ERA-EDTA-Nachlese – Hyperphosphatämie: neue Erkenntnisse, neue Ansatzpunkte

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Seit Jahren sind die Auswirkungen der Hyperphosphatämie bei chronisch nierenkranken Patienten bekannt: Hohe Phosphatwerte beschleunigen die Gefäßverkalkung und korrelieren mit einer höheren Mortalität [1]. Die Phosphatkontrolle gilt daher als ein wichtiger Grundpfeiler der Therapie niereninsuffizienter Patienten. Auf dem XLVII. ERA-EDTA/II. DGfN-Kongress Ende Juni in München widmete sich ein Mittagssymposium von Genzyme dem Thema "Phosphatstörung bei chronisch nierenkranken Patienten". Unter dem Vorsitz von Prof. Jürgen Floege, Aachen, stellten international renommierte Experten neueste Forschungsergebnisse vor und legten neue Perspektiven in Diagnostik und Therapie der Hyperphosphatämie dar.

FGF-23 - zukünftig auch ein therapeutischer Ansatzpunkt?

FGF-23 ("fibroblast growth factor-23") erhöht die Phosphaturie und vermindert den 1,25-Vitamin-D-Spiegel - es wirkt somit 2-fach (direkt und indirekt) phosphatsenkend, wie Dr. Myles Wolf, Miami (USA), hervorhob. Dank dieses Mechanismus bleiben die Serumphosphatspiegel relativ lange stabil, auch wenn bereits eine Störung des Phosphatmetabolismus vorliegt. Derzeit gehen die Bemühungen dahin, zuverlässige Assays für den klinischen Alltag zu entwickeln, um die Phosphatstörung frühzeitig diagnostizieren zu können. FGF-23 sei ein "sensibler" Parameter - er könne zeigen, welche Patienten trotz normaler Phosphatspiegel von einer phosphatsenkenden Therapie profitieren, so Wolf. Seit einiger Zeit wird diskutiert, ob eine Phosphatkontrolle bzw. phosphatsenkende Therapie daher bereits bei Anstieg des FGF-Spiegels und nicht erst bei Anstieg des Serumphosphatspiegels indiziert sei.

Doch möglicherweise ist FGF-23 mehr als nur ein (früh-)diagnostischer Marker. Wolf präsentierte Daten seiner Studiengruppe [2], wonach ein hoher FGF-23-Spiegel ein eigenständiger Risikofaktor hinsichtlich der Mortalität ist. Die Daten zeigen eine direkte Korrelation zwischen den Ausgangs-FGF-23-Spiegeln bei Neudialysepatienten und dem Mortalitätsrisiko. Bei den Patienten, die einen extrem hohen cFGF-23-Spiegel (> 4010 rU/ml) aufwiesen, war das Mortalitätsrisiko in der adjustierten multivariablen Analyse gegenüber der Patientengruppe mit niedrigen Spiegel (< 1090 rU/ml) fast um das 6-Fache erhöht. Somit sei FGF-23 aber nicht nur ein wichtiger Marker, der frühzeitig anzeige, wenn der Phosphathaushalt außer Balance gerate, so Wolf, sondern auch ein eigenständiger Parameter mit hoher prognostischer Aussagekraft. Er verwies auf die jüngst publizierte Studie von Parker et al. [3], der zufolge FGF-23 selbst in der "nierengesunden" Allgemeinbevölkerung mit einer erhöhten Mortalität und höheren Rate an kardiovaskulären Ereignissen korreliere.

Sevelamer senkt die FGF-23-Spiegel

Interessanterweise konnte bereits vor 5 Jahren, als der Stellenwert von FGF-23 im Phosphatmetabolismus noch weitgehend unbekannt war, gezeigt werden, dass der kalzium- und metallfreie Phosphatbinder Sevelamer innerhalb von 4 Wochen die FGF-23-Spiegel signifikant senken kann [4]. Diese FGF-23-senkende Eigenschaft bestätigte sich auch in einer jüngst publizierten Vergleichsstudie [5]. Der FGF-23-Spiegel sank nur unter der Behandlung mit Sevelamer signifikant, nicht jedoch unter der Therapie mit Kalziumazetat, einem in Deutschland noch häufig verschriebenen Phosphatbinder, wie Wolf in seinem Vortrag herausstellte (Abb. [1]). Bevor sich allerdings FGF-23 als ein neuer Ansatzpunkt in der CKD-Therapie (CKD: "chronic kidney disease") etablieren werde, seien weitere Studien notwendig.

Abb. 1 Prozentuale Veränderung der Serum-FGF-23-Spiegel bei Patienten, die mit Sevelamer behandelt wurden.

Kalzium: Gut für Gesunde, schlecht für CKD-Patienten

Ein bereits bekannter und erforschter Risikofaktor sei hingegen das Kalzium, betonte Prof. Craig Langman, Chicago (USA). Die Gabe von Kalzium könne bei Menschen mit CKD sogar gefährlich sein, so sein Fazit. Langman räumte zudem mit einigen Mythen auf, die sich um das Thema Kalziumsupplementierung ranken. So sei Kalzium bei Menschen mit gesunder Nierenfunktion zwar wichtig für Wachstum, Entwicklung und Knochengesundheit. Bei CKD-Patienten sei die Kalziumgabe allerdings problematisch. Denn die Annahme, Kalzium beeinflusse den Kalzifizierungsprozess nicht, ist bei dieser Patientengruppe ein Irrtum, wie auch eine jüngst publizierte Untersuchung [6] zeigte.

In diesem Ex-vivo-Modell mit humanen Gefäßzellkulturen traten bei den Zellkulturen von CKD-Patienten Verkalkungen der Gefäßzellen als Response auf eine Kalzium- und Phosphatexposition auf - nicht jedoch bei den Kulturen Nierengesunder. Die weichen Gefäßmuskelzellen ("vascular smooth muscle cells", VSMC) der CKD-Patienten veränderten sich unter dem Einfluss des gestörten Mineralmetabolismus: Zuerst wurde eine verstärkte Vesikelfreisetzung beobachtet, das heißt, die mit Botenstoffen gefüllten Bläschen (Vesikel) entleerten ihren Inhalt in die nachgeschaltete Zelle - übrigens ein Prozess, der durch die Erhöhung der lokalen Kalziumkonzentration katalysiert wird [7]. Später kam es bei anhaltender Kalziumexposition dann zur Apoptose der VSMC und manifester Verkalkung der Gefäßwände.

Diese Untersuchung lieferte somit eine zellbiologische Erklärung für den vielfach beobachteten Unterschied in der Progression der Gefäßverkalkung bei CKD-Patienten, die zusätzliches Kalzium erhielten, gegenüber jenen, die kalziumarm behandelt wurden [8], [9]. Auch dass kalziumhaltige Phosphatbinder schneller zu Koronarverkalkungen führen, ist vielfach gezeigt worden [8], [9], [10], [11], [12]. Inwieweit dieser Effekt sich jedoch auf die Mortalität auswirke, sei noch nicht erschöpfend untersucht. Einer Metaanalyse [13] zufolge sei ein Trend für ein verbessertes Outcome bei kalziumfreier Phosphatbindertherapie erkennbar. Die Autoren der Analyse betonten die unzureichende Datenlage - weitere Studien seien für eine valide Schlussfolgerung erforderlich.

Zusätzliche Kalziumbeladung vermeiden

Langman entkräftete auch den Mythos, Kalzium sei für CKD-Patienten notwendig, um der Hypokalzämie entgegenzuwirken. Wie die Daten von Levin et al. [14] zeigten, sei die Prävalenz von Hypokalzämien bei Patienten in den CKD-Frühstadien selten. Selbst bei Patienten mit einer GFR unter 20 ml/min/1,73 m² fiel bei weniger als 20 % der Serumkalziumspiegel auf unter 8,4 mg/dl. Das Problem Hypokalzämie werde also überbewertet, so Langman.

Er hob auch hervor, dass Kalzium für eine effektive Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) nicht notwendig sei, dieser hingegen durch die Phosphatbindertherapie mit Sevelamercarbonat (Renvela®) zu kontrollieren wäre. Ketteler et al. beobachteten eine PTH-Senkung von im Median 39 pg/ml nach 56-tägiger Therapie mit diesem nicht resorbierbaren, kalzium- und metallfreien Phosphatbinder [15]. Auch Patienten mit renaler Osteodystrophie, die nach wie vor oft und - so Langman - fälschlicherweise mit Kalzium behandelt würden, profitieren von der Therapie mit Sevelamer [16].

Alles in allem müsse vor jeder zusätzlichen Kalziumgabe bei CKD-Patienten eine genaue Risikostratifizierung erfolgen. Die Vorteile einer Kalziumergänzungstherapie, die in der nierengesunden Population beobachtet wurden, könnten nicht auf nierenkranke Patienten extrapoliert werden - im Gegenteil: Besonders im Hinblick auf die Gefäßgesundheit sollte von einer zusätzlichen Kalziumbeladung des Organismus abgesehen werden.

Frühzeitige Phosphatkontrolle ist Gefäßschutz

Die Gesundheit der Gefäße ist bei CKD-Patienten im besonderen Maße gefährdet. Risikofaktor und Katalysator der Gefäßverkalkung ist vor allem das Phosphat, wie PD Dr. Vincent Brandenburg, Aachen, herausstellte. Das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse steigt mit dem Serumphosphatspiegel [17]. Kerstenbaum et al. beobachteten zudem bei Dialysepatienten eine deutliche Korrelation zwischen hohen Phosphatspiegeln und der Mortalität [18]. Ein Anstieg der Mortalität und des kardiovaskulären Risikos wurde auch bei erhöhten FGF-23-Spiegeln erfasst (Abb. [2]), was wiederum für eine frühzeitige Intervention bei einer Störung des Phosphatmetabolismus spricht [3].

Abb. 2 Anstieg von Mortalität und kardiovaskulärem Risiko im Zusammenhang mit erhöhten FGF-23-Spiegeln.

Welchen dramatischen Einfluss die Gefäßverkalkung bereits bei Prädialysepatienten hat, zeigte jüngst eine prospektive Studie, der zufolge das Vorliegen von Koronarverkalkungen deutlich mit kardiovaskulären Ereignissen, Hospitalisierung und Tod korreliert. "Daher sollte der Verkalkung vorgebeugt werden", so Brandenburg, "das ist unter anderem durch eine effektive Phosphatkontrolle möglich. Frühzeitige Phosphatkontrolle ist aktiver Gefäßschutz." Auch die Art der Phosphatkontrolle könne Einfluss auf das Fortschreiten der Verkalkung nehmen. So haben beispielsweise Russo et al. bei Prädialysepatienten eine verminderte Progression der Verkalkung unter Therapie mit Sevelamer im Vergleich zur Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern gezeigt [10].

Zusätzliche positive Therapieeffekte

Die gefäßprotektive Eigenschaft von Sevelamer könne, so Brandenburg, auch an Therapieeffekten jenseits der reinen Phosphatkontrolle und Kalziumfreiheit liegen. Neben der von Wolf angeführten FGF-23-senkenden Eigenschaft von Sevelamer hob Brandenburg den günstigen Einfluss von Sevelamercarbonat auf das Lipidprofil hervor [15]. Außerdem betonte er, dass die Therapie die Fetuin-A-Spiegel signifikant anhebe. Dabei handelt es sich um ein negatives Akute-Phase-Protein mit kalzifikationsinhibierenden Eigenschaften [20], [21].

Sevelamercarbonat auch in Pulverform

Sevelamercarbonat ist in 2 Darreichungsformen, als Filmtablette und als Pulver, verfügbar, hob Brandenburg abschließend hervor. Wie eine prospektive randomisierte Studie belegt, sind beide Darreichungen hinsichtlich der Effektivität vergleichbar [22]. Die Möglichkeit, individuell zwischen den beiden Darreichungsformen zu wählen, könnte die Compliance der Patienten positiv beeinflussen. Sevelamercarbonat ist für die Therapie der Hyperphosphatämie sowohl für Dialysepatienten als auch für Patienten in den Prädialysestadien zugelassen (ab einem Serumphosphatspiegel ≥ 1,78 mmol/l).

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Phosphate Dysregulation in Chronic Kidney Disease: New Frontierts?", veranstaltet von der Genzyme GmbH im Rahmen des ERA-EDTA-/DGfN-Kongresses 2010. Die Autorin ist Mitarbeiterin der PR-Agentur alberconcept, Weimar.

Literatur

• 01 Block G A, Klassen P S, Lazarus J M, et al . Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis.  J Am Soc Nephrol. 2004;  15 2208-2218
• 02 Gutiérrez O M, Mannstadt M , Isakova T , et al . Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis.  N Engl J Med. 2008;  6 584-592
• 03 Parker B D, Schurger L J, Brandenburg V M, et al . The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study.  Ann Intern Med. 2010;  152 640-648
• 04 Koiwa F , Kazama J J, Tokumoto A , et al . Sevelamer hydrochloride and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor 23 levels in dialysis patients.  Ther Apher Dial. 2005;  9 336-339
• 05 Oliveira R B, Cancela A L, Graciolli F G, et al . Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy?.  Clin J Am Soc Nephrol. 2010;  5 286-291
• 06 Shroff R C, McNair R , Skepper J N, et al . Chronic mineral dysregulation promotes vascular smooth muscle cell adaptation and extracellular matrix calcification.  J Am Soc Nephrol. 2010;  21 103-112
• 07 Walter A M, Wiederhold K , Bruns D , et al . Synaptobrevin N-terminally bound to syntaxin-SNAP-25 defines the primed vesicle state in regulated exocytosis.  J Cell Biol. 2010;  188 401-413
• 08 Chertow G M, Burke S K, Raggi P . Treat to Goal Working Group . Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.  Kidney Int. 2002;  62 245-252
• 09 Block G A, Spiegel D M, Ehrlich J , et al . Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis.  Kidney Int. 2005;  68 1815-1823
• 10 Russo D , Miranda I , Ruocco C , et al . The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer.  Kidney Int. 2007;  72 1255-1261
• 11 Barreto D V, Barreto Fde C , de Carvalho A B, et al . Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification--results from the BRiC study.  Nephron Clin Pract. 2008;  110 c273-283
• 12 Quinibi, et al . Am J Kidney Dis. 2008;  51 962-966
• 13 Jamal S A, Fitchett D , Lok C E, et al . The effects of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality among patients with chronic kidney disease: a meta-analysis.   Nephrol Dial Transplant. 2009;  24 3168-3174
• 14 Levin A , Bakris G L, Molitch M , et al . Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease.  Kidney Int. 2007;  71 31-38
• 15 Ketteler M , Rix M , Fan S , et al . Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis.  Clin J Am Soc Nephrol. 2008;  3 1125-1130
• 16 Ferreira A , Frazão J M, Monier-Faugere M C, et al . Effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on renal osteodystrophy in hemodialysis patients.  J Am Soc Nephrol. 2008;  19 405-412
• 17 Dhingra R , Sullivan L M, Fox C S, et al . Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community.  Arch Intern Med. 2007;  167 879-885
• 18 Kestenbaum B , Sampson J N, Rudser K D, et al . Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease.  J Am Soc Nephrol. 2005;  16 520-528
• 20 Watanabe R , Lemos M M, Manfredi S R, et al . Impact of cardiovascular calcification in nondialyzed patients after 24 months of follow-up.  Clin J Am Soc Nephrol. 2010;  5 189-194
• 21 Caglar K , Yilmaz M I, Saglam M , et al . Short-term treatment with sevelamer increases serum fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction in chronic kidney disease stage 4 patients.  Clin J Am Soc Nephrol. 2008;  3 61-68
• 22 Brandenburg V M, Schlieper G , Heussen N , et al . Serological cardiovascular and mortality risk predictors in dialysis patients receiving sevelamer: a prospective study.  Nephrol Dial Transplant. 2010;  25 2672-2679
• 23 Fan S , Ross C , Mitra S , et al . A randomized, crossover design study of sevelamer carbonate powder and sevelamer hydrochloride tablets in chronic kidney disease patients on haemodialysis.  Nephrol Dial Transplant. 2009;  24 3794-3799