Inkretinbasierte Therapie bei Typ-2-Diabetes – Sitagliptin auch zur Monotherapie und in Kombination mit Insulin zugelassen

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Der Pathomechanismus des Typ-2-Diabetes beruht auf einer gestörten Insulinsekretion und/oder einer Insulinresistenz. Eine autoimmune Zerstörung der Betazellen, wie sie beim Typ-1-Diabetes vorkommt, besteht beim Typ-2-Diabetes nicht. Die Patienten mit Typ-2-Diabetes benötigen deshalb meist bei Manifestation der Erkrankung keine Insulintherapie, sondern können zu Beginn mit einer Kombination aus Diät, Bewegungsaktivierung und oralen Antidiabetika gut behandelt werden. Nach jahrelangem Verlauf der Erkrankung mit Nachlassen der Insulinsekretion wird dann zumeist die Gabe von Insulin notwendig.

Entsprechend der Leitlinie der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (Abb. [1]) [1] stehen beim Typ-2-Diabetes nach der Diagnose Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie und die Gabe von Metformin an erster Stelle der Therapie. Trotz aller Fortschritte erreichen jedoch auch bei aggressivem Vorgehen fast die Hälfte der Patienten mit Typ-2-Diabetes keinen HBA_1c-Wert von 7,0 % [2] und somit den Bereich der Normoglykämie. Den eigentlichen HBA_1c-Zielwert (HBA_1c < 6,5 %) [1] erreichen somit noch weniger Patienten. Nach Angaben des NHANES-Registers muss man davon ausgehen, dass nur etwa ein Drittel aller Patienten mit Typ-2-Diabetes in den USA und Europa sich im empfohlenen HBA_1c-Bereich befindet [3], [4]. Im Zuge des Fortschreitens der Erkrankung ist eine ständige Anpassung und Intensivierung der Therapie notwendig. Zusätzlich kann die Therapie durch unerwünschte Wirkungen, wie Gewichtszunahme vor allem unter Insulin, Glitazonen und vielen Sulfonylharnstoffen (SH), sowie den vor allem unter SH und Insulin auftretenden Hypoglykämien behindert werden.

Abb. 1 Flussdiagramm zur medikamentösen antihyperglykämischen Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Detaillierte Legende zum Flussdiagramm unter [1].

Vor diesem Hintergrund können die inkretinbasierten Therapien (DPP-4-Hemmer und GLP-1-Analoga) einen wertvollen Beitrag zur Therapie des Typ-2-Diabetes leisten. Dabei ist der DPP-4-Hemmer Sitagliptin (Januvia®) auch als Monotherapie zugelassen, wenn Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten gegen Metformin bestehen. Als einziger Vertreter der Substanzgruppe kann Sitagliptin auch mit Insulin kombiniert werden. Es hat sich in Studien gezeigt, dass Sitagliptin sowohl den Nüchtern- als auch den postprandialen Blutzucker und Messgrößen der Betazellfunktion verbessert. Die Wirkungen von Sitagliptin werden primär über einen glukoseabhängigen Anstieg der Insulinsekretion und eine Verminderung der Glukagonsekretion vermittelt. Sitagliptin ist sowohl in Monotherapie, als auch als initialer Kombinationspartner von Metformin und in zusätzlicher Gabe zu oralen Antidiabetika wirksam [5].

Sitagliptin +/- Metformin in Kombination mit Insulin

In einer Studie überprüften Vilsbøll et al. [6] die Effektivität und Verträglichkeit von Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die auf Basalinsulin mit oder ohne zusätzliche Gabe von Metformin eingestellt waren. Metformin ist der übliche Kombinationspartner zum Insulin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. In die Studie wurden Patienten aufgenommen,

• die mindestens 21 Jahre alt waren,

• einen BMI zwischen 20 und 43 kg/m² hatten,

• lang-, bzw. intermediär wirksames oder vorgemischtes Insulin spritzten (≥ 15 IE/die), mit oder ohne zusätzliche Gabe von Metformin

• und die eine unzureichende glykämische Kontrolle aufwiesen (HBA_1c 7,5-11 %), der mittlere Wert lag bei 8,7 %.

Nach einer zweiwöchigen Vorlaufphase wurden 322 Patienten zusätzlich zu Insulin, bzw. zu Insulin und Metformin auf 100 mg Sitagliptin täglich, 319 Patienten auf Placebo eingestellt für die 24-wöchige Therapiedauer. Die Dosen von Insulin und Metformin sollten dabei entsprechend des Studiendesigns im Studienverlauf nicht verändert werden. Primärer Endpunkt war die Veränderung des HBA_1c am Ende der Studie im Vergleich zum Ausgangspunkt. Sekundäre Endpunkte waren der Nüchternblutzucker, der Wert 2 Stunden postprandial und der Anteil der Patienten, die einen HBA_1c < 7 % oder < 6,5 % bei Studienende erreichten.

281 Patienten in der Sitagliptin- und 283 in der Placebogruppe beendeten die Studie. Die zusätzliche Gabe von Sitagliptin besserte alle Glukose-bezogenen Parameter, sowohl den HBA_1c-Wert (-0,6 vs. 0,0 %), als auch den Nüchternblutzucker (-15 mg/dl im Vergleich zu Placebo) und den postprandialen Wert (-36 mg/dl im Vergleich zu Placebo). Auch erreichten mit 13 % mehr Patienten unter Sitagliptin einen HBA_1c < 7 % als unter Placebo (5 %). Die Verträglichkeit der Therapie war allgemein gut, jedoch war die Rate der Hypoglykämien unter Sitagliptin erhöht (16 vs. 8 %). Die höhere Anzahl der Hypoglykämien kann auf ungenügender Einstellung der verstärkten Insulinwirkung beruhen (siehe dazu das folgende Interview mit Dr. Bierwirth). In keiner der beiden Gruppen kam es zu einer signifikanten Gewichtsveränderung.

Die Studienleiterin Tina Vilsbøll erklärte, dass nach dieser Studie die zusätzliche Gabe von Sitagliptin zu einer stabilen Insulintherapie mit oder ohne zusätzliche Gabe von Metformin die Blutzuckerkontrolle verbessere und dass diese Therapie für die Patienten gut verträglich sei.

Günther Buck

Interview – Risiken und Nachteile der Insulintherapie reduzieren

Dr. med. Ralph Achim Bierwirth ist Facharzt für Innere Medizin und Diabetologe DDG. Im Jahr 2003 gründete er das Ambulante Diabetes-Zentrum am Elisabeth-Krankenhaus in Essen. Im Rahmen einer integrierten Versorgung arbeitet er in einer diabetologischen Schwerpunktpraxis mit Fußambulanz auf dem Klinikgelände. Er war von 2003-2007 Vorstandsmitglied und Pressesprecher der Deutschen Diabetes-Gesellschaft und ist Co-Editor der Zeitschrift "Der Diabetologe". Mit ihm sprach der Redaktionsleiter von Diabetes aktuell, Günther Buck, beim Kongress 2010 der American Diabetes Association (ADA) in Orlando über den Stellenwert einer mit Sitagliptin ergänzten Insulintherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

? Herr Dr. Bierwirth, für die Therapie des Typ-2-Diabetes werden heute immer noch vor allem Metformin und Sulfonylharnstoffe empfohlen. In den ersten 10 Jahren nach Diagnose erhalten rund 80 % Metformin, zu dem es ja gute Daten gibt, etwa aus der UKPDS. Aber jeder zweite Patient erhält einen Sulfonylharnstoff und nach dem Arzneimittelreport 2008 steigt die Zahl der verordneten Dosen fast linear weiter an. Neuere orale Antidiabetika haben einen zwar wachsenden, aber immer noch relativ geringen Anteil. Halten Sie das für sinnvoll und richtig?

Bierwirth: Durch die Therapieempfehlung wird natürlich ein gewisser Druck auf die Hausärzte im KV-Bereich induziert und nicht die wissenschaftliche Datenbasis angewandt, die wir derzeit für die duale Therapie haben. Ökonomisch gesehen handelt es sich um eine sehr preisgünstige Therapie, die zudem eine sehr lange Tradition hat. Metformin und die Sulfonylharnstoffe sind ja in den 50er Jahren zugelassen worden. Weder Glinide noch Glitazone konnten einen Paradigmenwechsel herbeiführen, sie werden künftig wohl auch nur noch in medizinisch begründbaren Einzelfällen zu Lasten der GKV erstattet werden. Die inkretinbasierten Therapien - DPP-4-Hemmer und GLP-1-Analoga - werden die ersten wirklich innovativen Theapeutika in der Behandlung des Typ-2-Diabetes werden.

Natürlich muss man Leitlinien der Fachgesellschaften und auch Therapieempfehlungen der Kassenärztlichen Vereinigungen (KV) erst einmal anpassen. Dafür werden heute aber zu Recht sogenannte Endpunkt-Studien gefordert. Ein neues Medikament muss seinen Nutzen beweisen, indem es einen klinischen Vorteil vor allem in Bezug auf Morbidität und/oder Mortalität bringt. Es geht ja nicht nur um die Senkung des Blutzuckers, sondern auch um Hypoglykämiefreiheit und eine reduzierte Gewichtszunahme. Offensichtlich verstirbt ein Teil unserer Patienten nicht an den kardiovaskulären Folgen des Diabetes, sondern bereits vorher an Therapiekomplikationen. Wir müssen die Therapieziele individualisieren und sie nicht nur glukosezentriert, etwa auf den HBA_1c fokussiert, sehen. So sind auch die Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) angelegt. Genau deshalb sind die Therapieempfehlungen mit Sulfonylharnstoffen in Verbindung mit Metformin so nicht mehr aktuell. Denn möglicherweise kann es unter dieser Therapie zu einer höheren kardialen Mortalität und einer Zunahme der Ereignisrate kommen. Meiner Meinung nach muss überdacht werden, ob man diese Empfehlung noch ausspricht.

? Wir wissen, dass viele Patienten mit Typ-2-Diabetes nach etwa 6 bis 10 Jahren insulinpflichtig werden. Denken Sie, dass mit inkretinbasierten Therapien, denen ja ein gewisser Betazell-Schutz nachgesagt wird, dieser Zeitpunkt hinausgeschoben werden kann?

Bierwirth: Die Daten zeigen schon in diese Richtung. Wir sehen ja in den Studien, dass unter der Sulfonylharnstoff-Therapie das Insulin viel früher eingesetzt werden muss als unter nicht insulinotropen Therapien. Die Sulfonylharnstoffe führen also früher zur Insulinbehandlung. Bei den modernen Präparaten, die die Betazelle schonen, die vielleicht auch sogar einen gewissen reparativen und regenerativen Effekt haben, wird die Apoptoserate langsa-mer. Das können wir zwar nicht direkt messen, aber die Stabilität der Blutzuckereinstellung über die ersten 3 Jahre zeigt doch an, dass dies so sein wird. In der UKPDS sehen wir eine Verschlechterung der Blutzuckereinstellung, gemessen am HBA_1c, um etwa 0,3-0,4 % pro Jahr. Unter den DPP-4-Hemmern und den Inkretinmimetika sehen wir lediglich einen HBA_1c-Anstieg um 0,1-0,2 % im Jahr. Die Progression des Diabetes verlangsamt sich also. Sie kann nicht aufgehalten werden, da bin ich mir ziemlich sicher, aber die Insulintherapie wird wahrscheinlich um 5 bis 10 Jahre später notwendig und indiziert sein.

? Demnach sollten also die meisten Patienten mit Typ-2-Diabetes eigentlich eine inkretinbasierte Therapie erhalten, wenn Metformin allein nicht mehr zielführend ist. Wenn dann hierbei zur oralen Therapie Insulin notwendig wird, kann beim heutigen Stand nur mit dem DPP-4-Hemmer Sitagliptin kombiniert werden. Wie genau lautet die Indikation?

Bierwirth: Bei der Insulintherapie hat man im Grunde genommen die Auswahl aus den 4 oralen Antidiabetika Metformin, Pioglitazon, Sulfonylharnstoff oder als einzigen DPP-Hemmer das Sitagliptin zu treffen, wenn das Therapieziel mit Diät, Bewegung und einer stabilen Insulindosis nicht erreicht werden kann. Die Glitazone und den Sulfonylharnstoff würde ich hier schon wegen der Risiken wie Gewichtszunahme, Hypoglykä­mien, Herzinsuffizienz und Frakturen als primären Kombinationspartner nicht bevorzugen. Das Metformin halte ich für den wichtigsten geeigneten Kombinationspartner und ich verwende in meiner Praxis gerne die Dreifach-Kombination aus Metformin und Sitagliptin (Janumet®) und Insulin.

? Was sind die Vorteile der Kombination für den Patienten?

Bierwirth: In der persönlichen und praktischen Erfahrung sehen wir, anders als in der Zulassungsstudie, eine Reduktion der Insulindosis um 10-20 %, wir erleben weniger Blutzuckerschwankungen, wir sehen bei reduzierter Insulindosis weniger Hypoglykämien und auch eine reduzierte Gewichtskurve. Viele dieser Patienten haben wieder einmal die Chance, ein wenig abzunehmen und müssen nicht die ständige "Insulinmast" fürchten. Ich habe zwei Beispiele aus meiner Praxis mitgebracht. Bei einer Patientin haben wir die Zweierkombination auf Insulin und Sitagliptin eingesetzt, weil sie Metformin nicht vertragen hat, eine andere Patientin haben wir mit gutem Erfolg wegen Metformin-Unverträglichkeit auf eine Monotherapie mit Sitagliptin umgestellt.

? Was muss man bei der Kombination Insulin und Sitagliptin beachten?

Bierwirth: Man muss auf Hypoglykämien achten, weil die Insulinwirkung verstärkt wird. Deshalb sollte man vor allem zu Beginn etwas häufiger messen lassen, um die prandialen Hypoglykämien am späten Vormittag und in der Nacht überhaupt zu erfassen, Typ-2-Patienten nehmen diese oft nicht mehr richtig wahr. Später hat man dafür aber den Vorteil, den Blutzucker weniger häufig messen zu müssen, weil sich die Stoffwechsellage stabiler gestaltet und weil Hypoglykämien seltener auftreten.

? Wie umfangreich sind Ihre eigenen Erfahrungen in der Praxis?

Bierwirth: Wir hatten schon vor der offiziellen Zulassung einige Patienten auf die Kombination eingestellt. Seit der Zulassung sind noch einmal 15 Patienten dazugekommen. Dabei haben wir nur 3 Nonresponder, bei denen sich trotz der Zugabe von Sitagliptin überhaupt nichts verändert hat.

Wir diskutieren dabei auch, was nun eigentlich der Wirkeffekt des Sitagliptin in der Kombination mit Insulin ist. Die meisten Patienten haben ihren Typ-2-Diabetes ja schon längere Zeit und die Zahl der funktionierenden Betazellen ist entsprechend reduziert. Dies bedeutet aber, dass die insulinotrope Wirkung, also die stimulierende Wirkung des DPP-4-Hemmers auf die Betazelle, sich ja wahrscheinlich nurmehr gering auswirken kann.

Wahrscheinlich ist der überwiegende Effekt der Kombinationstherapie der auf die Alphazelle, und somit eine Suppression der Glukagonsekretion, und das funktioniert eben auch noch nach 15- oder 20-jähriger Diabetesdauer.

Insofern muss man diese Therapie anders bewerten als die mit anderen oralen Antidiabetika, bei denen wir wissen, dass nach etwa 10 Jahren Diabetesdauer die insulinotrope Wirkung stark reduziert ist. Das ist bei Sitagliptin aufgrund des dualen Effektes auf die Alpha- und die Betazelle anders. Gerade die insulinresistenten Patienten profitieren davon am meisten.

Herr Dr. Bierwirth, vielen Dank für Ihre Antworten.

Patientin A. F. (geb. 22.5.1966)

Erweiterung einer Insulintherapie mit Sitagliptin wegen Gewichtszunahme und verfehltem Therapieziel

• Typ-2-Diabetes, Erstdiagnose 2002 in der 1. Schwangerschaft

• seit der 2.Schwangerschaft 2005 Verordnung von Insulin (SIT)

• seit 2008 ICT mit Normal- und Basalinsulin

• Unverträglichkeit von Metformin und Statinen

• HBA_1c 8,4 %

• Gewicht max. 107 kg bei 174 cm, BMI = 35,3

• Symptome: keine

• Begleiterkrankungen: Hypertonie und Hyperlipidämie

• Medikation: Candesartan 16 mg

Die Insulinverordnung und ihre Folgen:

• seit 2005, Gewicht 90 kg, I/BE-Faktor 1,0-0,5-1,0

• seit 2006, Gewicht 95 kg, I/BE-Faktor 1,5-1,0-1,5

• seit 2007, Gewicht 99 kg, I/BE-Faktor 2,0-1,0-2,0

• seit 2008, Gewicht 104 kg, I/BE-Faktor 2,0-2,0-2,0 und Basalrate bis 22 IE spät

• extreme Unzufriedenheit über die Gewichtszunahme von 17 kg

• deshalb ab 6.10.2009 zusätzliche Gabe von 100 mg Sitagliptin

Status unter der kombinierten Therapie 5 Monate später

• Insulinbedarf vor zusätzlicher Verabreichung von Sitagliptin unter ICT 66 IE/Tag

• Insulinbedarf nach Umstellung unter ICT 32-46 IE/Tag, das entspricht einer Insulineinsparung von ca. 30-45 %

• Teststreifeneinsparung von 28 auf 8-14 Streifen pro Woche

• keine Notwendigkeit einer regelmäßigen präprandialen BZ-Messung bei Stabilität der Einstellung

• Insulin-/Streifeneinsparung ca. 3-4 € pro Tag

• HBA_1c unter 7 % gesenkt (1,5 %) mit stabilen BZ-Werten zwischen 85-146 mg/dl ohne Hypo-Neigung

• Gewichtsreduktion von 5 kg

• Normalisierung des Lipidprofils

• Reduktion der Dosis des AT1-Blockers um 50 %

• und eine überaus zufriedene Patientin.

Patientin G. P. (geb. 30.1.1957)

Umstellung von Metformin auf Sitagliptin wegen Unverträglichkeit des Biguanids

• Typ-2-Diabetes seit 1999

• HBA_1c = 7,4 %

• 101,5 kg bei 165 cm Größe, BMI = 37

• Symptome: keine

• Beruf: Fleischfachverkäuferin

• Begleiterkrankungen: Hypertonie, Hypertriglyzeridämie, bekannte Aortenstenose

• Medikation: Metformin 500 mg (1-1-1) und Enalapril 10 mg. Am 22.6.2009 wegen Unverträglichkeit des Biguanids Umstellung auf Sitagliptin 100 mg (1-0-0)

• trotz Schulung, Diätversuchen und Metformin nahm die Patientin bis auf 104 kg zu

• unter Metformin kam es zu Nebenwirkungen wie Blähungen, postprandialem Durchfall, Bauchkrämpfen und Übelkeit. Ferner traten Heißhungerattacken auf.

Status unter der kombinierten Therapie 6 Monate später

• nach der Umstellung auf eine Monotherapie mit Sitagliptin 100 mg/die:

  - HBA_1c-Senkung um 1,2 %

  - Normalisierung des Hungergefühls

  - Erleichterung der Gewichtsstabilität

  - geringere Blutzucker-Schwankungen

Diese Publikation entstand mit freundlicher Unterstützung von MSD SHARP & DOHME GmbH, München. Der Autor ist Redaktionsleiter im Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart.

Literatur

• 01 Matthael S , et al . Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.  Diabetologie. 2009;  4 32-64
• 02 Ott P , et al . Grunddaten der "Diabetes in Deutschland"-Studie (DIG).  Diabetologe. 2006;  (Suppl 1) 2 S44-S48
• 03 Saydah S H, et al . Poor Control of Risk Factors for Vascular Disease Among Adults With Previously Diagnosed Diabetes.  JAMA. 2004;  291 335-342
• 04 Liebl A , et al . Evaluation of risk factors for development of complications in Type II diabetes in Europe.  Diabetologia. 2002;  45 S23-S26
• 05 Karasik A , et al . Sitagliptin, a DPP-4-inhibitor for the treatment of patients with type 2 diabetes: a review of recent clinical trials.  Curr Med Res Opin. 2008;  24 489-496
• 06 Vilsbell T , et al . Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes.  Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010;  12 167-177