Einleitung
Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist durch wiederholte komplette oder inkomplette Einengungen der oberen Atemwege während des Schlafes charakterisiert, die zu vermehrten Atemanstrengungen mit verstärkten intrathorakalen Druckschwankungen, zu alveolärer Hypoventilation mit konsekutiver intermittierender Hypoxie und zu Weckreaktionen mit daraus resultierender Tagesschläfrigkeit führen. Hauptursache der OSA ist die Adipositas, die über eine Vermehrung insbesondere der lateralen Fettpolster den Pharynx-Querschnitt reduziert [1]. Eine 10 %ige Gewichtszunahme erhöht das OSA-Risiko um den Faktor 6 [2]. Angesichts der epidemisch auftretenden Adipositas wird die Prävalenz der OSA und des metabolischen Syndroms weiter steigen. Trotzdem soll erwähnt werden, dass auch knöchern-anatomische und hereditäre Faktoren eine Rolle in der Pathogenese der OSA spielen.
Epidemiologie
OSA
In der US-amerikanischen Studie zur Prävalenz der OSA, der Wisconsin Sleep Cohort Study, in der 602 Personen im Alter von 30 bis 60 Jahren polysomnografisch untersucht wurden, zeigten 5 % aller Frauen und 15 % aller Männer über 10 Apnoen oder Hypopnoen pro Stunde Schlaf [3]. Bei 4 % bzw. 2 % traten mehr als 5 Apnoen oder Hypopnoen pro Stunde Schlaf sowie eine erhöhte Tagesschläfrigkeit auf. Eine aktuellere spanische Untersuchung kommt zu vergleichbaren Zahlen [4]. Ohne gleichzeitiges Vorliegen einer Tagesschläfrigkeit hatten 26 % der Männer und 28 % der Frauen im Alter von 30 – 70 Jahren einen AHI ≥ 5 und 14 % bzw. 7 % einen AHI ≥ 15 [4]. Wie zu erkennen, sind Männer häufiger als Frauen betroffen. Nach der Menopause gleicht sich die Prävalenz der Geschlechter jedoch an.
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Kardiovaskuläre (KV) Erkrankungen stellen in der westlichen Welt eine erhebliche gesundheitsökonomische Herausforderung dar. Obwohl sich die standardisierte Sterblichkeit für KV-Erkrankungen von 1998 bis 2008 in Deutschland reduzierte, ist sie sowohl bei Frauen mit 46,6 % als auch bei Männern mit 37,3 % die Haupttodesursache (Statistisches Bundesamt, Todesursachenstatistik). Besonders ältere Menschen leiden an KV-Erkrankungen. Die wesentlichen KV-Erkrankungen sind die ischämische Herzerkrankung, die Herzinsuffizienz und zerebrovaskuläre Erkrankungen bzw. der Schlaganfall.
Ischämische Herzerkrankung
Obwohl die Sterblichkeit an der ischämischen Herzkrankheit in den letzten 10 Jahren leicht abgenommen hat, bleibt die ischämische Herzkrankheit die Haupttodesursache mit einer Inzidenz von etwa 400 Myokardinfarkten/100.000 Einwohnern/Jahr in der Altersgruppe der 36 – 64-Jährigen. Der Anteil der an ischämischer Herzkrankheit Verstorbenen an der Gesamtheit der durch kardiovaskuläre Erkrankungen Verstorbenen beträgt bei Frauen 33 % und bei Männern 45 %, wohingegen der Anteil zerebrovaskulärer Erkrankungen bei Männern 16 % und bei Frauen 19 % ausmacht.
Herzinsuffizienz
Die Prävalenz der Herzinsuffizienz beträgt etwa 2 %, steigt jedoch bei Personen > 70 Jahre auf > 10 % an. Entsprechend ist das mittlere Alter von Patienten mit Herzinsuffizienz 75 Jahre. Dabei weist etwa die Hälfte der Patienten mit den klinischen Zeichen der Herzinsuffizienz eine unauffällige linksventrikuläre Auswurfsfraktion auf [5]. Die Erkrankung dieser Patienten wird als Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion definiert, wobei im Allgemeinen eine gestörte diastolische linksventrikuläre Funktion als zugrunde liegende Ursache angesehen wird. Ursachen sind arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus und Vorhofflimmer [5]. Die Prognose der stationär behandelten diastolischen Herzinsuffizienz ist vergleichbar mit der Prognose der systolischen Herzinsuffizienz. Es fehlen therapeutische Strategien, die über die Kontrolle von Risikofaktoren wie der arteriellen Hypertonie hinausgehen.
Metabolisches Syndrom als kardiovaskulärer Risikofaktor
Das metabolische Syndrom ist eng mit Adipositas und ihren Folgen assoziiert. Entsprechend der Konsensuskonferenz von 2009 wird das metabolische Syndrom über mindestens 3 der folgenden Merkmale definiert: Taillenumfang bei Frauen ≥ 88 cm, Hüftumfang bei Männern ≥ 102 cm; erhöhter arterieller Blutdruck (systolisch ≥ 130 oder diastolisch ≥ 85 mmHg) oder antihypertensive Therapie; erhöhte Nüchternblutglukose (≥ 5,6 mmol/l) oder antidiabetische Therapie; erhöhte Triglyceride (≥ 1,7 mmol/l) oder lipidsenkende Therapie; erniedrigtes HDL-Cholesterin (< 1,3 mmol/l bei Männern und < 1 mmol/l bei Frauen) oder lipidsenkende Therapie. Das weiße Fettgewebe ist ein wichtiges endokrin wirksames Organ und spielt eine Schlüsselrolle in der Entwicklung des metabolischen Syndroms. Bei Adipositas ändert und steigert sich die inkretorische Aktivität des Fettgewebes. Als mögliche Ursache wird eine relative Hypoxie von Fettzellnestern, die sich mit zunehmender Größe von den versorgenden Gefäßen entfernen, angenommen. Die negativen kardiovaskulären Effekte werden überwiegend von intraabdominellem bzw. visceralem Fettgewebe und nicht von subkutanem Fettgewebe bedingt.
OSA ist bei KV-Erkrankungen häufig
Eine OSA findet sich häufig bei der ischämischen Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Schlaganfall. Mehrere Studien an Patienten mit ischämischer Herzkrankheit und gleichzeitig vorliegendem leichten Übergewicht ergaben eine Häufigkeit der OSA von 30 %- 50 % [6]. Mit großer Häufigkeit wird die OSA ebenfalls bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Schlaganfall und Herzinsuffizienz gefunden [7] ([Tab. 1]). OSA und KV-Erkrankung teilen die gleichen Risikofaktoren wie Adipositas, männliches Geschlecht und zunehmendes Alter.
Tab. 1
Häufigkeit der OSA bei verschiedenen KV-Erkrankungen (nach [6]
[7]).
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koronare Herzerkrankung
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30 – 60 %
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Herzinsuffizienz
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10 – 50 %
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arterieller Hypertonus
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30 – 80 %
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Schlaganfall
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40 – 90 %
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Ischämische Herzkrankheit
Die Prävalenz der OSA beträgt bei Patienten mit stabiler ischämischer Herzkrankheit je nach Alter und Begleiterkrankungen bis zu 60 % ([Tab. 1]). Hung et al. haben erstmalig Patienten nach Myokardinfarkt untersucht und fanden einen mittleren AHI von 13 /h, wohingegen der AHI bei männlichen Kontrollen ohne Anhalt für ischämische Herzkrankheit lediglich 4 /h betrug [8]. Kürzlich konnte die Arbeitsgruppe aus Regensburg zeigen, dass im Zuge der regelmäßig zu beobachtenden Verbesserung der linksventrikulären Funktion nach Myokardinfarkt sich auch die OSA verbessert [9].
Herzinsuffizienz
Nach einer aktuellen multizentrischen Untersuchung der Arbeitsgruppe Kreislauf und Schlaf der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin wurden bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu über 60 % schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) gefunden [10]. Die SBAS manifestieren sich zu jeweils etwa gleichen Anteilen in zentralen Atmungsstörungen in Gestalt der Cheyne-Stokes-Atmung (CSA) und der OSA [10]
[11]. Bei übergewichtigen Kollektiven mit Herzinsuffizienz wird die OSA und bei kachektischen Kollektiven eher die CSA im Vordergrund stehen.
Akute Effekte obstruktiver Apnoen
Akute Effekte obstruktiver Apnoen
Blutdruck Die Apnoe führt über zwei unabhängige Mechanismen zu einem Anstieg des arteriellen Blutdruckes. Zum einen bewirkt die progrediente hyperkapnische Hypoxie über Chemorezeptoren eine sympathische Aktivierung. Hierfür spricht, dass der Blutdruckanstieg während Apnoen durch Gabe von Sauerstoff vermindert werden kann [12]
[13]. Neben diesen Änderungen der Blutgase führt auch die zunehmende mechanische Atemarbeit zu einer zentral-nervösen Arousalreaktion, die einerseits die Apnoe beendet und andererseits zu einem Blutdruckanstieg führt. Z. B. führen Arousalreaktionen, die durch eine Vibration des Kopfkissens ausgelöst wurden, zu einem Anstieg des Blutdruckes [14]. Insgesamt ist es daher verständlich, dass Patienten mit OSA einen fehlenden nächtlichen Abfall des arteriellen Blutdruckes zeigen, während bei gesunden Personen in der Nacht der arterielle Blutdrucke um 10 – 20 % abfällt.
Negativer intrathorakaler Druck Die pharyngeale Obstruktion bei weiterhin erhaltener Tätigkeit der Atemmuskulatur verursacht eine intermittierende Negativierung des intrathorakalen Druckes, die mit Dauer der Apnoe zunimmt und häufig Werte von – 50 mm Quecksilbersäule erreicht. Der negative intrathorakale Druck (Müller-Manouver) führt zu einer kurzfristig vermehrten Füllung des rechten Atriums und des rechten Ventrikels. Weiter nimmt aufgrund der Erhöhung der links-ventrikulären Nachlast (durch den negativen intrathorakalen Druck) das links-ventrikuläre Schlagvolumen ab und die diastolische linksventrikuläre Funktion wird gestört [15]. Entsprechend fallen das LV-enddiastolische Volumen und die EF insbesondere bei bereits geschädigtem linken Ventrikel ab [16].
Herzfrequenz Während der obstruktiven Apnoe kommt es wahrscheinlich durch Exzitation pharyngealer Mechanorezeptoren und bei steigendem Blutdruck über den Baroreflex zu einem Abfall der Herzfrequenz [17]. Dieser wird mit zunehmender Dauer der Apnoe durch die auftretende Sauerstoffentsättigung und Aktivierung des sympathischen Systems jedoch z. T. aufgehoben [18]. Trotzdem werden Bradyarrhythmien bis hin zum AV-Block III° beobachtet.
Myokardiale Ischämien Während obstruktiver Apnoen fällt die Herzfrequenz sowie das linksventrikuläre Schlagvolumen und somit das Herzzeitvolumen. Dabei steigt die Nachlast und die Sauerstoffsättigung fällt. Am Ende der Apnoe und der dann folgenden Arousalreaktion kommt es zu einem weiteren Anstieg der links-ventrikulären Nachlast und der Herzfrequenz. Hiermit verbunden steigt der myokardiale Energieverbrauch gerade dann an, wenn die arterielle Sauerstoffsättigung niedrig ist. Gesunde Herzkranzgefäße können durch Vasodilatation die myokardiale Perfusion und damit das Sauerstoffangebot erheblich vergrößern. Daher tritt bei herzgesunden Patienten keine Myokardischämie auf [19]
[20]. Bei bestehender koronarer Herzerkrankung ist die OSA jedoch die Hauptursache für das Auftreten der nächtlichen Angina pectoris [21].
Zerebrale Gefäße Der Widerstand der intrazerebralen Gefäße wird wesentlich durch den Kohlendioxid-Partialdruck beeinflusst. Eine Hyperkapnie, die am Ende der Apnoe auftritt, führt zu einer Abnahme des Widerstandes und einer Zunahme des zerebralen Blutflusses, zumal es am Ende der Apnoe auch zu einer Zunahme des arteriellen Blutdruckes kommt. Mittels Spektroskopie konnte nachgewiesen werden, dass die zerebrale Oxygenierung infolge der Hypoxie bei OSA abfällt [22].
Pulmonaler Druck Die während der Apnoen auftretende Hypoxie führt über den Euler-Liljestrand-Mechanismus zur Vasokonstriktion [23]. Wie oben beschrieben, bewirkt der negative intrathorakale Druck eine Erhöhung des rechtsventrikulären Schlagvolumens und wohl auch des transmuralen linksventrikulär-enddiastolischen Druckes. Da bei zentralen Apnoen häufig kein Anstieg des PA-Druckes festzustellen ist und die Gabe von Sauerstoff den Anstieg des PA-Druckes nur zum Teil verhindert, ist die Hypoxie nicht der alleinige Mechanismus, der zu einem Druckanstieg im kleinen Kreislauf führt.
Intermediäre Mechanismen
Im vergangenen Jahrzehnt hat die Forschung zahlreiche negative Auswirkungen der OSA auf das kardiovaskuläre System aufgedeckt. Die pathophysiologische Interaktion zwischen OSA und KV-Erkrankungen ist komplex und umfasst neurale, humorale, mechanische, hämodynamische und zirkadiane Komponenten ([Abb. 1]). Oxidativer Stress und endotheliale Dysfunktion sind die Hauptmechanismen, die bei der OSA zu KV-Erkrankungen führen. Ein weiterer wichtiger Effekt ist eine über den Tag persistierende Zunahme der Sympathikusaktivität. Gut kontrollierte Studien haben Auswirkungen der OSA auf unterschiedliche Aspekte der frühen vaskulären Dysfunktion aufgezeigt. Hierzu gehören die Gefäßreaktionen auf unterschiedliche Stimuli, arterielle Steifigkeit, Pulswellengeschwindigkeit, Intima-Media-Dicke der Carotis, Arterienplaques in den Carotiden und Veränderungen der Koronararterien. Diese Veränderungen hängen letztendlich mit klinisch manifester KV-Erkrankung in verschiedenen Gefäßbetten zusammen. Die wesentlichen Mechanismen werden nachfolgend besprochen.
Abb. 1 Zusammenhang zwischen obstruktiver Schlafapnoe und kardiovaskulärem Risiko (modifiziert nach [6] und [84]).
Oxidativer Stress Die im Rahmen der OSA auftretenden intermittierenden Hypoxien führen entsprechend dem Modell von Ischämie und Reperfusion zu einer vermehrten Produktion freier Sauerstoffradikale [24], die zu einer Inflammation und reduzierter Verfügbarkeit endothelialen NOs führt [25]. Diese Veränderungen sind unter CPAP-Therapie vollständig reversibel.
Inflammation Aus Untersuchungen an Zellkulturen ergibt sich, dass durch intermittierende Hypoxie über den hypoxieinduzierbaren Faktor (HIF)-1 entzündliche Kaskaden angestoßen werden, die zu vermehrter Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL)-8 und interzellulärem Adhäsionsmolekül 1 (ICAM1) führen können [26]
[27]. Bezüglich proinflammatorischer Zytokine, wie des C-reaktiven Proteins (CRP) und des (IL)-6 konnten erhöhte Spiegel bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom ermittelt werden, die sich unter nCPAP-Therapie normalisierten [28].
Vasoaktive Substanzen In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass intermittierende Hypoxie mit erhöhtem Spiegel von Endothelin-1, einem vasokonstriktorischen Neuropeptid, erhöhter Expression von Endothelin-1-Rezeptoren und erhöhter vasokonstriktorischer Empfindlichkeit gegenüber Endothelin-1 assoziiert ist [29]. Bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe jedoch konnten nicht durchgehend erhöhte Endothelin-1-Spiegel gemessen werden [30]
[31]. Auch gibt es Hinweise auf erhöhte Plasmaspiegel anderer vasoaktiver Substanzen wie Angiotensin II, Aldosteron und Renin.
Hyperkoagulabilität Zusätzlich trägt die Hyperkoagulabilität über eine verstärkte Gerinnungsneigung zur Arteriosklerose bei. Bei OSA-Patienten wurden erhöhte Werte von Hämatokrit, Fibrinogen, Blutviskosität und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) bestimmt [32]
[33]. Unter CPAP kommt es zu einer Normalisierung dieser Veränderungen [34].
Autonomes Nervensystem Im Tierversuch konnte bei Exposition gegenüber intermittierender Hypoxie eine erhöhte Produktion von Kateocholaminen bei ansteigenden Blutdruckwerten gemessen werden. Bei Menschen konnte eine erhöhte sympathische Aktivität auch am Tage mittels der Mikroneurografie gezeigt werden [35]
[36]. Diese Sympathoexitation wird auch durch die erhöhte Tagesschläfrigkeit vermittelt [37], ist durch CPAP reversibel und hat multiple negative Folgen z. B. auf die „Uhren-Gene“ bzw. „innere Uhr“ [38], Muskeldysfunktion und vor allem auf das KV-System [39].
Endotheliale Dysfunktion und Arteriosklerose Die endotheliale Dysfunktion wird über eine gestörte Balance zwischen lokal wirksamen vasokonstriktorischen und vasodilatatorischen Substanzen definiert. Die vaskulären Veränderungen bei der OSA werden durch arterielle Hypertonie, durch Hypoxie vermittelten oxidativen Stress, systemische Inflammation, vermehrter Freisetzung vasoaktiver Substanzen, erhöhter sympathischer Aktivität sowie erhöhter transmularer Wandspannung intrathorakaler Gefäße und daraus resultierendem Wandstress bedingt. Z. B. konnten bei ansonsten gesunden OSA-Patienten eine verminderte endothel-vermittelte Vasodilatation nach intraarterieller Infusion von Acetylcholin sowie verminderte NO-Spiegel [25]
[40] und eine reduzierte Anzahl endothelialer Progenitorzellen im Blut nachgewiesen werden. Auch repetitive Arousals beeinträchtigen die endotheliale Funktion [41]. Konsekutive Befunde bei ansonsten gesunden Patienten mit OSA sind eine gestörte Mikrozirkulation [42] und eine verdickte Intima der A. carotis [43].
Metabolisches Syndrom Der Schlaf beeinflusst die Adipozytenaktivität und das metabolische Syndrom. Diese Phänomene können durch einen proinflammatorischen Zustand aufgrund von Stress und neurohumoraler Aktivierung erklärt werden. In einem breiteren Zusammenhang erklärt die „selfish brain theory“, dass chronischer Stress die Mechanismen, mit denen das Gehirn seine eigene Energieversorgung sichert, beeinflusst [44]. Dadurch wird die Energieaufnahme der meisten Personen andauernd gesteigert [44].
Die Mechanismen, über die die OSA den Metabolismus negativ beeinflusst, sind komplex und umfassen sympathische und neurohumorale Aktivierung, die Glukosehomöostase, Inflammation und oxydativen Stress. Marker des metabolischen Syndroms wie Leptin sind erhöht und korrelieren mit dem Schweregrad der OSA. Große Querschnittsuntersuchungen schätzen das Risiko für das metabolische Syndrom bei Patienten mit OSA gegenüber Kontrollen als mindestens verdoppelt ein [45].
Bei Patienten mit OSA, jedoch ohne Diabetes mellitus Typ 2 und damit überwiegend ohne Adipositas, konnte CPAP die Glukoseeinstellung verbessern und die Insulinsensitivität steigern. Bei dem typischen übergewichtigen Patienten mit OSA beeinflusst CPAP den metabolischen Status jedoch nicht wesentlich. Kürzlich zeigte eine randomisierte, kontrollierte Crossover-Studie an 86 Patienten aus Indien überzeugend, dass eine dreimonatige CPAP Therapie signifikante positive Effekte auf den Blutdruck, Hba1c, Cholesterin, Triglyceride und insgesamt das metabolische Syndrom hatte [46]. Diese Ergebnisse erinnern an die Situation bei KV-Erkrankungen, bei denen die Effekte von CPAP am deutlichsten bei jungen, ansonsten gesunden männlichen Patienten mit OSA nachgewiesen wurden.
Zentrale Apnoen unterscheiden sich von obstruktiven Apnoen
Zentrale Apnoen unterscheiden sich von obstruktiven Apnoen
Insbesondere bei der Herzinsuffizienz treten repetitive zentrale Apnoen auf, die meist als Cheyne-Stokes-Atmung (CSA) beschrieben werden. Als Ursache der CSA gilt eine Oszillation des rückgekoppelten Regelkreises der Atmung. Die initiale Hypothese, dass die CSA analog der OSA ausgeprägte negative Effekte auf das KV-System hat [47], konnte bisher nicht bestätigt werden. Auch ist für die CSA der von der OSA bekannte enge Zusammenhang mit der arteriellen Hypertonie, der Aktivierung des autonomen Nervensystems [48] und der Tagesmüdigkeit nicht belegt. Dies ist nicht verwunderlich, da es bei zentralen Apnoen nicht zu intrathorakalen Druckschwankungen kommt. Auf keinen Fall können wir die bei der OSA gewonnenen Einsichten ohne Weiteres auf die CSA übertragen.
OSA verursacht arteriellen Hypertonus
OSA verursacht arteriellen Hypertonus
Im Tierversuch besteht ein ausgeprägter Zusammenhang zwischen nächtlichen obstruktiven Apnoen und am Tage persistierendem arteriellen Hypertonus [49]. Ergebnisse epidemiologischer Untersuchungen zeigen, dass die obstruktive Schlafapnoe ein unabhängiger Risikofaktor für das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie ist. Zwei Metaanalysen, die Patienten mit normalen und erhöhten Blutdruckwerten einschlossen, konnten eine Blutdrucksenkung von 2 – 3 mmHg unter CPAP-Therapie zeigen [50]
[51]. Insbesondere jüngere Patienten mit höherem AHI und guter Compliance zeigen einen deutlichen Effekt der CPAP-Therapie auf den arteriellen Blutdruck. Hingegen ist der Effekt bei OSA Patienten ohne Tagesschläfrigkeit sehr gering [52].
CPAP: Positive Effekte auf KV-Erkrankungen
CPAP: Positive Effekte auf KV-Erkrankungen
Arterielle Hypertension ist ein Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit und für die Herzinsuffizienz, v. a. die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, und ist auch ein starker Risikofaktor für Schlaganfall. Andererseits zeigten groß angelegte, epidemiologische Querschnitt- und Längsschnittstudien einen Zusammenhang zwischen OSA und KV-Morbidität und Mortalität, die von Confoundern wie Adipositas oder arterieller Hypertension unabhängig war. Die Wahrscheinlichkeit, an kardiovaskulären Ursachen zu versterben, ist doppelt so hoch bei Patienten mit mäßiger bis schwerer OSA, unabhängig von anderen Risikofaktoren wie Adipositas und arterieller Hypertension. Dieser Zusammenhang wurde für zahlreiche wesentliche Endpunkte nachgewiesen, wie Tod durch KV-Ereignis, akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall, Auftreten von Herzinsuffizienz, stationäre Aufnahme wegen KV-Erkrankung, linksventrikuläre diastolische Dysfunktion, komplexe ventrikuläre Arrhythmien und plötzlicher Herztod.
In einer Reihe von großen, nicht randomisierten, retrospektiven epidemiologischen Untersuchungen erbrachte die CPAP-Therapie eine Reduktion der KV-Mortalität um 50 – 70 % [6]
[53]
[54]
[55]. Dabei scheinen insbesondere Männer mit einem Alter unter 70 Jahren und einem Apnoe-Hypopnoe-Index von > 20 – 30/Std. zu profitieren [56]
[57]. Die positiven Effekte der CPAP-Therapie werden im Folgenden für einzelne KV-Erkrankungen dargelegt (siehe auch [Tab. 2]).
Tab. 2
Einige positive Effekte der CPAP-Therapie auf Mechanismen der kardiovaskulären Komorbidität.
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Besserung der Endothelfunktion
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Steigerung der NO-Produktion
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Steigerung des postischämischen Blutflusses
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Abnahme von Endothelin-1
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Abnahme von Entzündungsmediatoren (CRP, TNF…)
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Abnahme freier Sauerstoffradikale
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Abnahme von Fibrinogen, Hyperkoagulation
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Abnahme der Thrombozytenaktivität und Aggregation
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Zunahme endothelialer Vorläuferzellen
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Verbesserung des Glukosestoffwechsels
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Abnahme der sympathischen Aktivität
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Abnahme der Gefäßsteifigkeit
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Abnahme der Intimadicke
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verbesserte Funktion von „clock genes“ (Uhren-Genen)
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Linksherzinsuffizienz Die diskutierten Folgen der OSA, insbesondere der arterielle Hypertonus, sind für den bereits geschädigten linken Ventrikel bei der Herzinsuffizienz besonders nachteilig. Die Auswertung der Daten der großen amerikanischen Sleep Heart Health Study ergab z. B. eine um den Faktor zwei erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Herzinsuffizienz [58]. In mehreren prospektiven randomisierten Studien verbesserte die CPAP-Therapie die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitig vorliegender OSA [59]. Diese Befunde sind allgemein akzeptiert, auch wenn eine gut kontrollierte schottische Studie dies nicht replizieren konnte [60]. In einer retrospektiven Untersuchung an über 30 000 Patienten mit neu diagnostizierter Herzinsuffizienz war die CPAP-Therapie nach Adjustierung für andere Risikofaktoren mit einem deutlich besseren Überleben verbunden ([Abb. 2]). Bei nur einem geringen Anteil der Patienten wurde überhaupt eine Untersuchung hinsichtlich OSA durchgeführt [61].
Abb. 2 Diagnostik und Therapie nächtlicher Atemstörungen bessert das Überleben von Patienten mit Herzinsuffizienz (modifiziert nach [61]).
Die Leitlinien der European Society of Cardiology stellen in der Therapie der Herzinsuffizienz die Gewichtreduktion, Tabakentwöhnung und Alkoholverzicht mit jeweils starker Empfehlung (Class of recommendation 1) voran [62]. Bei dokumentierter OSA wird eine CPAP-Therapie empfohlen (Class of recommendation 2a). Laufende randomisierte Studien werden hier wichtige Informationen liefern.
Diastolische Dysfunktion Wir konnten kürzlich an einer größeren Kohorte von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren zeigen, dass eine bisher nicht diagnostizierte OSA ein unabhängiger Risikofaktor für eine diastolische Dysfunktion darstellt [63]. Auch in anderen Kollektiven war dieser Zusammenhang unabhängig vom Vorliegen eines erhöhten Blutdruckes. In einer gut kontrollierten randomisierten, plazebo-kontrollierten doppelt blinden Studie bei normotensiven OSA-Patienten ohne KV-Erkrankungen verbesserte die CPAP-Therapie die diastolische Funktion [64]. Verschiedene weitere Studien kommen zu ähnlichen Ergebnissen.
Ischämische Herzerkrankung Obwohl mehrere Querschnitts-studien eine Assoziation zwischen OSA und ischämischer Herzerkrankung zeigten, ist der Wert der Studien überwiegend durch Selektionsbias, kleine Patientenzahlen und fehlende Kontrollgruppen eingeschränkt [6]. Die oben erwähnte sehr große Sleep Heart Health Study wies ein moderates, aber signifikant erhöhtes Risiko von 1,2 (95 %, CI 0,99 – 1,62) für berichtete Herzerkrankungen bei Patienten mit einem AHI > 30 /h im Vergleich zu Patienten mit einem AHI < 1,5 /h auf [65].
Diese Assoziation wurde durch eine weitere Studie gestützt, die 308 Patienten mit arterieller Hypertonie oder einer ischämischen Herzkrankheit über 7 Jahre nachbeobachtete [66]. Die Patienten mit OSA hatten ein 4,9-fach erhöhtes Risiko für eine ischämische Herzerkrankung unabhängig von Alter, Geschlecht, Blutdruck, Diabetes und Raucherstatus. In einer retrospektiven Studie von Patienten mit OSA, bei denen eine perkutane koronare Intervention (PCI) durchgeführt wurde, war die kardiale Mortalität in der CPAP-Gruppe im Vergleich zu der nicht behandelten Gruppe erhöht [67]. Die wichtige Frage, ob wir im Alltag systematisch asymptomatische OSA-Patienten mit ischämischer Herzerkrankung mittels CPAP therapieren sollen, kann erst durch laufende randomisierte, kontrollierte Studien beantwortet werden [6]
[68].
Schlaganfall In der oben erwähnten Studie (SHHS) war bei einem AHI > 19 /h die adjustierte Ereignis-Rate für einen Schlaganfall mit 2,9 gegenüber Patienten mit einem niedrigen Apnoe-/Hypopnoe-Index in der fast 9-jährigen Nachbeobachtung erhöht [69].
In einer der ersten Studien bei Patienten mit Schlaganfall und OSA konnte eine CPAP-Therapie im Reha-Setting effektiv durchgeführt werden [70]. In einer aktuellen Studie bei Patienten mit Schlaganfall und mäßiger bis schwerer OSA war nach einer Nachbeobachtung von 7 Jahren bei Patienten, die eine CPAP-Therapie erhalten hatten, das Risiko, KV-Ereignisse zu erleiden, um etwa 70 % reduziert [71]. Die Therapieentscheidung wird im Alltag auch dadurch erschwert, dass ein Schlaganfall akut eine OSA begünstigt, die sich dann im weiteren Verlauf wieder deutlich bessern kann [72].
Große Gefäße Aufgrund des eindeutigen Zusammenhanges zwischen OSA und arteriellem Hypertonus auf der einen Seite und arteriellem Hypertonus und Aortendissektion auf der anderen Seite ist es nicht verwunderlich, dass die OSA eng mit dem Auftreten von Aortenaneurysmen und der Aortendissektion verbunden ist [73]. Auch die Intimadicke der Arteria carotis und die arterielle Pulswellengeschwindigkeit ist bei OSA pathologisch und wird durch CPAP positiv beeinflusst [6]
[73].
Vorhofflimmern Wesentliche Risikofaktoren für das Auftreten von Vorhofflimmern sind höheres Alter, arterieller Hypertonus und Herzinsuffizienz. Daher ist es plausibel, dass Vorhofflimmern bei OSA häufiger auftritt [7]. Auch der plötzliche Herztod tritt bei OSA häufiger in der Nacht auf [74]. Interventionsstudien zeigen eine Reduktion von Vorhofflimmern unter CPAP, sind allerdings bisher nicht randomisiert [75].
Thrombembolische Erkrankungen Die oben geschilderten Veränderungen der Endothelfunktion und der Gerinnung haben das Potenzial, auch thrombembolische Erkrankungen (Lungenembolie und/oder Beinvenenthrombose) auszulösen. Tatsächlich war in einer Fall-Kontroll-Studie die Prävalenz der OSA bei Patienten mit thrombembolischer Erkrankung erhöht [76]. Dies war auch noch nach Berücksichtigung von verschiedenen Risikofaktoren (Confoundern) bei den Frauen, nicht jedoch bei den Männern der Fall.
Pulmonale Hypertonie Schlafbezogene Atemstörungen sind als Ursache der PH bei Lungenerkrankungen in den aktuellen Leitlinien berücksichtigt [77]. Die Pulmonale Hypertonie infolge einer OSA ist meist mild [78]. Eine klinisch relevante pulmonale Hypertonie ist jedoch häufiger zu finden, wenn gleichzeitig eine COPD, ein Adipositas-Hypoventilations-Syndrom oder auch eine diastolische Dysfunktion vorliegt [6]. In kleineren Untersuchungen reduziert die CPAP-Therapie den pulmonalarteriellen Druck insbesondere bei Patienten mit ausgeprägter OSA [78]. Bei Patienten mit schwerer idiopathischer pulmonal arterieller Hypertonie (IPAH) kann ähnlich wie bei der Herzinsuffizienz eine CSA infolge der kardialen Situation auftreten [78].
Therapeutische Ansätze neben CPAP
Therapeutische Ansätze neben CPAP
Auch wenn der Zusammenhang zwischen OSA und arteriellem Hypertonus eindeutig gesichert ist und ein Zusammenhang zwischen OSA und KV-Erkrankungen sehr gut belegt ist, gibt es eine Reihe von etablierten KV-Risikofaktoren, die der Therapie gut zugänglich sind. Daher werden hier drei Therapieansätze besprochen, die nicht nur das KV-Risiko deutlich senken, sondern auch einen positiven Effekt auf die OSA haben.
Gewichtsreduktion
Während wir über die Effekte der OSA auf das metabolische Syndrom diskutieren, sollten wir uns klarmachen, dass es mindestens 3 große, gut kontrollierte randomisierte Studien gibt, die eine klinisch bedeutende Körpergewichtsreduktion von etwa 20 kg durch intensive Beratung und niedrigenergetische Diät zeigen. Die Körpergewichtsreduktion war von einer eindeutigen Verbesserung der OSA bei 60 % der Patienten begleitet [79]. Weiterhin werden alle Aspekte des metabolischen Syndroms eindeutig durch Gewichtsreduktion verbessert, die auch durch bariatrische Chirurgie zu erreichen ist. Studien zur Langzeitbehandlung werden durchgeführt, um den Gewichtsverlust als primäre Behandlungsstrategie der obstruktiven Schlafapnoe zu prüfen.
Bei gut belegten positiven Effekten der Gewichtsreduktion auf die KV-Morbidität und -Mortalität sowie die meist ausreichende Besserung der OSA unter Gewichtsreduktion, müssen wir uns fragen, wieso wir diese Therapie in Deutschland kaum anwenden.
Tabakentwöhnung
Tabakrauchen ist nicht nur ein wesentlicher, gut zu therapierender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen sondern begünstigt auch das Auftreten der OSA [80]
[81]. Ebenso zeigte eine Longitudinalstudie, dass der Beginn des Rauchens einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung primären Schnarchens mit einer odds ratio von 2,2 darstellt [82]. Die zugrundeliegende Pathophysiologie umfasst pharyngeale Entzündung und Reflexänderungen der oberen Atemwege.
Körperliches Training
Seit langem ist ein Zusammenhang zwischen Bewegungsarmut, Adipositas und OSA bekannt. In gut kontrollierten Querschnittsstudien war Bewegungsarmut ein von Übergewicht unabhängiger Risikofaktor für die Schwere der OSA [83]. Dieser Zusammenhang wird wahrscheinlich über eine Erhöhung des pharyngalen Muskeltonus durch Bewegung vermittelt.
