Mukoviszidose - Ionenkanal-Regulator verbessert Lungenfunktion

Bisherige Mukoviszidose-Therapien sind vorwiegend auf die Symptome ausgerichtet. Der Ionenkanal-Regulator Denufosol hingegen setzt bereits früher an und zielt auf einen pathophysiologischen Defekt ab: Der Wirkstoff soll einen alternativen Chloridkanal aktivieren und damit den Ionenkanal-Defekt korrigieren. F. J. Accurso et al. von der University of Colorado Denver/USA haben den Wirkstoff in einer Phase-III-Studie bei Kindern getestet. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 627–634

Bei Mukoviszidose ist durch Mutationen des CFTR-Gens (CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) die Funktion der Chloridkanäle gestört. Infolgedessen bildet sich in der Lunge ein zähflüssiger Mukus, und die mukoziliäre Clearance verschlechtert sich. Denufosol, ein P2Y2-Rezeptoragonist, soll den Ionenkanal-Defekt korrigieren, indem die Chloridsekretion erhöht und die Natriumabsorption gehemmt wird. Dadurch kann sich der dehydrierte Flüssigkeitsfilm normalisieren und die Zilienschlagfrequenz und damit die mukoziliäre Clearance erhöhen. Der Einsatz des Ionenkanal-Regulators in einem frühen Erkrankungsstadium soll die fortschreitenden Veränderungen der Lunge verhindern bzw. verzögern, die ansonsten zu irreversiblen Ventilationsstörungen führen.

An der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie nahmen 352 Kinder ab 5 Jahren teil. Jüngere Kinder wurden nicht zugelassen, da spirometrische Untersuchungen oft altersbedingt nicht möglich sind. Alle Studienteilnehmer befanden sich in einem frühen Erkrankungsstadium mit normaler bis leicht eingeschränkter Lungenfunktion (FEV₁ ≥ 75 %). Die Probanden inhalierten 3-mal täglich 60 mg Denufosol (n = 178) oder Placebo (n = 174) über einen Zeitraum von 24 Wochen. Primäre Endpunkte der TIGER-1-Studie (TIGER: Transport of Ions to generate epithelial Rehydration) waren Veränderungen des FEV₁- Werts und das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen. Nach 24 Wochen verbesserte sich der FEV₁-Wert in der Denufosolgruppe um 0,048 l und in der Placebogruppe um 0,003 l. Das entspricht einem Vorteil von 0,045 l (p = 0,047) unter Denufosol gegenüber der Placebogruppe. Schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen traten nicht auf. Bei den sekundären Endpunkten (pulmonale Exazerbationen, FVC und FEF_25-50%) ließen sich keine deutlichen Unterschiede zwischen den Gruppen feststellen. Auch Wachstumsstörungen konnten die Autoren nicht beobachten. In einer anschließenden offenen Phase über weitere 24 Wochen, in der beide Gruppen mit Denufosol behandelt wurden, setzte sich die Tendenz zu einer besseren Lungenfunktion in der ausschließlich mit Denufosol behandelten Gruppe fort.

Andrea Stute, Stuttgart