Einleitung
Jedes Jahr werden in Deutschland ca. 37.000 Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen
(NSCLC) diagnostiziert [1]
[2]
[3]. Dabei liegt bei 2 von 5 Patienten (ca. 40 %) bereits ein metastasiertes Stadium
IV vor [4]. Die anerkannte Standardtherapie besteht dann aus einer palliativen Chemotherapie.
Das mediane Überleben liegt trotz moderner Therapien und einer Vielzahl neuer Medikamente
noch immer deutlich unter einem Jahr. Bei etwa 12 % dieser Patienten findet sich jedoch
lediglich eine solitäre Metastase, am häufigsten ist hier das Gehirn, am zweithäufigsten
die Nebenniere betroffen [5]
[6]
[7]
[8]. Für diese Situation wurde in wenigen publizierten Studien die Metastasektomie mit
anschließender Lungenresektion mit oder ohne adjuvanter Therapie der palliativen Chemotherapie
ohne Tumorresektion mit zum Teil beachtlichen Erfolgen gegenübergestellt. Für derartige
Therapiekonzepte bei solitärer Hirnmetastase wurden 5-Jahres-Überlebensraten bis zu
52 % publiziert [9]
[10]
[11]
[12]
[13], für die solitäre Nebennierenmetastase immerhin noch bis zu 20 % [14]
[15]. Aufgrund dieser Daten findet sich in der aktuellen interdisziplinären S3-Leitlinie
der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen
Krebsgesellschaft zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms
[3] die Empfehlung, dass bei diagnostisch gesichertem Vorliegen einer singulären Metastase
in Hirn oder Nebenniere und bei Vorliegen eines komplett resektablen Lungentumors
ohne Anhalt für mediastinale Lymphknotenmetastasen (cT1 – 4, cN0 – 1, cM1) im Einzelfall
zunächst eine zerebrale Metastasektomie mit anschließender Ganzhirnbestrahlung oder
eine Adrenalektomie vorgenommen werden kann. Anschließend erfolgt die Resektion des
Lungentumors mit postoperativer Chemotherapie.
Solitäre pulmonale Metastasen finden in der aktuellen S-3-Leitlinie keine Berücksichtigung
[3]. Satellitenmetastasen im gleichen Lungenlappen wurden noch bis 1997 als Fernmetastase
(M1) klassifiziert [4]. Die Patienten wurden konsequenterweise entsprechend einem Stadium IV in der Regel
palliativ behandelt. In der aktuellen Revision der TNM-Klassifikation (UICC7) werden
diese Tumore aufgrund ihrer guten Prognose bereits als T3-Tumore eingestuft [1] und konsequenterweise meist reseziert, da bestenfalls ein Stadium IIB (T3N0M0) resultiert.
Ipsilaterale Herde in unterschiedlichen Lappen werden zwar neuerdings prognostisch
als T4-Tumore klassifiziert und somit bestenfalls in ein Stadium IIIA eingeordnet
(T4N0 – 1M0) [1]
[2], jedoch in der täglichen Praxis meist nicht reseziert. Kontralaterale Lungenmetastasen
werden, da prognostisch etwas günstiger als extrathorakale Fernmetastasen, zwar neuerdings
als M1a klassifiziert [2], eine chirurgische Konsequenz ergibt sich hieraus jedoch nicht, da bisher eine begründende
Datenlage für ein derartiges Vorgehen fehlt. Aus diesem Grund überprüften wir in unserer
Lungenklinik die Ergebnisse nach Resektion sowohl des Primärtumors als auch der synchronen
solitären pulmonalen Metastase außerhalb des tumortragenden Lappens.
Patienten und Methoden
Patienten
In der Lungenklinik Heckeshorn wurden von 1982 bis 2007 insgesamt 165 Patienten (60
Frauen, 105 Männer) im Alter zwischen 36 und 84 Jahren (mittleres Alter 61 Jahre)
an einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und seiner solitären Fernmetastase operiert.
Dies waren 100/165 Lungen- (61 %), 23 /165 Hirn- (14 %), 8/165 Nebennieren- (5 %),
5/165 Knochen- (3 %) und 9/165 Metastasen anderer Organe (6 %). Insgesamt 20/165 (12 %)
Befunden wurden retrospektiv als Zweitkarzinome eingestuft (Definition siehe unten).
Der weitere Krankheitsverlauf wurde seit 2002 prospektiv in einer Datenbank festgehalten.
Diese entspricht seit 2008 unserer zentrumsgestützten Tumordatenbank und wird 2 mal
pro Jahr bzgl. der Überlebensdaten mit dem Einwohnermeldeamt Berlin abgeglichen. Patienten,
die außerhalb Berlins wohnen, werden entweder in unserem Hause nachgesorgt oder telefonisch
kontaktiert. Ältere Fälle von 1985 – 2001 wurden mittels einer retrospektiven Analyse
identifiziert.
Aus dieser Datenbank werteten wir für die aktuelle Untersuchung alle Patienten aus,
die neben dem Primärtumor zeitgleich einen zweiten solitären malignen Rundherd außerhalb
des tumortragenden Lungenlappens aufwiesen. Patienten mit zwei Tumoren in einem Lungenlappen
(Satellitenherd, pT3 nach UICC-7 bzw. pT4 nach UICC-6) wurden aus dieser Auswertung
ausgeschlossen. Ebenso ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen sich die etwaige
Metastase als gutartiger Rundherd herausstellte. Der erste Fall mit solitärer Lungenmetastase
wurde 1997 operiert und die Analyse schloss 57 /100 (57 %) aller Patienten mit Lungenmetastasen
ein. Insgesamt wurden 34 /57 Männer (60 %) und 23 Frauen im Durchschnittsalter von
63 Jahren (Spannweite 43 – 84 Jahre) operiert. Es wurden bei 57 Patienten mit NSCLC
und gleichzeitiger solitärer zweiter maligner Läsion der Lunge insgesamt 66 pulmonale
Resektionen in potenziell kurativer Absicht durchgeführt (Rezidive wurden bei sieben
Patienten dieses Kollektives nach vorangegangener Metastasenchirurgie im Verlauf zusätzlich
operativ saniert, bei zwei Patienten ein drittes Mal).
Die Indikation zur Resektion war entweder ein diagnostischer Eingriff auf der Gegenseite
des Primärtumors zur Feststellung der Dignität eines Rundherdes oder eine weitere
ipsilaterale Läsion neben dem Primärtumor, die intraoperativ abgeklärt wurde. Waren
Primärtumor und Metastase präoperativ histologisch gesichert, waren unsere Kriterien
für die Indikationsstellung zur Metastasenchirurgie:
-
keine weiteren Fernmetastasen (siehe [Abb. 1])
-
guter Allgemeinzustand
-
durchschnittliches kardiopulmonales OP-Risiko
-
möglichst keine Pneumonektomie und
-
parenchymsparende Entfernung der Metastase.
Das Überleben nach der Lungenresektion wurde bei jedem Patienten untersucht. Als Studienbeginn
wurde der Tag der Operation gewählt. Das Gesamtüberleben ist als die Dauer von der
Lungenresektion bis zum letzten Follow-up oder dem Tod aus irgendeinem Grund definiert.
Der letzte Follow-up war der 28. 9. 2010 und erfolgte durch Abgleich mit dem Einwohnermeldeamt
bzw. durch telefonische Nachfrage. Von zwei Patienten konnten wir auch nach intensiver
Recherche keine Informationen bekommen.
Abb. 1 Staging mit PET-CT ist heute der Standard.
Histologie und Stadieneinteilung
Die Unterscheidung zwischen Lungenmetastase und Zweitkarzinom erfolgte durch die histopathologische
Begutachtung. Das Tumorgewebe wurde mittels HE, PAS und Elastika-van-Gison-Färbung
routinemäßig untersucht. Die Tumoren wurden immunhistochemisch untersucht. Als Standard
wurden Färbungen mit CK5 /6, CK7, p63, TTF-1 und KI67 (MIB1) eingesetzt. Bei der differenzialdiagnostischen
Entscheidung zwischen Metastase und Zweitkarzinom wurden der histologische Typ des
Tumors, das Grading und der immunhistochemische Phänotyp (z. B. TTF-1-Positivität)
berücksichtigt.
Wenn zwei Lungenrundherde identifiziert wurden, wurde der größere Herd als Primärtumor
und der kleinere als Metastase definiert. Nach dem Lungenkrebs-Staging-System wurden
sowohl die Patienten mit ipsi- (pT4) und kontralateralen (pM1a) Metastasen als auch
die mit Zweitkarzinomen getrennt in der Überlebensanalyse untersucht. Die Patienten
mit Zweitkarzinomen wurden als Vergleichsgruppe zur Auswertung hinzugezogen.
Die Dokumentation der TNM-Klassifikation erfolgte nach UICC-6. Der pathologische T-Faktor
im metastasierten Fall war pT1 in 15/50 Fällen (30 %), 25/50 mal pT2 (50 %), dreimal
pT3 (6 %), sechsmal pT4 (12 %) und einmal ypT0 (2 %). Bei den sieben Patienten mit
synchronem Zweitkarzinom wurden in 10 Fällen pT1 und in 4 Fällen pT2 diagnostiziert.
Operation
Der Primärtumor wurde immer in anatomischen Grenzen reseziert. Der Primärtumor wurde
in 67 % als Lobektomie bzw. erweiterte Lobektomie (n = 38), in 22 % als anatomische
Segmentresektion oder Keilresektion (n = 13), in 9 % als Pneumonektomie, auch erweitert
(n = 5), und in 2 % als Bilobektomie (n = 1) operiert. Die Metastasen bzw. das Zweitkarzinom
wurden in 66 Operationen (einschließlich der Zweit- und Drittmetastasenchirurgie)
zu 83 % als anatomische Segmentresektion oder Keilresektion (n = 55), zu 6 % als Lobektomie
bzw. erweiterte Lobektomie (n = 4), zu 9 % als Restpneumonektomie (n = 6) und einmal
als Thoraxwandteilresektion (2 %) operiert. Hier eingeschlossen sind die sieben Patienten,
bei denen im Verlauf erneut insgesamt neun Rezidivtumoroperationen durchgeführt wurden.
Bei einem Patienten wurde nach vorangegangener Metastasenchirurgie 3 Jahre später
ein Zweitkarzinom operiert. Kein Patient starb innerhalb der ersten 30 postoperativen
Tage.
Weitere Therapie
Drei Patienten (3 /57; 5 %) erhielten eine neoadjuvante platinbasierte Chemotherapie
und 35 /57 Patienten (61 %) erhielten postoperativ eine platinbasierte Chemotherapie.
Insgesamt 18 /57 Patienten (32 %) erhielten keine postoperative Therapie. Bei einem
Patienten gibt es keine Informationen. Patienten mit N2-Lymphomen wurden in der Regel
postoperativ mediastinalbestrahlt. Singulär neu auftretende Metastasen, die nicht
erneut operiert werden konnten, wurden in vier Fällen lokal bestrahlt.
Alle Patienten, bei denen weitere Metastasen auftraten, welche keiner lokalen Therapie
zugänglich waren, wurden leitliniengerecht palliativ behandelt.
Statistik
Es wurden Häufigkeiten und Prozent der Gesamtheit dargestellt. Kontinuierliche Variablen
sind als Median und Spannweite oder als Mittelwerte + Standardabweichung dargestellt.
Die Überlebensdaten wurden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und in kumulativen
Überlebenskurven dargestellt (Kaplan-Meier-Kurve). Diese Überlebenskurven wurden in
der univariaten Statistik mittels Log-rank-Test verglichen. Für die multivariate Überlebensanalyse
wurde die Cox-Hazard-Regression mit einem schrittweisen Einschlussmodel (pin < 0,05, pout > 0,10) verwendet. Für alle Statistiken wurde ein Signifikanzniveau von 5 % angenommen.
Alle Berechnungen wurden mittels SPSS (Vers. 15.0) durchgeführt.
Ergebnisse
Insgesamt 57 Patienten (34 Männer und 23 Frauen) wurden in die Auswertung eingeschlossen.
Die mittlere Nachbeobachtungszeit lag bei 53 Monaten. Bei 7 /57 (12 %) dieser Patienten
lag ein synchrones Zweitkarzinom der Lunge vor. Bei 40 /57 Patienten (70 %) wurde
eine einseitige Operation durchgeführt. Bei 17 /57 Patienten (30 %) musste beidseits
operiert werden, da die Metastase bzw. das Zweitkarzinom die kontralaterale Seite
befallen hatte. In 69 % der Primärtumore wurde ein Adenokarzinom (44 /57), in 26 %
ein Plattenepithelkarzinom (17 /57) und in 5 % ein großzelliges Karzinom (3 /57) diagnostiziert.
86 % (6 /7) der Zweitkarzinome waren Adenokarzinome.
Der Lymphknotenstatus bei den Patienten mit pulmonaler Metastase war 21 /50 × N0 (42 %),
13 /50 mal N1 (26 %), 12 /50 mal N2 (24 %), 2 /50 mal N3 (4 %) und bei 2 /50 Patienten
Nx (4 %), da keine Lymphadenektomie durchgeführt wurde. Bei den Patienten mit Zweitkarzinomen
fanden sich 2 /7 mal N0 (29 %), einmal N1 (1 /7, 14 %), zweimal N2 (29 %); zweimal
wurde nicht radikal lymphadenektomiert (29 %).
Das Gesamtüberleben aller operierten Patienten (57 /57, 100 %) betrug im Median 82
Monate (75 – 89 Monate 95 % Konfidenzintervall (KI)). Bei den synchronen Zweitkarzinomen
(7 /57, 12 %) und den synchronen Metastasen (50 /57, 88 %) lag das Überleben im Median
bei 76 Monaten (0,1 – 151 Monate 95 % KI) bzw. 82 Monaten (75 – 88 Monate 95 % KI;
p = 0,15). Dies entspricht einer 5-Jahres-Überlebensrate von 56 % und 77 % (siehe
[Abb. 2]).
Abb. 2 Vergleich des Überlebens von Patienten mit resezierter Metastase vs. reseziertem
Zweitkarzinom.
Beim Vergleich der ipsi- mit den kontralateralen Metastasen zeigt sich ebenso wenig
ein Unterschied im medianen Überleben (79 Monate (76 – 82 ± 95 % KI) bzw. 84 Monate
(60 – 107 ± 95 % KI), p = 0,634; siehe [Abb. 3]).
Abb. 3 Vergleich des Überlebens nach Metastasenlokalisation und Mortalitätsraten.
In der multivariaten Analyse konnte bezüglich des N-Status in unserem Studienkollektiv
kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (kein Einschluss im multivariaten
Modell). Allerdings zeigt sich beim Vergleich der niedrigen N-Stadien (N0 /1) mit
den höheren N-Stadien (N2 /3) ein signifikanter Unterschied im medianen Überleben
(69 Monate (47 – 91 ± 95 % KI) vs. 41 Monate (24 – 58 ± 95 % KI), p = 0,047. Ein Vergleich
der Histologien erbrachte keinen signifikanten Unterschied bzgl. des medianen Überlebens.
Die zwei Patienten mit großzelligem Karzinom überlebten beide, sodass zum jetzigen
Zeitpunkt lediglich der Vergleich Adenokarzinom vs. Plattenepithelkarzinom geführt
werden konnte. Bei den Patienten mit Adenokarzinommetastase wurde ein tendenziell
besseres medianes Überleben von 84 Monaten (77 – 91 Monate 95 % KI) vs. Plattenepithelkarzinom
von 76 Monaten (0 – 153 Monate 95 % KI) festgestellt (p = 0,365, Log-rank-Analyse).
Das Geschlecht aber konnte als prognostischer Faktor identifiziert werden. Bei den
Frauen wurde ein medianes Überleben von 93 Monaten (70 – 116 Monate 95 % KI) und bei
den Männern von 57 Monaten (40 – 75 Monate 95 % KI) gefunden (p = 0,028).
Diskussion
Die alleinige CT-morphologische Stadieneinteilung ist nicht nur bei der Festlegung
des Lymphknotenstatus umstritten, auch der zusätzliche pulmonale Rundherd sollte unserer
Ansicht nach nicht ohne histologische Sicherung ins Stadium IV und in eine automatisierte
Palliativbehandlung führen. Oft handelt es sich um benigne Befunde, wie z. B. intrapulmonale
Lymphknoten. Leider haben wir die Eingriffe, die einen benignen Befund ergaben, nicht
systematisch erfasst, sodass zur Häufigkeit hier keine genaue Angabe gemacht werden
kann. Selbst wenn der ipsilaterale Herd eine Metastase ist, hat die IASLC/UICC auf
der Grundlage ihrer Statistiken festgestellt, dass die Prognose deutlich besser ist
als bei anderen Fernmetastasen. Dies führte zur Herunterstufung der prognostischen
T- bzw. M-Deskribtoren von T4 auf T3 für Metastasen im tumortragenden Lappen und von
M1 auf T4 für Metastasen in anderen ipsilateralen Lungenlappen in der aktuellen (7.)
Revision der UICC-Klassifikation. Die kontralaterale Lungenmetastase wurde aufgrund
der Datenlage zwar prognostisch günstiger eingeschätzt als andere Fernmetastasen und
mit der Pleurakarzinose in eine eigene Untergruppe (M1a) klassifiziert, die Ursache
hierfür blieb jedoch unklar. Chirurgische Daten für kontralateral pulmonal metastasierte
NSCLC lagen zum Zeitpunkt der Revisionsempfehlung nicht in nennenswertem Umfang vor.
Die Entscheidung, unklare allein pulmonale metastasenverdächtige Befunde histologisch
zu sichern, kann die Prognose deutlich bessern. Verfolgt man dieses Konzept, zeigt
sich außerdem, dass es sich bei der vermuteten Metastase auch um ein synchrones Zweitkarzinom
handeln kann. Diese Patienten wurden allein zu vergleichenden Zwecken in unsere Untersuchungen
mit einbezogen. Allerdings lässt die geringe Fallzahl (n = 7) nur vage Schlussfolgerungen
zu. Trotzdem ist es interessant, dass die sicheren Zweitkarzinome in unserer Analyse
keine deutlich bessere Prognose besitzen als die Metastasen. Auch unter der Annahme,
dass es sich bei den Metastasen um Zweitkarzinome gleicher Histologie handeln könnte,
bleibt der Fakt bestehen, dass, wären sie nicht operiert worden, sie ausschließlich
konservativ behandelt worden wären.
Synchrone Metastasen im gleichen Lappen können mit einer anatomischen Resektion behandelt
werden, wenn der Primärtumor ansonsten den Operabilitätskriterien entspricht [16]
[17]. Die International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) berichtete über
eine 5-Jahres-Überlebensrate von 28 % in diesem Fall und hat konsequenterweise eine
Umklassifikation dieser Tumore in T3-Tumore vorgeschlagen, was in der aktuellen TNM-Klassifikation
ja auch Berücksichtigung fand. Diese Patienten wurden bei unserer Untersuchung ausgeschlossen.
Die Resektion von synchronen Lungenmetastasen beim NSCLC wird kontrovers in der Literatur
diskutiert [18]
[19]
[20]. Nakagawa et al. [21] berichteten über eine 5-Jahres-Überlebensrate von 19,3 % bei 17 Patienten mit ipsilateral
gelegener Metastase (T4, UICC-7) nach Lungenresektion. Okada et al. [22] berichteten über eine 5-Jahres-Überlebensrate von 23,4 % bei 41 Patienten mit ebenfalls
ipsilateral in verschiedenen Lappen gelegener Metastase. N0 und N1 hatten deutlich
bessere Verläufe als N2 und N3.
Okumura et al. [23] zeigten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 11 % bei 18 Patienten mit Metastase in
verschiedenen Lappen und keine signifikanten Unterschiede zwischen T oder N Faktoren.
Diese Studien wurden retrospektiv und in relativ kleiner Fallzahl, welche die Unterschiede
in den Ergebnissen erklären könnte, durchgeführt. Das IASLC Lung Cancer Staging Projekt
berichtete über eine 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit ipsilateralen Lungenmetastasen
ohne die im gleichen Lappen (n = 180) von 22 % und schlug vor, diese von M1 auf T4
herabzustufen [1]. Im Gegensatz dazu berichtete die IASLC über zusätzliche Herde in der kontralateralen
Lunge, die eine 5-Jahres-Überlebensrate von 3 % zeigten [2]. In diesen Fällen wurde aber fast nie operiert. Zudem wurde nicht zwischen solitären
und multiplen Läsionen unterschieden.
Okubo et al. [24] zeigten bei verschiedener Lappenmetastasierung eine 5-Jahres-Überlebensrate von
30,7 % und eine mediane Überlebenszeit von 37,7 Monaten. Sie identifizierten multiple
Lungenmetastasen und mediastinale Lymphknotenmetastasen als negative prognostische
Faktoren für das Gesamtüberleben.
In der interdisziplinären S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie
und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft zur Behandlung bei NSCLC
mit solitärer Hirn- bzw. Nebennierenmetastase wird die Möglichkeit erwähnt, bei Vorliegen
von N0 – 1 beide Manifestationen (Primärtumor und solitäre Metastase) operativ zu
entfernen. Auch in unserer Klinik gibt es eine langjährige Erfahrung bezüglich eines
derartigen Vorgehens bei solitärer Metastase in unterschiedlichsten Organen [25]. Bemerkenswert ist, dass die pulmonale Manifestation einer synchronen Metastase
hierbei die beste Untergruppe darstellt. Dennoch wird bisher für diese Indikation
keine Empfehlung zur Operation ausgesprochen.
Die Ergebnisse dieser Analyse legen nahe, dass ein unklarer Rundherd auf der Gegenseite
bei fehlendem Hinweis auf andere Fernmetastasen und operablem Primärtumor immer histologisch
abgeklärt werden sollte. Trotz Nachweis der Malignität kann bei gutem Allgemeinzustand,
durchschnittlichem OP-Risiko und niedrigem N-Status (N0 /1) eine kurative Operation
erfolgen. Solitäre pulmonale Metastasen zu resezieren, kann sowohl ipsi- als auch
kontralateral eine gute therapeutische Option bei gut ausgewählten Patienten sein.
