Nukleäre Hormonrezeptoren: Perspektiven der Dermatotherapie^[*]

Zusammenfassung

Nukleäre Hormonrezeptoren sind Transkriptionsfaktoren, deren Aktivität von Liganden reguliert wird, die sowohl endogener als auch exogen-pharmakologischer Natur sein können. Zu den Pharmaka, die durch Bindung an nukleäre Hormonrezeptoren wirken, gehören die in der Dermatotherapie außerordentlich erfolgreichen Glukokortikosteroide, die Retinoide und die Vitamin-D-Analoga. Neue Perspektiven eröffnen die Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptoren (PPAR), die Liver-X-Rezeptoren (LXR) und der Pregnane-X-Rezeptor (PXR). Diese besitzen anti-inflammatorische Eigenschaften und beeinflussen weitere Aspekte der Hautphysiologie wie Zelldifferenzierung, Energie-, Lipid- sowie Zytochrom-Stoffwechsel. PPAR-, LXR- und PXR-Liganden üben auf diese Weise positive Wirkungen auf die kutane Homöostase aus und sind Kandidaten für zukünftige Entwicklungen in der Dermatotherapie.

Abstract

Nuclear hormone receptors act as transcription factors that can be activated by ligands of either endogenous or exogenous origin. Pharmacological ligands acting via nuclear hormone receptors have been exceptionally succesful in the treatment of skin disease, among them glucocorticoids, retinoids and vitamin D analoga. New opportunities arise from targeting Perioxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), Liver X Receptors (LXR) and the Pregnane X Receptor (PXR). These receptors exhibit anti-inflammatory activities and modulate additional aspects of cutaneous physiology including differentiation, energy-, lipid-, and cytochrome metabolism. Ligands of PPAR, LXR and PXR have beneficial effects on skin homeostasis and may represent promising targets for future therapeutic approaches in dermatology.

Nukleäre Hormonrezeptoren

Vor nahezu 60 Jahren wurde erstmals die erfolgreiche Anwendung von topischen Glukokortikosteroiden in der dermatologischen Literatur dokumentiert und damit die Ära jener Substanzen eingeläutet, die über nukleäre Hormonrezeptoren wirken [1]. Im Verlauf der Jahre kamen die Retinoide [2] [3] [4] [5], die Rexinoide [6] und die Vitamin-D-Analoga [7] [8] [9] hinzu. Diese Pharmaka, die über nukleäre Hormonrezeptoren ihre Wirkung entfalten, stellen eine der großen Erfolgsgeschichten der Dermatotherapie dar, eine Entwicklung, zu der vor allem Orfanos durch seine zahlreichen Arbeiten über die Retinoide wesentlich beigetragen hat [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30].

Im Rahmen der Sequenzierung des humanen Genoms ist evident geworden, dass die molekulare Familie der nukleären Hormonrezeptoren mit 48 Mitgliedern eine der größten und phylogenetisch ältesten Molekülfamilien [31] [32] [33] des Menschen darstellt. Nukleäre Hormonrezeptoren wirken als Transkriptionsfaktoren, das heißt sie wandern in den Zellkern und binden dort an die Erbsubstanz, um die Aktivität von Genen zu regulieren. Auf diese Weise modulieren nukleäre Hormonrezeptoren verschiedene zelluläre Funktionen, darunter die epidermale Homöostase und kutane Entzündungsvorgänge [34].

Die Gemeinsamkeit der oben genannten, in der Dermatotherapie erfolgreichen Retinoide und Vitamin-D-Analoga ist, dass sie jene Subgruppe der nukleären Hormonrezeptoren ansteuern, die durch Paarbildung (Heterodimerbildung) im Verein mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) ihre Wirkung entfalten ([Abb. 1]) [31] [35] [36]. Weil sich bereits mehrere Pharmaka dieser Subgruppe als dermatologisch relevant erwiesen haben, könnten sich für weitere Mitglieder der Rezeptorfamilie ebenfalls Vorteile in der Dermatotherapie ergeben [37]. Unter den Rezeptoren mit dermatologischem Potenzial werden im Folgenden die Peroxisome-Proliferator-activated-Rezeptoren (PPAR), die Liver-X-Rezeptoren (LXR) und der Pregnane-X-Rezeptor (PXR) besprochen.

Abb. 1 Gruppe der RXR-Bindungspartner. RXR – Retinoid-X-Rezeptor, RAR – Retinoic-Acid-Rezeptor, VDR – Vitamin-D-Rezeptor, TR – Schilddrüsen-Rezeptor, LXR – Liver-X-Rezeptor, FXR – Farnesol-X-Rezeptor, PXR – Pregnan-X-Rezeptor, CAR – Constitutive-Androstan-Rezeptor, PPAR – Peroxisome-Proliferator-activated-Rezeptoren.

Weil die Liganden für letztere Rezeptoren zum Zeitpunkt ihrer Erstbeschreibung nicht bekannt waren, wurde ihnen der Beiname „Waisenrezeptoren“ (orphan receptors) gegeben. Die Tatsache, dass nukleäre Hormonrezeptoren auf der Basis von DNA-Sequenzvergleichen oft vor ihren Liganden beschrieben wurden, prägte den Begriff der reversen Endokrinologie [32]. Zu den Liganden von PPAR und LXR gehören Lipidmetabolite, darunter mittel- bis langkettige (mehrfach ungesättigte) Fettsäuren, Prostaglandine, Leukotriene, Isoprenoide und Cholesterinmetabolite. PXR hingegen bindet xenobiotische Liganden (u. a. Steroide, Phenobarbitol, verschiedene Antibiotika, Antimikotika). Die pharmazeutische Industrie hat für diese Rezeptoren synthetische Liganden mit Rezeptorspezifizität entwickelt. Mit der Verfügbarkeit von Liganden rückt die pharmakologische Manipulierbarkeit der Hormonrezeptoren und ihre klinische Anwendung in den Blickpunkt.

Peroxisome-Proliferator-activated-Rezeptoren (PPAR)

Drei PPAR-Isotypen sind bekannt (alpha, beta/delta, gamma) und in der Haut nachweisbar.

PPAR-alpha wurde initial in seiner Bedeutung für die beta-Oxidation von Fettsäuren in der Leber beschrieben. Seine Liganden sind in der Therapie von Lipidstoffwechselstörungen im klinischen Einsatz. In der Epidermis nimmt die PPAR-alpha-Expression mit zunehmender Keratinozytendifferenzierung zu [38] [39] [40]. Ein Mangel an PPAR-alpha im Tiermodell (knock-out-Maus) führt zu einer verzögerten Ausbildung der Hornschicht in utero [41], postnatal zu einer Hypoplasie des Stratum granulosum mit reduzierter Expression epidermaler Differenzierungsmarker [42] und zu einer Verzögerung der Wundheilung, insbesondere in der (inflammatorischen) Frühphase der Wundheilung [40]. Die topische Applikation von PPAR-alpha-Liganden oder die genetische Überexpression hemmt die Keratinozyten-Proliferation, fördert die Keratinozytendifferenzierung [43] [44] und hat positive Auswirkungen auf die Regenerationsfähigkeit der epidermalen Barrierefunktion [42] [43] [44] [45]. Diese Eigenschaften sind in PPAR-alpha-defizienten (knock out-) Tieren nicht nachweisbar, was auf Rezeptorspezifität hinweist [45]. Zusätzlich ist die Differenzierungsfähigkeit von Keratinozyten vermindert, wenn durch Blockierung der Lipoxygenase die Bildung von Arachidonsäure- und Linolensäuremetabolite (natürliche PPAR-alpha-Liganden) ausgeschaltet wird [46]. Schließlich können fetale Hautexplantate (Wildtyp) in der Organkultur durch Zugabe von PPAR-alpha-Liganden zur Reifung gebracht werden [47]. In der Zellkultur regt die Aktivierung von PPAR-alpha außerdem die Akkumulation von Lipiden in Keratinozyten und in Sebozyten der Haut an und erhöht die Sensitivität gegenüber Androgenen [48] [49] [50].

PPAR-alpha-Liganden haben anti-inflammatorische Eigenschaften. Sie mildern Entzündungsvorgänge in der Haut, indem sie die Reifung, Migration und die Zytokinexpression von Langerhanszellen hemmen [51] [52]. Im Mausmodell des irritativ-toxischen Ekzems, des allergischen Kontaktekzems und der atopischen Dermatitis konnte durch topische Applikation verschiedener PPAR-alpha-Liganden eine Reduktion von Entzündungsinfiltraten und Zytokinausschüttung bewirkt werden [53] [54] [55]. PPAR-alpha-Liganden hemmen den NF-kappaB-Signalweg in Langerhanszellen und modulieren die Funktion regulatorischer T-Zellen [52] [56]. Im Mausmodell der atopischen Dermatitis wurde eine synergistische Wirkung zwischen PPAR-alpha-Liganden und Glukokortikoiden beobachtet [57] [58]. Diese Wirkung konnte kürzlich auch klinisch in Studien nachgewiesen werden [59] [60]. In Psoriasisläsionen ist die Expression von PPAR-alpha vermindert [39]. Gleichermaßen ist die Expression von PPAR-alpha in gesunder, UV-exponierter Haut vermindert [61]. Umgekehrt wurde eine Reduktion des UV-Erythems durch topische Applikation von PPAR-alpha-Liganden beschrieben [61].

PPAR-beta/delta ist nahezu ubiquitär in allen Organen nachweisbar. Es ist essentiell für die Ausbildung von Fettdepots im Körper [62]. Seine pharmakologische Aktivierung steigert das HDL-Cholesterin und senkt gleichzeitig Serum-Triglyzeride. Auch in der Epidermis und in Sebozyten ist PPAR-beta/delta reichlich exprimiert [36] [38] [39] [48] [63]. Im Gegensatz zu PPAR-alpha und PPAR-gamma zeigt die Expression keine Zunahme mit der epidermalen Differenzierung [39] [63], wird aber, wie PPAR-alpha, während der Embryonalentwickung der Haut, während der Wundheilung und durch topische Applikation von Phorbolestern hochreguliert [38] [40] [64]. Eine Defizienz von PPAR-beta/delta im Mausmodell führt zur verzögerten Wundheilung, die auf eine mangelhafte Adhäsion und Migrationsfähigkeit der Keratinozyten in der Spätphase der Wundheilung zurückzuführen ist [40] [65] und geht mit einer deutlichen Störung der Hautbarriere einher [75].

Die pharmakologische Aktivierung von PPAR-beta/delta induziert die Keratinozytendifferenzierung [63] [65]. Topische PPAR-beta/delta-Liganden verbessern die Regenerationsfähigkeit der Hautbarriere und bewirken eine Akkumulation von Lipiden in Keratinozyten und Sebozyten [48] [49] [66] [67]. Auch die Proliferation von Keratinozyten wird durch PPAR-beta/delta gesteigert, im Gegensatz zur Wirkung von PPAR-alpha [65] [68] [69]. Im Zustand der ungehemmten Proliferation neoplastischer Keratinozyten hingegen lassen sich anti-proliferative und anti-neoplastische Effekte nachweisen [70] [71] [72] [73]. Die Effekte von PPAR-beta/delta auf die Proliferation hängen vom Zelltyp, der Dosierung und der Applikation ab (systemisch vs. topisch, in vitro vs. in vivo) [73].

Auf kutane Entzündungsvorgänge hat PPAR-beta/delta eine hemmende Wirkung. In läsionaler Haut von Psoriasispatienten ist die Expression von PPAR-beta/delta erhöht [39] [65]. PPAR-beta/delta-defiziente Mäuse besitzen eine erhöhte Suszeptibilität gegenüber zur Phorbolester-induzierten entzündlichen Irritation [74] [75]. Mittels epidermaler Überexpression von PPAR-beta/delta wird eine an die Psoriasis erinnernde epidermale Hyperproliferation und Hautentzündung induziert [68]. Das weist auf eine regulative Funktion von PPAR-beta/delta im Rahmen entzündlicher Hautveränderungen hin, die wiederum durch eine anti-inflammatorische Wirkung von topischen PPAR-beta/delta-Liganden im toxisch-irritativen Ekzem klinisch relevant ist [67].

PPAR-gamma wurde unter den drei PPAR-Isotypen besonders ausführlich für seine Bedeutung im systemischen Glukose- und Fettstoffwechsel erforscht [31] [32]. Die Aktivierung dieses Rezeptors steigert die Sensitivität gegenüber Insulin [76]. Mutationen im PPAR-gamma-Gen gehen mit Diabetes, Fettleibigkeit, Hypertonie und Kolonkarzinom einher. Zusätzlich wurde eine abnorme PPAR-gamma-Expression bei Mamma-, Prostata- und Lungenkarzinomen beschrieben. Synthetische PPAR-gamma-Liganden, insbesondere die sogenannten Thiazolidinedione, sind als orale Antidiabetika im klinischen Einsatz.

In Keratinozyten ist PPAR-gamma nur schwach exprimiert, nimmt mit der Keratinozyten-Differenzierung zu, bleibt aber während der Wundheilung unverändert [36] [46]. Die topische Applikation von PPAR-gamma-Liganden hat differenzierungs- und barrierefördernde Effekte [66] [77] [78]. Eine Defizienz von PPAR-gamma im Mausmodell ist bereits in utero letal (aufgrund einer Plazentainsuffizienz).

PPAR-gamma ist ein potenter Induktor der Sebozytendifferenzierung in vitro. Insbesondere PPAR-gamma-1 ist in Sebozyten in höherem Ausmaß als in Keratinozyten nachweisbar [48] [49] und mediiert dort die Fusion von Lipidvakuolen, die der holokrinen Sekretion von Talg vorausgeht [48].

Die initiale Beobachtung, dass die systemische Gabe von PPAR-gamma-Liganden zu einer Besserung der Psoriasis führen kann [79], hat vertiefende Untersuchungen nach sich gezogen. In psoriatischer Haut ist PPAR-gamma vermindert nachweisbar [48] [49], ebenso nach UV-Exposition gesunder Haut [61] [80]. Wie PPAR-alpha übt PPAR-gamma eine anti-inflammatorische Wirkung auf aktivierte Makrophagen, Endothelzellen sowie auf das toxisch-irritative und das allergische Ekzem aus, was mit einer Reduktion von inflammatorischen Zytokinen verbunden ist [54] [77].

Liver-X-Rezeptoren (LXR)

LXR kommt in zwei Isotypen vor (alpha, beta). LXR reguliert den systemischen Cholesteroltransport inklusive dessen Speicherung und Elimination. Das (systemische) Ausschalten insbesondere von LXR-alpha im Tiermodell (knock out) führt zu Fettstoffwechselstörungen bei cholesterinreicher Ernährung. Entsprechend gilt LXR als „Cholesterinsensor“ [31] [81] [82]. Das ist für die Haut deshalb relevant, weil die Epidermis in ihrer Fähigkeit, Cholesterin zu produzieren, bemerkenswert aktiv und unabhängig vom übrigen Organismus agiert. Die topische Applikation von LXR-Liganden führt zu einer vermehrten Keratinozytendifferenzierung und Atrophie der Epidermis [83] [84] [85]. Diese Effekte sind auch in LXR-alpha-defizienten Mäusen nachweisbar. In LXR-beta-defizienten Mäusen fehlen diese Wirkungen hingegen, was auf eine entscheidende Rolle des beta-Isotyps für die Wirkung auf die Epidermis hinweist [83].

Ob die LXR-Expression während Hautentzündungen in vivo Veränderungen zeigt, ist unbekannt. Jedenfalls hat die topische Applikation von LXR-Liganden eine anti-inflammatorische Wirkung im Tiermodell des irritativ-toxischen und des allergischen Ekzems, was mit einer Reduktion der Zytokinausschüttung verbunden ist [86]. Auch dieser Effekt ist in LXR-beta-defizienten Mäusen nicht nachweisbar, was LXR-beta als Mediator der anti-inflammatorischen Wirkung ausweist [53] [86]. Die anti-inflammatorische Wirkung der pharmakologischen Aktivierung von LXR ist vermutlich auf eine Modulation dendritischer Zellen zurückzuführen [87]. Wie PPAR-alpha weist LXR in Kombination mit Glukokortikoiden ein besonders günstiges Wirkungs-Nebenwirkungsprofil auf [58]. LXR hat sich im Tiermodell für die Behandlung der atopischen Dermatitis als wirksam erwiesen. Auch als therapeutische Zielstruktur zur Behandlung chronischer UV-Schäden der Altershaut wurde LXR vorgeschlagen [88].

Pregnane-X-Rezeptor (PXR)

Die Schnittstelle zwischen Cholesterinmetabolismus und der Verstoffwechselung von exogen-pharmakologischen Substanzen wird vom Pregnane-X-Rezeptor (PXR) eingenommen, der dementsprechend insbesondere in der Leber eine wichtige Rolle spielt [89]. PXR ist als Sensor für hydrophobische Substanzen bekannt. Dieses erfolgt durch engmaschige Regulation von P450-Enzymen und Transportproteinen. Xenobiotische Liganden (u. a. Steroide, Phenobarbitol, verschiedene Antibiotika und Antimikotika) aktivieren PXR. Wir haben kürzlich zeigen können, dass in der Haut die Aktivierung von PXR mittels topischer Applikation von PXR-Liganden eine anti-inflammatorische Wirkung entfaltet [90]. Die pharmakologische Aktivierung von PXR hemmt die Proliferation von T-Lymphozyten, was mit einer Erniedrigung von CD25 und IFN-gamma einhergeht. Umgekehrt führt ein Fehlen von PXR zu einer augmentierten kutanen Entzündung. Diese Befunde untermauern die klinische Wirksamkeit des PXR-Liganden Rifampicin in der Behandlung der Psoriasis [91].

Schlussfolgerungen

In der Dermatotherapie führt die gezielte Manipulation zellulärer Funktionen durch Modulation nukleärer Hormonrezeptoren zu neuen therapeutischen Ansätzen. Liganden für PPARs, LXRs und PXR besitzen anti-inflammatorische Wirkprofile und eröffnen damit erfolgversprechende, neue Möglichkeiten der lokalen und systemischen Dermatotherapie ([Tab. 1]). Zusätzlich haben sie gut dokumentierte Effekte auf die epidermale Homöostase. Nachdem Wirkprofile in der Zellkultur und im Tiermodell etabliert sind, kommt es nun darauf an, ihre Eignung für die Behandlung von Hauterkrankungen weiter zu überprüfen.

Tab. 1 Wirkprofile der nukleären Hormonrezeptoren in der Haut (nach topischer Applikation).

Rezeptor	Epidermale Proliferation	Epidermale Differenzierung	Barrierefunktion	Talgdrüsenfunktion	Entzündung
GR	↓	↓	↓	↑	↓
RAR	↑	↑	↓	↓	↓
VDR	↑	↑	↓	↓	↓
PPARα	↓	↑	↑	↑	↓
PPARγ	↓	↑	↑	↑	↓
PPARβ/δ	−	↑	↑	↑	↓
LXR	↓	↑	↑	↑	↓
PXR	n. b.	n. b.	n. b.	n. b.	↓

n. b. = nicht bestimmt.

^* Vorgetragen beim 11. Jahressymposion der Berliner Stiftung für Dermatologie. Wissenschaftliche Sitzung anlässlich des 75. Geburtstags von Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. mult. C. E. Orfanos am 1. – 2. Juli 2011 in Berlin.

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