Klinische Studien BENEFIT und BENEFIT-EXT – Vorstellung der 4-Jahres-Daten zu Belatacept

Bristol-Myers Squibb hat 4-Jahres-Daten der Langzeiterweiterung (LTE: "long-term extension") der klinischen Phase-III-Studien BENEFIT[ ¹ ] und BENEFIT-EXT[ ² ] zu Belatacept (Nulojix®) beim "American Transplant Congress" (ATC) 2012 in Boston (USA) vorgestellt. Belatacept ist der erste selektive T-Zell-Kostimulationsblocker, der bei erwachsenen EBV-seropositiven (EBV: Epstein-Barr-Virus) Patienten zur Prophylaxe einer Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation in Kombination mit einer Basiliximab-Induktions-Therapie, Mykophenolsäure und Kortikosteroiden eingesetzt wird. Die 4-Jahres-Ergebnisse bestätigen das nach 3 Jahren gezeigte Sicherheitsprofil von Belatacept, ohne Auftreten von neuen Risiken. Im Vergleich zur Ciclosporintherapie blieb die Verbesserung der Nierenfunktion auch über 4 Jahre erhalten.

"Diese Ergebnisse zeigen, dass das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Belatacept bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern nach 4 Jahren mit den bisherigen Ergebnissen konsistent war und die Nierenfunktion langfristig erhalten blieb," sagte Brian Daniels, M.D., Senior Vice President, Global Development und Medical Affairs, Bristol-Myers Squibb. Belatacept wurde im Juni 2011 von der US-amerikanischen "Food and Drug Administration" (FDA) und der Europäischen Kommission in Kombination mit einer Basiliximab-Induktions-Therapie, Mykophenolsäure und Kortikosteroiden zur Prophylaxe einer Transplantatabstoßung bei erwachs enen EBV-seropositiven Patienten zugelassen, die ein Nierentransplantat erhalten haben. Belatacept ist nicht zugelassen für die Verwendung bei anderen transplantierten Organen. Die Zulassungen der FDA und der Europäischen Kommission basieren auf den 3-Jahres-Daten der BENEFIT und BENEFIT-EXT-Studien – 2 aktiv kontrollierten, offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studien.

Zu den häufigsten schweren Nebenwirkungen unter Belatacept zählten eine Post-Transplantations-Lymphoproliferative-Störung (PTLD) (überwiegend mit ZNS-Beteiligung) und andere maligne Erkrankungen. Des Weiteren traten schwere Infektionen wie eine JC-Virus-assoziierte (JC: John Cunningham) progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), eine häufig rasch fortschreitende und tödliche opportunistische Infektion, sowie Polyoma-Virus-Nephropathien auf. Aufgrund der erhöhten Risiken, etwa durch Auftreten von PTLD und PML, wird eine Dosiseskalation oder erhöhte Einnahmefrequenz von Belatacept nicht empfohlen und ist nach der aktuellen Zulassung in Deutschland auch nicht gestattet.

Langzeiterweiterung von BENEFIT: 4-Jahres-Ergebnisse

Insgesamt 457 von 471 Patienten, die 3 Jahre Therapie erhielten, wurden in die Langzeiterweiterung der BENEFIT-Studie eingeschlossen. 25 Patienten brachen diese zwischen dem dritten und vierten Jahr ab (n = 6 Hochdosis mit Belatacept (MI: "more intensive"); n = 6 Niedrigdosis mit Belatacept (LI: "less intensive"); n = 13 ciclosporinbehandelt). Innerhalb des vierten Jahres verstarben 4 Patienten (n = 1 MI; n = 3 ciclosporinbehandelt) und einer verlor das Transplantat (ciclosporinbehandelt). Eine akute Abstoßungsreaktion zeigten 2 Patienten (n = 1 LI; n = 1 ciclosporinbehandelt). Nach 4 Jahren betrug die mittlere glomeruläre Filtrationsrate (GFR) jeweils 73,8 ± 19,6 (MI), 75,1± 17,0 (LI), und 50,0 ± 18,7 (ciclosporinbehandelt) ml/min/1,73 m².

Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen von Beginn der initialen Randomisierung bis zum Ende des vierten Jahres betrug 10,3 (MI), 10,4 (LI) und 15,7 (ciclosporinbehandelt) Ereignisse/100 Patientenjahre (PJ). Die Inzidenz der gesamten malignen Erkrankungen betrug 2,3 (MI), 1,4 (LI) und 3,0 (ciclosporinbehandelt) Ereignisse/100 PJ. Zwischen dem dritten und vierten Jahr wurden weder neue Fälle von PTLD beobachtet, noch neue Sicherheitsrisiken identifiziert. Das Belatacept-MI-Behandlungs-Regime wird nicht empfohlen und ist in Deutschland nicht zugelassen, da es zu einem vermehrten Auftreten schwerer Nebenwirkungen einschließlich schwerwiegender Infektionen und allgemeiner maligner Erkrankungen sowie Tod führen könnte.

Langzeiterweiterung von BENEFIT-EXT: 4-Jahres-Ergebnisse

Insgesamt 304 von 323 Patienten, die die Behandlung nach 3 Jahren abgeschlossen hatten, wurden in die Langzeiterweiterung der BENEFIT-EXT-Studie eingeschlossen (n = 104 MI; n = 113 LI; n = 87 ciclosporinbehandelt). 16 Patienten brachen diese zwischen dem dritten und vierten Jahr ab (n = 7 MI; n = 6 LI; n = 3 ciclosporinbehandelt); 6 verstarben im vierten Jahr (n = 2 MI; n = 4 LI) und 2 verloren das Transplantat (n = 1 LI; n = 1 ciclosporinbehandelt). Ein MI-Patient unter Belatacept zeigte eine akute Abstoßungsreaktion während des vierten Jahres. Nach 4 Jahren lag die mittlere glomeruläre Filtrationsrate bei 54,5 ± 18,0 (MI), 53,5 ± 19,1 (LI), und 42,4 ± 16,5 (ciclosporinbehandelt) ml/min/1,73 m².

Die Inzidenzrate schwerwiegender Infektionen von der Randomisierung bis zum Ende des vierten Jahres lag bei 23,8 (MI), 15,9 (LI), and 18,7 (ciclosporinbehandelt) Ereignissen/100 PJ. Das Auftreten schwerer maligner Erkrankungen betrug 2,6 (MI), 3,2 (LI) und 2,8 (ciclosporinbehandelt) Ereignisse/100 PJ. Während der Langzeiterweiterung traten vom Zeitpunkt der initialen Randomisierung bis August 2011 3 Fälle von PTLD auf (n = 2 LI; n = 1 ciclosporinbehandelt). Beide PTLD-Fälle in der LI-Gruppe ereigneten sich bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation EBV-seronegativ waren. Belatacept sollte entsprechend der aktuellen Zulassung in Deutschland nur bei EBV-positiven Patienten zum Einsatz kommen.

Eszter Viragh, München

Quelle: Pressemeldung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München

¹ Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial

² BENEFIT – Extended Criteria Donors