Hintergrund: Im Rahmen der Fibrosierung spielen Signalkaskaden eine Rolle, die durch verschiedene Tyrosinkinase-Rezeptoren aktiviert werden. Deshalb könnte die Inhibition dieser Rezeptoren helfen, die Progression der fibrotischen Lungenerkrankung zu verzögern. BIBF 1120 ist ein potenter intrazellulärer Tyrosinkinase-Inhibitor, der klinisch auf seine Wirksamkeit zur Therapie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) wie auch verschiedener Malignome geprüft wird. Zielstrukturen des Inhibitors sind verschiedene Signalmoleküle: die Plättchenwachstumsfaktoren (PDGF) α und β, der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGFR) sowie der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR), die alle bei der Lungenfibrose eine Rolle spielen.
Methodik: Eine 12 Monate dauernde Phase-II-Studie prüfte Wirksamkeit und Sicherheit von 4 verschiedenen BIBF-1120 -Dosierungen (50 mg 1-mal täglich sowie 50, 100 oder 150 mg 2-mal täglich) im Vergleich zu Placebo. Eine begleitende Therapie mit bis zu 15 mg Prednisonäquivalent pro Tag war erlaubt, wenn die Therapie konstant in dieser Dosis bereits 8 Wochen vor Studienbeginn angewendet worden war. Primärer Endpunkt war die Abnahmerate der forcierten Vitalkapazität (FVC) pro Jahr. Sekundäre Endpunkte umfassten akute Exazerbationen, die Lebensqualität nach dem St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) sowie die totale Lungenkapazität (TLC).
Ergebnisse: Insgesamt 428 Patienten erhielten randomisiert eine der Prüfmedikationen bzw. Placebo. 141 entsprachen den Kriterien einer definitiven IPF, 265 den einer wahrscheinlichen IPF, 21 möglicherweise einer IPF und 1 Patient hatte keine IPF. Im Vergleich zu Placebo war die jährliche Abnahme der FVC bei der höchsten Dosierung des Prüfmedikaments (2-mal täglich 150 mg) um zwei Drittel reduziert (-0,06 vs. 0,19 l), allerdings blieb diese Reduktion unterhalb der Signifikanzschwelle des gewählten statistischen Verfahrens. Nach der hierarchischen Testung war der Unterschied dagegen signifikant. Im Arm mit der höchsten BIBF-1120-Dosis erlitten die Patienten deutlich weniger akute Exazerbationen als im Placeboarm (2,4 vs. 15,7 pro 100 Patientenjahre). Die Lebensqualität verbesserte sich leicht, während der Wert in der Placebogruppe deutlich anstieg und damit die Lebensqualität schlechter wurde (-0,66 vs. 5,46 Punkte nach dem SGRQ,). Nebenwirkungen traten häufiger in den Verum- als in den Placebogruppen auf. Die BIBF-1120-Einnahme ging vermehrt mit meist milden bis mittelschweren gastrointestinalen Symptomen einher, die häufiger zu Studienabbrüchen als unter Placebo führten. Zudem wurde ein Anstieg der Leberaminotransferasenwerte beschrieben.
Richeldi L et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J
Friederike Klein, München
