Phosphatstörungen bei chronisch nierenkranken Patienten – Wann müssen Interventionen beginnen?

Die gestörte Phosphatbalance bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD: "chronic kidney disease") war ein zentrales Thema auf dem 48. Kongress der ERA-EDTA ("European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association") in Prag Ende Juni. Ein Symposium des Biotechnologieunternehmens Genzyme, das unter dem Titel "Phosphate Dysregulation in Chronic Kidney Disease in 2011: What’s next?" stand, gab ein umfassendes Update zur Früherkennung und Therapie der Hyperphosphatämie.

Ein sensibler Surrogatmarker für die erhöhte Phosphatretention: FGF-23

Relativ neu in der Diskussion um erhöhte Phosphatwerte bei CKD-Patienten ist das FGF-23 ("fibroblast growth factor 23"). Die Rolle dieses Phosphatonins als wichtiger Marker und Regulator im Mineralstoffmetabolismus wird zunehmend erkannt [ 1 ], [ 2 ]. Wie Prof. Myles Wolf, Miami (USA), ausführte, ist FGF-23 zum einen ein sensibler Surrogatmarker für den gestörten Phosphatmetabolismus: Eine hohe Phosphatbelastung führt zur vermehrten FGF-23-Freisetzung, die über die Abnahme der renalen und intestinalen Phosphatresorption die Phosphatbalance zunächst wieder herstellt. Bei einer anhaltend hohen Phosphatzufuhr versagt diese Selbstregulation allerdings – und in der Folge beginnen die Phosphatwerte zu steigen. Hohe Serumphosphatwerte manifestieren dann die gestörte Phosphatretention, die aber bereits viel früher von den steigenden FGF-23-Spiegeln angezeigt wurde. Laut Wolf wird FGF-23 daher zukünftig als ein Routinelaborparameter zum Einsatz kommen müssen (Abb. [ 1 ]).

Abb. 1 Zeitlicher Verlauf der Serum-FGF-23-Spiegel, der Serumphosphatwerte und der "fractional P excretion" von der normalen Nierenfunktion bis zur terminalen Niereninsuffizienz. Die Assoziation zwischen Phosphat- und FGF-23-Spiegeln und der Mortalität/Morbidität im CKD-Stadium 5D hat 3 Seiten: (a) Phosphat ist ein direkter Mortalitätsfaktor, der kardiovaskulär schädigt; (b) FGF-23 ist ein direkter Mortalitätsfaktor, der kardiovaskulär schädigt; (c) durch deren regulatorische Interaktion ist FGF-23 ein Biomarker des kardiovaskulären Schadenpotenzials einer Phosphatbelastung (teilweise unabhängig von der Höhe der Serumphosphatwerte). CKD = "chronic kidney disease", FeP = "fractional P excretion", FGF-23 = "fibroblast growth factor 23", LVH = linksventrikuläre Hypertrophie, P = Phosphat

FGF-23 ist mit Risiken assoziiert

FGF-23 ist allerdings nicht nur ein Marker des gestörten Phosphatmetabolismus, sondern ist auch selbst mit Risiken assoziiert. Der beschriebene "Phosphatretention-Gegenregulations-Mechanismus", der durch die FGF-23-Freisetzung angestoßen wird, bereitet dem sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) den Weg. Durch die vermehrte FGF-23-Ausschüttung kommt es zur Senkung der 1,25-OH-Vitamin-D-Spiegel und Drosselung der Kalziumresorption aus dem Darm, was die klassische sHPT-Ausgangssituation ist. Außerdem ist ein hohes FGF-23 mit der linksventrikulären Hypertrophie [ 3 ] und mit einer erhöhten Mortalität bei Neudialysepatienten [ 4 ] assoziiert. Auch bei nierentransplantierten Patienten bestand eine deutliche Korrelation zwischen erhöhten FGF-23-Werten und einer erhöhten Mortalität, wie eine Studie des Referenten zeigte [ 5 ]. "FGF-23 könnte das bislang fehlende Glied in der Kette sein, um die massiv erhöhte Mortalität bei chronisch nierenkranken Patienten zu erklären", so Wolf.

Umso wichtiger sei die Intervention. Eine FGF-23-Senkung kann durch diätetische Phosphatrestriktion oder auch durch eine Phosphatbindertherapie erreicht werden [ 6 ], [ 7 ]. Im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern erwies sich Sevelamerhydrochlorid (Renagel®) als besonders effektiv in der FGF-23-Senkung [ 8 ].

Wann sollte eine phosphatsenkende Intervention erfolgen?

Die jüngst publizierte CRIC[ ¹ ]-Studie [ 9 ], die 3879 Patienten einschloss, ermittelte eine Trias von Grenzwerten, ab denen ein Patient in jedem Fall von einer phosphatsenkenden Therapie profitiert (eGFR ≤ 60 ml/min/1,73m² und FGF-23 ≥ 100 RU/ml und Serumphosphat ≥ 3,5 mg/dl). So könnte eine Phosphatsenkung unter Umständen sogar schon im CKD-Stadium 3 in Betracht kommen.

Auch Prof. Markus Ketteler, Coburg, sprach sich für eine frühzeitige Phosphatkontrolle aus. Er führte Daten von Kestenbaum et al. [ 10 ] an, die eine signifikante Assoziation zwischen Hyperphosphatämie und Morbidität wie auch Mortalität zeigen. Bekannt ist auch der Zusammenhang zwischen Hyperphosphatämie und Verkalkung. Eine rechtzeitige phosphatsenkende Intervention ist daher erforderlich, zumal die Verkalkungsprogression nahezu unaufhaltsam scheint, wenn bereits erste Verkalkungen vorliegen – und die bilden sich bereits früh.

Ketteler verwies auf eine experimentelle Studie von Shroff et al. [ 11 ], in der die Autoren den Kalkgehalt von Arterien, die chronisch nierenkranken Kindern verschiedener Stadien entnommen wurden, untersuchten: Je höher das CKD-Stadium, desto höher war auch der Verkalkungsgrad – selbst in dieser "gefäßunbelasteten" Population. Dass der Verkalkungsprozess in der Regel schon längst begonnen hat, bevor der Patient dialysepflichtig wird, war auch eine Erkenntnis der RIND[ ² ]-Studie [ 12 ]. Mit Verweis auf eine eigene Studie [ 13 ], in der diskutiert wird, ob eine frühe Intervention (gleich beim Anstieg der FGF-23-Spiegel) effektiver vor den biologischen Konsequenzen der Phosphatbeladung schützt als die übliche dialysebegleitende Phosphatkontrolle, kam Ketteler zu dem Schluss: "Sobald eine chronische Nierenerkrankung beginnt, ist es wichtig, das Phosphat so niedrig wie möglich zu halten."

Phosphatbindertherapie – aber welche?

Dass eine Phosphatbindertherapie einen positiven Einfluss auf die Mortalität nimmt, zeigten Isakova et al. [ 14 ] in ihrer Untersuchung an 10 044 Neudialysepatienten. Zudem kann eine Phosphatbindertherapie auch effektiv den Verkalkungsprogress aufhalten. In der Studie von Russo et al. [ 15 ] wiesen die mit dem kalziumfreien Phosphatbinder Sevelamer behandelten Patienten einen deutlich geringeren Gesamtkalziumscore (TCS) auf als jene Patienten, die mit kalziumhaltigen Phosphatbindern oder allein mit diätetischer Phosphatrestriktion behandelt wurden.

Ketteler hob hervor, dass mit Sevelamerkarbonat ein effektiver Phosphatbinder zur Verfügung steht, der das Serumphosphat senkt, aber gleichzeitig die Serumbikarbonatkonzentrationen steigen lässt [ 16 ]. Dies kann gerade im Hinblick auf die metabolische Azidose von Vorteil sein. Ein weiterer Pluspunkt sei, dass Sevelamer kein Kalzium enthält.

Denn laut Prof. David A. Bushinsky, Rochester (USA), könne man den Patienten mit jeder Kalziumbeladung zusätzlich zum Nahrungskalzium schaden. In seinem Vortrag verwies Bushinsky darauf, dass 19 % des zugeführten Kalziums absorbiert würden, bei Patienten, die mit aktivem Vitamin D behandelt werden, seien es sogar 25 % [ 17 ]. Kommt beim niereninsuffizienten Patienten die Kalziumausscheidung zum Erliegen, ist bei einer täglichen Zufuhr von 1500 mg elementarem Kalzium aus der Nahrung die Bilanz ausgeglichen bis leicht negativ.

Sobald aber Vitamin D gegeben wird, wird die Bilanz positiv. Durch die Gabe von kalziumhaltigen Phosphatbindern wird die Bilanz zusätzlich massiv belastet. Er betonte deshalb die Notwendigkeit, die Patienten möglichst kalziumfrei zu behandeln. Über das Dialysatkalzium kann die Zufuhr nur bedingt gedrosselt werden, da es bei sehr niedrigem Dialysatkalzium zu gefährlichen Hypertonien kommen könne [ 18 ]. Umso wichtiger sei es daher, bei der Phosphatbindertherapie auf eine zusätzliche Kalziumbeladung zu verzichten.

Über Genzyme

Genzyme mit Hauptsitz in Cambridge, Massachusetts (USA), gehört zu den weltweit führenden Biotechnologieunternehmen. Seit der Gründung 1981 hat sich Genzyme von einem kleinen "Start up" zu einem der erfolgreichsten Unternehmen der Biotechnologiebranche mit circa 10 000 Mitarbeitern in über 40 Ländern entwickelt. Genzyme gehört zur Sanofigruppe. In den letzten 3 Jahrzehnten hat Genzyme eine Vielzahl bahnbrechender Therapien für teilweise bislang nicht behandelbare Krankheiten auf den Markt gebracht, um Patienten in 100 Ländern zu helfen. Das Biotechnologieunternehmen fokussiert bei seinen Forschungstätigkeiten den Bereich der seltenen Erkrankungen ("Orphan diseases") und setzt dort den Schwerpunkt auf die lysosomalen Speicherkrankheiten.

Daneben gehören die Behandlung von nephrologischen und kardiovaskulären Krankheiten, die Transplantationsmedizin und die Bereiche Autoimmunerkrankungen, Onkologie und maligne Schilddrüsenerkrankungen sowie orthopädische Anwendungsbereiche zum Forschungs- und Betätigungsfeld des Unternehmens.

Am deutschen Standort in Neu-Isenburg nehmen über 180 Mitarbeiter hauptsächlich Vertriebsaktivitäten wahr und verfolgen eine ethisch verantwortungsvolle und serviceorientierte Zusammenarbeit mit medizinischen Fachkreisen und Patienten. Weitere Informationen unter www.genzyme.de.

Michael Schlachter, Frankfurt

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg.
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Phosphate Dysregulation in Chronic Kidney Disease in 2011: What’s next?", veranstaltet von der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg, auf dem ERA-EDTA-Kongress 2011, Prag (Tschechische Republik.)
Der Autor ist Mitarbeiter der 3K Agentur für Kommunikation GmbH, Frankfurt.

¹ Chronic Renal Isuffiency Cohort

² Renagel in New Dialysis Patients

• Literatur

• 1 Larson T, Nisbeth U, Ljunggren O et al. Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers. Kidney Int 2003; 64: 2273-2279
• 2 Gutiérrez O, Isakova T, Rhee E et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2205-2215
• 3 Gutiérrez OM, Januzzi JL, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation 2009; 119: 2545-2552
• 4 Gutiérrez OM, Mannstatt M, Isakova T et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584-592
• 5 Wolf M, Molnar MZ, Amaral AP et al. Elevated fibroblast growth factor 23 is a risk factor for kidney transplant loss and mortality. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 956-966
• 6 Nagano N, Miyata S, Abe M et al. Effect of manipulating serum phosphorus with phosphate binder on circulating PTH and FGF23 in renal failure rats. Kidney Int 2006; 69: 531-537
• 7 Koiwa F, Kazama JJ, Tokumoto A et al. Sevelamer hydrochloride and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor 23 levels in dialysis patients. Ther Apher Dial 2005; 9: 336-339
• 8 Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG et al. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy?. J Am Soc Nephrol 2010; 5: 286-291
• 9 Isakova T, Wahl P, Vargas SG et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79: 1370-1378
• 10 Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nerphrol 2005; 16: 520-528
• 11 Shroff RC, McNair R, Skepper JN et al. Chronic mineral dysregulation promotes vascular smooth muscle cell adaptation and extracellular matrix calcification. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 103-112
• 12 Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005; 68: 1815-1824
• 13 Ketteler M, Biggar PH. As nature did not predict dialysis--what we can learn from FGF23 in end-stage renal disease?. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2618-2620
• 14 Isakova T, Gutiérrez OM, Chang Y et al. Phosphorus binders and survival on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 388-396
• 15 Russo D, Miranda I, Ruocco C et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int 2007; 72: 1255-1261
• 16 Ketteler M, Rix M, Fan S et al. Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1125-1130
• 17 Bushinsky DA. Contribution of intestine, bone, kidney, and dialysis to extracellular fluid calcium content. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (Suppl. 01) 12-22
• 18 Pun HP, Lehrich RW, Honeycutt EF et al. Modifiable risk factors associated with sudden cardiac arrest within hemodialysis clinics. Kidney Int 2011; 79: 218-227