Fälle auf. Einschmelzungen und zentrale Kavernen können vorhanden sein. Eine diffuse retikulonoduläre Zeichnungsvermehrung wird als Darstellung der angiozentrischen granulomatösen Infiltration gewertet, während sich pulmonale Infarkte innerhalb von Läsionen der LYG als größere Rundherde darstellen [4].

Therapie LYG

Durch eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Kortikoid kann eine Langzeitremission induziert werden. Therapierefraktäre Fälle entwickeln meist ein Lymphom, das häufig nicht auf eine Chemotherapie anspricht [5]. Zur Therapie der LYG Grad 3 und vereinzelt Grad 2 kommen Chemotherapie-Schemata zur Anwendung, die in der Behandlung der Lymphome eingesetzt werden, z. B. Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison (CVP) oder Cylophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison (CHOP). CVP und CHOP werden in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten mit Rituximab kombiniert, einem monoklonalen Antikörper gegen CD 20. Auch Interferon α-2b oder die autologe Stammzelltransplantation werden in der Behandlung der LYG angewendet [3].

Bronchozentrische Granulomatose

Die bronchozentrische Granulomatose (BG) ist eine nicht-angiozentrische Form der Granulomatosen und beteiligt vorwiegend die Bronchien und Bronchiolen. Sie wird daher als bronchozentrisch bezeichnet. Die Bronchien und Bronchiolen sind ektatisch, verdickt und enthalten visköses mukopurulentes oder käsiges Material [1]. Symptomatisch steht produktiver Husten mit zähem Sekret im Vordergrund.

Bronchozentrische Granulome treten bei verschiedenen Erkrankungen auf, unter anderem der ankylosierenden Spondylitis, der rheumatoiden Arthritis, der Wegener’schen Granulomatose und mykobakteriellen, fungalen oder parasitären Infektionen. Die histologischen Befunde einer BG können auch als Begleiterscheinungen eines bronchogenen Karzinoms gefunden werden [6]. Insofern setzt die Diagnose einer BG den Ausschluss einer infektiösen Ursache, einer Wegener’schen Granulomatose, eines bronchogenen Karzinoms oder anderer Erkrankungen voraus. Der histologische Nachweis von bronchozentrischen Granulomen ist somit noch nicht pathognomonisch und beweisend für eine BG. Ein Drittel bis die Hälfte der Patienten mit einer BG leiden an einem Asthma bronchiale in Kombination mit einer allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA), die bei diesen Patienten als ursächlich für die BG angenommen wird. Es zeigen sich bei diesen Patienten histologisch Pilzhyphen und ausgeprägte eosinophile pulmonale Infiltrationen. In der bronchoalveolären Lavage (BAL) findet sich daher eine Eosinophilie. Bei den nicht-asthmatischen Patienten mit einer BG ist die Ursache unbekannt, Pilzhyphen lassen sich nicht nachweisen [7]. Eine pulmonale Arteriitis wird häufig gefunden, aber als sekundäre inflammatorische Veränderung gewertet. Extrapulmonale Manifestationen sind selten. Das Erkrankungsalter liegt hauptsächlich zwischen dem 4. und 7. Lebensjahrzehnt [8]. Die Prognose der Erkrankung ist günstig und spontane Heilungen treten auf. Insbesondere bei den asthmatischen Patienten kommt die Therapie mit einem oralen Kortikoid in Betracht.

Bei der bronchozentrischen Granulomatose wird eine nicht-asthmatische von der asthmatischen Form in Kombination mit einer bronchopulmonalen Aspergillose unterschieden.

Radiologisch können vielfältige Bilder auftreten mit multiplen oder solitären Rundherden oder Infiltrationen. Richtungweisend können Atelektasen durch eine Bronchusverlegung durch Sekret bei der ABPA sein. Eine hiläre Lymphadenopathie oder eine pleurale Beteiligung sind selten. Die radiologischen Veränderungen bilden sich unter einer oralen Kortikoidtherapie zurück.

Nekrotisierende sarkoide Granulomatose

Die seltene nekrotisierende sarkoide Granulomatose (NSG) ist charakterisiert durch das histologische Bild einer Angiitis und sarkoider Granulome mit unterschiedlicher Nekroseausprägung [1]. Häufiges, aber meist einziges Symptom ist ein trockener Husten. Bei einer pleuralen Beteiligung tritt ein pleuritischer Schmerz auf. Die Erkrankung betrifft Frauen häufiger als Männer vorwiegend im jungen und mittleren Lebensalter [9].

In der radiologischen Bildgebung stellen sich bilateral pulmonale Rundherde mit einer subpleuralen oder einer peribronchovaskulären Verteilung dar ([Abb. 2]).

Abb. 2 Computertomografie des Thorax einer Patientin mit nekrotisierender sarkoider Ganulomatose: multiple pulmonale Rundherde (Pfeile) in allen Lungenlappen (a: oberer, b: mittlerer, c: unterer Lungenanschnitt).

Auch ein Mischbild aus multiplen Rundherden und diffusen Infiltraten kann auftreten. Bei einer pleuralen Beteiligung zeigt sich eine diffuse pleurale Verdickung. Im Gegensatz zur Sarkoidose, bei der meist die mediastinalen oder hilären Lymphknoten mitbetroffen sind, ist bei der NSG ein Befall mediastinaler und hilärer Lymphknoten selten.

Die NSG kann spontan oder unter Therapie mit einem oralen Kortikoid eine Remission zeigen und hat einen meist benignen Verlauf [10].

Die nekrotisierende sarkoide Granulomatose hat einen günstigen klinischen Verlauf unter der Behandlung mit einem oralen Kortikoid oder auch spontan.

Wegener’sche Granulomatose

Die Wegener’sche Granulomatose (WG) führt zu einer nekrotisierenden Vaskulitis mit ulzerierenden, nicht verkäsenden Granulomen und kann den gesamten Respirationstrakt betreffen. Ulzerationen finden sich im Oropharynx, und eine chronische Rhinitis, Sinusitis oder Otitis media können vorhanden sein. Neben Schmerzen in den Kieferhöhlen und Ausfluss von eitrigem oder blutigem Sekret kann eine seröse Otitis media zur Verlegung der Tuba auditiva Eustachii führen und Hörstörungen verursachen. Husten und Hämoptysen treten als Folge der pulmonalen Beteiligung auf. Stenosierungen der Atemwege können insbesondere subglottisch oder tracheal zu ausgeprägter Dyspnoe und zu einem inspiratorischen Stridor führen. Das Bild der Hautmanifestationen ist vielfältig: Ulzera, subkutane Knötchen, Bläschen, palpable Purpura, Papeln. Eine Augenbeteiligung ist möglich und in ihrer Ausprägung sehr variabel.

Unterschieden wird ein lokal begrenztes Stadium, bei dem ausschließlich der Respirationstrakt betroffen ist, von einem generalisierten vaskulitischen Stadium, bei dem zusätzlich meist eine Glomerulonephritis vorliegt. Im generalisierten Stadium können weitere Symptome durch eine vaskulitische Beteiligung entstehen, z. B. der Augen, der Muskulatur oder des zentralen Nervensystems. Eine Beteiligung des Tracheobronchialbaums tritt in 59 % der Fälle auf und kann zu subglottischen, trachealen oder bronchialen Stenosierungen und zu einer ulcerierenden Tracheobronchitis führen [11]. Vorhandene Organschäden wirken sich ungünstig auf die Prognose der WG aus. Etwa 5 % der Patienten verbleiben im lokalisierten Stadium und entwickeln keine systemische Vaskulitis [12]. Von der „European Vasculitis Study Group“ (EUVAS) und der „Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial“ (WGET) Studiengruppe wurden Kriterien für die Beurteilung der Erkrankungsschwere definiert. Diese wurden ursprünglich für die Beurteilung der Erkrankung im Rahmen von Studien entwickelt, finden aber im klinischen Alltag Anwendung zur Therapiewahl und zur Einschätzung der Prognose. Eine einheitliche Empfehlung ist in Bearbeitung. Bis dahin werden beide Beurteilungen von der „European League Against Rheumatism“ (EULAR) empfohlen [13]. [Tab. 3] zeigt die Krankheitsstadien nach EULAR/EUVAS-Definition.

Tab. 3 Wegener’schen Granulomatose: Krankheitsstadien nach „European League Against Rheumatism“ (EULAR)/„European Vasculitis Study Group“ (EUVAS).

Klinische Subgruppe	Systemische Vaskulitis außerhalb von HNO-Bereich und Lunge	Bedrohte Organfunktion	Weitere Kriterien	Serumkreatinin [µmol/l]
lokalisiert	nein	nein	keine B-Symptome, ANCA meist negativ	< 120
frühsystemisch	ja	nein	B-Symptome, ANCA positiv oder negativ	< 120
generalisiert	ja	ja	ANCA positiv	< 500
schwer	ja	Organversagen	ANCA positiv	> 500
refraktär	ja	ja	refraktär auf eine Standardtherapie	jeder Wert

Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit zytoplasmatischem Fluoreszenzmuster (cANCA) können bei 67 % der Patienten mit aktiver Erkrankung im lokalisierten Stadium und bei 96 % der Patienten im generalisierten Stadium mit einer Spezifität von 99 % nachgewiesen werden [14]. Zielantigen der cANCA ist häufig die Proteinase 3 (PR3-ANCA). In der BAL tritt eine Neutrophilie auf.

Radiologisch zeigen sich bilateral multiple pulmonale Rundherde mit Durchmessern von 5 mm bis 10 cm. Die Läsionen sind typischerweise scharf begrenzt, ohne einen Lungenbereich zu bevorzugen, wobei die Lungenspitzen ausgespart zu sein scheinen. Die Rundherde sind zum Teil eingeschmolzen und werden dann als Pseudokavernen bezeichnet ([Abb. 3]). Die Anzahl und Größe der pulmonalen Herde korreliert zur Krankheitsaktivität [15].

Abb. 3 Computertomografie des Thorax eines 35-jährigen Patienten mit progredientem pulmonalem Befall (Pfeile) einer Wegener’schen Granulomatose trotz Therapie mit Azathioprin und Prednisolon (a: Lungenoberlappen links, b: Mittellappen, c: Unterlappen beidseits).

Therapie der WG

Die Therapie richtet sich nach dem Stadium der Erkrankung. Im lokalisierten Stadium kann Cotrimoxazol zu einer längerfristigen Remission führen. Bei fehlendem Therapieansprechen wird die Therapie des lokalisierten Stadiums auf Medikamente zur Erhaltungstherapie des generalisierten Stadiums eskaliert. Bei frühsystemischem, leichterem Erkrankungsbild der WG ohne lebensbedrohliche Organmanifestationen ist Methotrexat oder Azathioprin kombiniert mit Prednisolon geeignet. Im generalisierten Stadium mit organbedrohlichem Verlauf wird zunächst eine Remissionsinduktion angestrebt. Als Standardtherapie wird hierzu eine Kombinationstherapie aus Prednisolon und Cylophosphamid angewendet. Das Cyclophosphamid kann täglich oral über drei bis sechs Monate oder in Anlehnung an das Protokoll der CYCLOPS-Studie sechsmal intravenös als Bolus im Abstand von zwei bis drei Wochen erfolgen [16]. Mit zunehmender Kumulativdosis des Cyclophosphamids steigt das Risiko eines Urothelkarzinoms und durch die Knochenmarkschädigung das Risiko einer akuten myeloischen Leukämie und eines sekundären myelodysplastischen Syndroms. Um das Risiko eines Blasenkarzinoms und einer hämorrhagischen Zystistis unter der Therapie mit Cyclophosphamid zu reduzieren, ist eine ausreichend hohe Trinkmenge des Patienten zu beachten und die Gabe von Uromitexan unter einer Stoßtherapie indiziert. Unter einer adäquaten Induktionstherapie erreichen rund 90 % der Patienten eine Remission ([Abb. 4]).

Abb. 4 Röntgen des Thorax des gleichen Patienten wie in [Abb. 3] mit Regression der Manifestationen (Pfeile) unter einer Induktionstherapie mit Cyclophosphamid und Prednisolon (a: vor, b: nach 6 Zyklen).

Bei fehlendem Therapieansprechen ist in lebensbedrohlichen Fällen eine Plasmapherese zu erwägen. Als weitere Optionen zur Remissionsinduktion kommen Infliximab, Rituximab, Immunglobuline, Mycophenolatmofetil, 15-Deoxyspergualin oder Anti-Thymozytenglobulin in Betracht [17]. Zur Erhaltungstherapie wird Methotrexat oder Azathioprin kombiniert mit Prednisolon angewendet. Prednisolon sollte sechs Monate nach Therapiebeginn auf eine Tagesdosis von 5 – 10 mg reduziert sein. Für die Dauer der Erhaltungstherapie liegen keine gesicherten Empfehlungen vor, allgemein empfohlen werden 18 – 24 Monate.

Das therapeutische Vorgehen bei der Wegener’schen Granulomatose ist abhängig vom Vorliegen lebens- oder organbedrohlicher Manifestationen. In diesem Fall erfolgt zunächst eine Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie.

Churg-Strauss-Syndrom

Bei Patienten mit einem Churg-Strauss-Syndrom (CSS) stehen häufig asthmatische Beschwerden im Vordergrund. Als Ausdruck der Systemerkrankung können Fieber, Appetitlosigkeit und allgemeine körperliche Schwäche auftreten. Mono- oder Polyneuropathien treten auf und ein vaskulitischer cerebraler Befall ist möglich. Bei Beteiligung der Haut besteht eine Purpura mit kutaner und subkutaner Knotenbildung. Histologisch findet sich eine granulomatöse, nekrotisierende Vaskulitis. Sie betrifft vorwiegend die kleinen Gefäße und geht mit eosinophilen Infiltraten einher. Die BAL zeigt in der Regel eine Eosinophilie. Die Inzidenz von Thromboembolien ist erhöht. Im Gegensatz zur Wegener’schen Granulomatose ist eine Nierenbeteiligung selten. Die häufigste Todesursache beim CSS sind bei einer kardialen Beteilung der Myokardinfarkt durch eine Vaskulitis der Koronarien und die Herzinsuffizienz durch eine eosinophile granulomatöse Myokarditis.

Häufig entwickelt sich das CSS über drei ineinander übergehende Stadien. Nach einem Prodromalstadium mit Asthma bronchiale und allergischen Manifestationen folgt eine eosinophile Infiltration vor allem des Lungengewebes und des Myokards. Im dritten, systemischen Stadium entwickelt sich eine nekrotisierende Vaskulitis mit Beteiligung der Haut, der peripheren Nerven und der Nieren [18]. Montelukast und Omalizumab werden als Trigger für eine Progression des CSS diskutiert. Beim Progressionsrisiko durch Montelukast kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine generelle Eskalation der Asthmatherapie bei einer schwereren Verlaufsform des Asthmas ursächlich ist, denn auch langwirksame inhalative β₂-Sympathomimetika und orale Kortikoide erhöhen statistisch das Risiko [19]. Nicht Omalizumab selbst, sondern der kortikoidsparende Effekt des Medikaments könnte womöglich die Progression des CSS begünstigen [20].

Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, mit perinukleärem Fluoreszenzmuster (pANCA) gegen die Myeloperoxidase gerichtet (MPO-ANCA), lassen sich bei 40 % der Patienten nachweisen. Im Blutbild sowie in den befallenen Organen zeigt sich eine Eosinophilie. Es kann zwischen einem pANCA-assoziierten vaskulitischen Verlauf und einem pANCA-negativen Verlauf unterschieden werden, der mit einer eosinophilen Organmanifestation einhergeht; Patienten mit kardialer Beteiligung sind meist ANCA-negativ, zeigen aber eine ausgeprägtere Eosinophilie [18]. Eine sensitive kardiale Diagnostik, mit der auch subklinische kardiale Manifestationen des CSS gesichert werden können, ist mit der kardialen Magnetresonanztomografie möglich.

Wesentliches Charakteristikum des Churg-Strauss-Syndroms ist eine Bluteosinophilie und Eosinophilie der befallenen Organe.

Radiologisch kann ein Normalbefund bestehen. Im Prodromalstadium zeigen sich häufig flüchtige pulmonale Infiltrate. Im Stadium eosinophiler Infiltrationen können symmetrische perihiläre oder periphere pulmonale Verdichtungen auftreten ([Abb. 5]). Im vaskulitischen Stadium sind die pulmonalen Verdichtungen meist großflächig und peripher, oder es zeigen sich diffus miliare Rundherde [21].

Abb. 5 Computertomografie des Thorax einer 20-jährigen Patientin mit einem Churg-Strauss-Syndrom: baumwollartige, in die Peripherie ausstrahlende Verdichtungen in den Oberlappen beidseits.

Therapie CSS

Erstmalig 1996 wurde auf der Grundlage einer Datenbank der „French Vasculitis Study Group“ für die systemischen nekrotisierenden Vaskulitiden Panarteriitis nodosa, mikroskopische Polyangiitis und das Churg-Strauss-Syndorm ein Score mit fünf Punkten zur Beurteilung der Krankheitsprognose anhand der Mortalität zum Zeitpunkt der Diagnosestellung entwickelt [22]. Proteinurie > 1 g/Tag, Serumkreatinin > 140 µmol/l, krankheitsspezifische Kardiomyopathie, gastrointestinale Beteiligung und Beteiligung des zentralen Nervensystems gehen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einher. Wenn keines der Kriterien vorliegt, ist von einer guten Prognose auszugehen, und die Therapie mit einem oralen Kortikoid führt in 90 % der Fälle zu einer Remission. Nach einem mittleren Verlauf von 56 Monaten besteht eine Rezidivrate von 35 %, und bei mehr als 75 % der Patientin kann aufgrund des schweren Asthma bronchiale das orale Kortikoid nicht vollständig ausgeschlichen werden [23]. Beim Vorliegen mindestens eines Risikomerkmals sollte zunächst in Anlehnung an die Wegener’sche Granulomatose eine Induktionstherapie mit einer Kombination von Cyclophosphamid und einem oralen Kortikoid zur Remission erfolgen. Anschließend kann eine Erhaltungstherapie mit einer Kombination von oralem Kortikoid und wahlweise Azathioprin oder Methotrexat erfolgen. Die Dosis des Kortikoids wird im Verlauf soweit möglich reduziert. Die Dauer einer optimalen Erhaltungstherapie ist unklar. Für die Gesamtdauer der Induktions- und Erhaltungstherapie werden mindestens 18 – 24 Monate empfohlen. Die Behandlung des CCS mit Rituximab, dem monoklonalen Antikörper gegen CD 20, ist bislang noch umstritten. Für therapierefraktäre Erkrankungen kommen Interferon-α, der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib, Antikörper gegen IL-5 und monoklonale Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor α (Infliximab und Etanercept) in Betracht [18].

Wegener’sche Granulomatose und Churg-Strauss-Syndrom: Differenzialdiagnose und gemeinsamer Risikoscore

Von dem „American College of Rheumatology“ (ACR) wurden 1990 Kriterien [24] und von der „Chapel Hill Consensus Conference“ (CHCC) 1992 Definitionen [25] für die Einordnung einer gesicherten Vaskulitis als WG oder als CSS verfasst. Sie finden im klinischen Alltag Anwendung zur Erhärtung einer Verdachtsdiagnose. Gegenüberstellend sind die Kriterien und Definitionen in [Tab. 4] aufgeführt.

Tab. 4 Wegener’sche Granulomatose und Churg-Strauss-Syndrom: Krankheitskriterien der „American College of Rheumatology“ (ACR) und Definitionen der „Chapel Hill Consensus Conference“ (CHCC).

	ACR-Kriterien	Definition CHCC
Wegener’sche Granulomatose	mindestens 2 von 4 Kriterien: – nasale oder orale Entzündung – Kavernen, Infiltrate oder Granulome im Röntgen des Thorax – pathologisches Urinsediment mit Mikrohämaturie oder Erythrozytenzylindern – histologisch granulomatöse Entzündung in arteriellen Gefäßwänden oder perivaskulär	– granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes – nekrotisierende Entzündung kleiner bis mittelgroßer Gefäße – häufig mit nekrotisierender Glomerulonephritis
Churg-Strauss-Syndrom	mindestens 4 von 6 Kriterien: – Asthma bronchiale – pulmonale Infiltrate – Eosinophilie > 10 % – Mono- oder Polyneuropathie – Sinusitis – histologisch extravaskuläre Eosinophilie	– eosinophilenreiche und granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes – nekrotisierende Entzündung kleiner bis mittelgroßer Gefäße – assoziiert mit Asthma und Eosinophilie

Beide Erkrankungen können in der BAL eine alveoläre Hämorrhagie zeigen. Sie ist bei der WG häufig, beim CSS selten und prädisponiert für bakterielle Superinfektionen. Differenzialdiagnostisch kann eine diffuse alveoläre Hämorrhagie idiopathisch, beim Goodpasture-Syndrom, einer Kollagenose oder einer Immunkomplexerkrankung auftreten.

Bei der Wegener’schen Granulomatose und dem Churg-Strauss-Syndrom kann die BAL eine Hämorrhagie zeigen.

Der für die Therapiewahl des CSS verwendete 5-Punkte-Score wurde kürzlich überarbeitet und gilt nun auch für die WG. Risikofaktoren sind: Alter > 65 Jahre, erkrankungsbedingte kardiale Symptome, gastrointestinale Beteiligung und Niereninsuffizienz (Kreatinin ≥ 150 µmol/L). Sie werden jeweils mit einem Punkt bewertet. Eine Beteiligung von Hals, Nase und Ohren korreliert mit einem verminderten Mortalitätsrisiko, sodass ihr Fehlen auch mit einem Punkt bewertet wird. Die 5-Jahres-Mortalitätsrate für die Punktsummen 0, 1 und ≥ 2 waren 9 %, 21 % und 40 % [22].

Bei der Wegner’schen Granulomatose und dem Churg-Strauss-Syndrom erhöhen folgende Faktoren das Mortalitätsrisiko: Alter > 65 Jahre, krankheitsbedingte kardiale Symptome, gastrointestinale Beteiligung, Niereninsuffizienz, Fehlen einer Hals-, Nasen- oder Ohren-Beteiligung.

Zusammenfassung

Ursächlich für multiple pulmonale Rundherde kann differenzialdiagnostisch eine Gruppe von Erkrankungen sein, die histologisch eine pulmonale Angiitis und Granulomatose zeigen. Hierbei handelt es sich durchweg um seltene Erkrankungen, die einer speziellen differenzialdiagnostischen Abklärung bedürfen.

Pulmonale Angiitis und Granulomatose treten bei der lymphomatoiden Granulomatose, der bronchozentrischen Granulomatose, der nekrotisierenden sarkoiden Granulomatose, der Wegener’schen Granulomatose und dem Churg-Strauss-Syndrom auf. Differenzialdiagnostische Charakteristika sind in [Tab. 5] gegenübergestellt.

Tab. 5 Differenzialdiagnose der verschiedenen Formen pulmonaler Angiitis und Granulomatosen.

	Symptome	Radiologie	Histologie	typischer Befall	Labor	Besonderheiten
Lymphomatoide Granulomatose	Husten, B-Symptomatik	RH vorwiegend in Ober- und Mittelfeldern bilateral, auch einseitig; Einschmelzungen; retikulonoduläre Zeichnungsvermehrung	granulomatöse Veränderungen mit zentraler Nekrose, knotige lymphoide Infiltrate, Angiitis mit transmuraler lymphozytärer Infiltration	Lunge, Haut, peripheres und zentrales Nervensystem	kein spezifischer Marker	assoziiert mit dem Ebstein-Barr-Virus
Bronchozentrische Granulomatose	produktiver Husten mit zähem Sekret; bei ABPA: Asthma bronchiale	vielfältig; multiple oder solitäre RH oder Infiltrate, Bronchiektasen; bei ABPA Atelektasen möglich	bronchozentrische Granulome; ektatische, verdickte Bronchien und Bronchiolen mit viskösem Material; bei ABPA eosinophile Infiltrate, Pilzhyphen; sekundäre pulmonale Arteriitis	Lunge	bei ABPA: Bluteosinophilie, IgE und IgG Antikörper gegen Aspergillen, Eosinophilie in BAL	asthmatische und nicht-asthmatische Form
Nekrotisierende sarkoide Granulomatose	trockener Husten	subpleurale oder peribronchiale RH beidseits; auch Mischbild aus multiplen RH und diffusen Infiltraten; diffuse pleurale Verdickung; mediastinale und hiläre Lymphknoten meist unauffällig	sarkoide Granulome mit unterschiedlicher Nekroseausprägung, Angiitis	Lunge	kein spezifischer Marker
Wegener’sche Granulomatose	Rhinitis/Sinusitis mit eitrigem oder blutigen Sekret, Ulzerationen im Oropharynx; Hämoptysen; bei systemischer Vaskulitis: B-Symptomatik, Arthralgien, Myalgien, periphere Neuropathien, ZNS-Symptome	RH bilateral, Pseudokavernen	nekrotisierende Vaskulitis mit intra- und extravaskulären Granulomen; Niere: zunächst segmentale Glomerulitis, dann progressive Glomerulonephritis	Respirationstrakt, Nieren, Haut, Augen	cANCA mit Zielantigen PR3 (PR3-ANCA); Anstieg des Serumkreatinins, Erythrozyturie bei Glomerulonephritis; Neutrophilie und alveoläre Hämorrhagie in BAL	tracheale und bronchiale Stenosen; Perforation des Nasenseptums mit Folge einer Sattelnase
Churg-Strauss-Syndrom	Asthma bronchiale, Rhinitis/Sinusitis, Hämoptysen, Mono-/ Polyneuropathie, B-Symptomatik	im Prodromalstadium flüchtige Infiltrate; symmetrische perihiläre oder periphere Verdichtungen oder diffuse miliare RH; Normalbefund möglich	granulomatöse Veränderungen des Gewebes und vorwiegend der kleinen Gefäße, assoziiert mit eosinophiler Gewebeinfiltration	Lunge, Herz, Haut, peri-pheres Ner-vensystem, Gastrointes-tinaltrakt	pANCA gegen Myeloperoxidase (40 % d. F.), Eosinophilie > 10 % im Differenzialblutbild; Eosinophilie und alveoläre Hämorrhagie in BAL	gehäuft Thromboembolien; bei kardialer Beteiligung hohe Letalität
Abkürzungen: B-Symptomatik: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust; RH: Rundherde; ABPA: allergische bronchopulmonale Aspergillose

Die BAL kann differenzialdiagnostische Hinweise liefern. Eine alveoläre Hämorrhagie tritt beim CSS und der WG auf. Die Differenzialzytologie der BAL zeigt bei der WG eine Neutrophilie und beim CSS und der ABPA eine Eosinophilie. Bei zweifelhaften zytologischen oder histologischen Befunden der bronchoskopisch gewonnenen Proben ist eine chirurgische Lungenbiopsie zur Diagnosesicherung indiziert. Die histologische Verteilung der Granulome ist hinweisend auf die zugrunde liegende Erkrankung. Die definitive Diagnose kann aber erst in Zusammenschau von Klinik, radiologischen Befunden, Autoantikörperdiagnostik und Histologie nach Ausschluss infektöser und maligner Differentialdiagnosen gestellt werden.

Die Prognose und die Therapie der verschiedenen Erkrankungen sind trotz der histologischen Gemeinsamkeiten sehr unterschiedlich. Ein extrapulmonaler Organbefall geht mit einer schwereren Erkrankung und schlechteren Prognose einher.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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