Die Prüfung pflanzlicher Zubereitungen auf Genotoxizität – ein Diskussionsbeitrag

Zusammenfassung

Es wird die Frage beleuchtet, ob ein nach den Anforderungen der OECD durchgeführter Ames-Test ein adäquates Versuchsdesign im Rahmen der Genotoxizitätsprüfung für bekannte und auf dem Markt befindliche pflanzliche Zubereitungen darstellt. In einer Übersicht von Wiesner und Knöss, auf die hier Bezug genommen wird, weisen die Autoren darauf hin, dass produktspezifisch bewertet werden muss, welche Untersuchungen zur Genotoxizität durchzuführen sind und welches experimentelles Design dabei angemessen ist. Dabei lassen es die Autoren offen, ob im Einzelfall nicht auch produktspezifisch experimentelle Abwandlungen in Ergänzung des Standardvorgehens nach OECD nötig sind bzw. ob die mit den Standardvorgaben erhobenen Daten ausreichend sein können. In diesem Diskussionsbeitrag werden als Ergänzung Argumente zusammengetragen, die dazu beitragen sollen, die Anwendbarkeit des Standardvorgehens sui generis zu begründen bzw. Argumente von Wiesner und Knöss zu entkräften, die eine Eignung des Standardvorgehens infrage stellen. Dabei fokussiert die Fragestellung auf die Tatsache, dass weder die im menschlichen Körper evidente Spaltung glykosidischer Sekundärstoffe zu den entsprechenden Aglykonen noch deren Biotransformation zu Phase-II-Reaktionsprodukten durch das experimentelle Design der Standardvorgaben nach OECD für den Ames-Test abgebildet wird.

Summary

Genotoxicity testing of herbal preparations - a contribution to discussion

This contribution will examine the question of whether an Ames test conducted according to the requirements set by OECD is an adequate test design within the scope of genotoxicity testing for herbal preparations known and available on the market. In a review written by Wiesner and Knöss in this journal, which is referred to here, the authors point out that a product-specific assessment must be performed as to which genotoxicity tests have to be conducted and which experimental design is appropriate in that respect. In doing so the authors leave the question open whether or not in individual cases experimental variations in addition to the standard procedure according to OECD are also necessary product-specifically and/or whether the data generated in compliance with the standard requirements can be sufficient. In this contribution arguments will be complementarily compiled, intending to contribute to justifying the applicability of the standard procedure sui generis and/or to invalidate arguments provided by Wiesner and Knöss which question the suitability of the standard procedure. In this context the focus lies on the fact that neither the degradation of glycosidic secondary products to the corresponding aglycones evident in the human body nor their biotransformation to phase II reaction products is covered by the experimental design of the standard requirements for the AMES test according to OECD.

Schlüsselwörter

Genotoxizität - Ames-Test - pflanzliche Arzneimittel - Metabolismus

Key words

Genotoxicity - Ames test - herbal medicinal products - metabolism

1 ¹Communication from the Commission to the Council and the European Parliament concerning the Report on the experience acquired as a result of the application of the provisions of Chapter 2a of Directive 2001/83/EC, as amended by Directive 2004/24/EC, on specific provisions applicable to traditional herbal medicinal products (COM(2008) 584 final).

Literatur

• r1 HMPC .Guideline on the assessment of genotoxicity of herbal substances/preparations (EMEA/HMPC/107079/2007). London: EMA; 2008. http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/hmpc/10707907enfin.pdf
• r2 HMPC .Guideline on non-clinical documentation for herbal medicinal products in applications for marketing authorisation (bibliographical and mixed applications) and in applications for simplified registration (EMEA/HMPC/32116/2005). London: EMA; 2006. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003576.pdf
• r3 Scheline R R. CRC Handbook of Mammalian Metabolism in Plant Compounds. Boca Raton: CRC Press; 1991
• r4 Rietjens I M. Boersma M G. van der Woude H. et al. Flavonoids and alkenylbenzenes: Mechanisms of mutagenic action and carcinogenic risk.  Mutat Res. 2005;  574 124-138
• r5 Michejda C J. Kroeger Koepke MB. Carcinogen activation by sulfate conjugate formation.  Advances in Pharmacology. 1994;  27 331-363
• r6 Paolini M. Pozzetti L. Silingardi P. et al. Isolation of a novel metabolizing system enriched in phase-II enzymes for short-term genotoxicity bioassays.  Mutat Res. 1998;  413 205-217
• r7 Gericke D. Mikrobielle Kurzzeitteste zur Bestimmung der mutagenen Potenz chemischer Substanzen.  Naturwissenschaften. 1983;  70 173-179
• r8 Tamura G. Gold C. Ferro-Luzzi A. Ames B N. Fecalase: A model for activation of dietary glycosides to mutagens by intestinal flora.  Proc Natl Acad Sci USA. 1980;  77 4961-4965
• r9 Harwood M. Danielewska-Nikiel B. Borzelleca J F. et al. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic properties.  Food Chem Toxicol. 2007;  45 2179-2205
• r10 Nagao M. Morita N. Yahagi T. et al. Mutagenicities of 61 flavonoids and 11 related compounds.  Environ Mutagen. 1981;  3 401-419
• r11 Anderson D. Dobrzynska M M. Basaran N. et al. Flavonoids modulate comet assay responses to food mutagens in human lymphocytes and sperm.  Mutat Res. 1998;  402 269-277
• r12 Connolly J A. Morgan I M. Jackson M E. Campo M S. The BPV-4 co-carcinogen quercetin induces cell cycle arrest and up-regulates transcription from the LCR of BPV-4.  Oncogene. 1998;  16 2739-2746
• r13 Kuo S M. Dietary flavonoid and cancer prevention: evidence and potential mechanism.  Crit Rev Oncog. 1997;  8 47-69
• r14 Zhang L. Zuo Z. Lin G. Intestinal and hepatic glucuronidation of flavonoids.  Mol Pharm. 2007;  4 833-845
• r15 Hackett A M. Plant flavonoids in biology and medicine. New York: I. Alan Liss. Inc.; 1986
• r16 Bokkenhaeuser V D. Winter J. Hydrolysis of flavonoids by human intestinal bacteria.  Prog Clin Biol Res. 1988;  280 143-145
• r17 Blaut M. Schoefer L. Braune A. Transformation of flavonoids by intestinal microorganisms.  Int J Vitam Nutr Res. 2003;  73 79-87
• r18 Labib S. Ex-vivo-Studien zum intestinalen Metabolismus von Flavonoiden. [Dissertation]. Würzburg: Universität; 2006
• r19 Knaup B. Kahle K. Erk T. et al. Human intestinal hydrolysis of phenol glycosides – a study with quercetin and p-nitrophenol glycosides using ileostomy fluid.  Mol Nutr Food Res. 2007;  51 1423-1429
• r20 Schoefer L. Mohan R. Schwiertz A. et al. Anaerobic degradation of flavonoids by Clostridium orbiscindens.  Appl Environ Microbiol. 2003;  69 5849-5854
• r21 Selma M V. Espin J C. Tomas-Barberan F A. Interaction between phenolics and gut microbiota: role in human health.  J Agric Food Chem. 2009;  57 6485-6501
• r22 Ashby J. Paton D. Chemicals for evaluating the sensitivity and specificity of reduced/transgenic rodent cancer bioassay protocols.  Mutat Res. 1995;  331 27-38
• r23 Ashby J. Paton D. The influence of chemical structure on the extent and sites of carcinogenesis for 522 rodent carcinogens and 55 different human carcinogen exposures.  Mutat Res. 1993;  286 3-74
• r24 European Medicines Agency .Action Plan for Herbal Medicines 2010-2011. EMA/831327/2009. London: EMA; 2010. http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2010/06/WC500093179.pdf

Hinweis

1 Die Seitenzahlen des Artikels wurden in der Onlineversion geändert am [9 November 2010]

Online

http://dx.doi.org/10.1055/s-0030-1262401