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DOI: 10.1055/s-0032-1326222
Die Auswirkungen von Tabakrauch auf Alveolarmakrophagen – ein In-vivo-Kurzzeitrauchmodell zur Mauslunge
The Effects of Tobacco Smoke on Alveolar Macrophages – An In Vivo Mouse Lung Model for Short-Term SmokingKorrespondenzadresse
Publikationsverlauf
eingereicht 11. Dezember 2012
akzeptiert nach Revision 16. Januar 2013
Publikationsdatum:
11. März 2013 (online)
Zusammenfassung
Hintergrund: Der Einfluss von Tabakrauch auf das Phagozytoseverhalten von Alveolarmakrophagen in vivo wird kontrovers diskutiert. Bisherige Studien konnten diese Fragestellung nur in In-vitro-Modellen beantworten. Das vorgestellte Modell ist das erste In-vivo-Modell zu dieser Fragestellung.
Fragestellung: Verstärkt oder hemmt Tabakrauch die phagozytotische Aktivität von Alveolarmakrophagen bzw. führt Tabakrauch zu einem Anstieg der Alveolarmakrophagen?
Ergebnisse: Tabakrauch führt zu einer tendenziell verstärkten Aktivität von Alveolarmakrophagen.
Methodik: Die Intravitalmikroskopie der Lunge erlaubt die Beobachtung von Alveolarmakrophagen nahe der Lungenoberfläche.
Ergebnisse: Tabakrauch führt tendenziell zu einer vermehrten Phagozytose von Partikeln durch Alveolarmakrophagen und neutrophile Granulozyten.
Schlussfolgerung: Diese Studie unterstützt Untersuchungen, die in vitro keine Hemmung der phagozytotischen Aktivität von Alveolarmakrophagen nach Tabakrauchexposition zeigen konnten.
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Abstract
Background: The effect of cigarette smoke (CS) on the phagocytosis of alveolar macrophages is discussed controversially on the basis of in vitro experiments. In this short report we describe the in vivo observations that we have performed.
Methods: For this purpose mice were exposed to CS for three consecutive days. One day later the fluorescent microspheres were administered intratracheally and the lung surface was investigated using long-distance fluorescence microscopy.
Results: We found that the numbers of neutrophils which engulfed particles was increased in the CS group as compared to controls. The overall phagocytic activity was not significantly different after CS exposure.
Conclusions: In conclusion the phagocytosis of alveolar macrophages and neutrophils after short time CS exposure was not affected. Further investigations will need to look for the effects of long-term CS exposure and the phagocytosis of living bacteria.
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Einleitung
Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) verläuft häufig tödlich. Als Basis für die Entstehung dieser Erkrankung wird hauptsächlich der Konsum von Zigaretten angesehen [1]. Die Prävalenz steigt ständig, sodass Studien für das Jahr 2020 die COPD als dritthäufigste Todesursache weltweit sehen [2]. Verantwortlich hierfür sind der zunehmende Zigarettenkonsum sowie die zunehmende Luftverschmutzung in den Entwicklungsländern [3].
Im Tabakrauch konnten durch bisherige Studien ca. 4800 Stoffe identifiziert werden, von denen eine Vielzahl toxische und kanzerogene Wirkungen auf die Zelle hat [4] [5]. Der Einfluss dieser Substanzen führt zu einer Veränderung der Entzündungsparameter im Organismus. So konnte u. a. ein Anstieg von TNF-α, ΙL-6, IL-8 und CRP (C-reaktives Protein) im Serumspiegel von chronischen Rauchern beobachtet werden [6]. Die Veränderungen dieser Parameter können für den Patienten langfristig fatal sein.
So führt die durch den Tabakrauch getriggerte Expression von TNF-α zu einer verstärkten Einwanderung von Monozyten in die Lunge. Dort angekommen differenzieren sich die Monozyten zu Alveolarmakrophagen [7]. Das Ergebnis ist eine fünf- bis zehnfach größere Anzahl von Makrophagen in der Lunge, in der BAL sowie im Sputum von COPD-Patienten [5] [8] [9] [10]. Eine erhöhte Anzahl der Alveolarmakrophagen kann nicht nur auf eine erhöhte Rekrutierung von Blutmonozyten in das Lungenparenchym zurückgeführt werden. Sondern eine entscheidende Rolle scheinen auch eine längere Überlebenszeit und eine erhöhte Proliferation von Mediatoren in der Lunge zu spielen [11].
Dieser Makrophagenzunahme und den daraus resultierenden Folgen wird eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der COPD zugeschrieben [11] [12].
Zu den Hauptaufgaben der Alveolarmakrophagen zählen die Freisetzung von Zytokinen, Chemokinen, radikalen Sauerstoffspezies, Elastasen sowie die Phagozytose von pathogenen Erregern [11] [13]. Die durch den Zigarettenrauch in ihrer Anzahl gestiegenen Makrophagen sezernieren vermehrt Elastasen wie MMP und Cathepsine. Der Zytokinanstieg in der Lunge wiederum ist verantwortlich für eine vermehrte Infiltration von neutrophilen Granulozyten in das Lungenparenchym, die ebenfalls Elastasen freisetzen [14] [15]. Als Folge dieser Zellzunahme und der damit verbundenen verstärkten Freisetzung von Elastasen kann sich bei COPD-Patienten ein Lungenemphysem ausbilden.
Ein weiterer Effekt von Tabakrauch ist eine Verringerung der Interleukin-1-Freisetzung. Das Resultat ist eine verringerte Aktivität der Alveolarmakrophagen. Weniger Fremdstoffe werden dann durch die Makrophagen phagozytiert [16] [17] [18]. Die Folge ist eine erhöhte Rate an bakteriellen Lungeninfektionen bei Rauchern [19], die im schlimmsten Fall, durch die Hemmung des angeborenen Immunsystems, zum Tode führen können [20]. Studien zeigen, dass Raucher ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Atemwege, Bronchitis, Lungenentzündung sowie der Legionärskrankheit haben [19] [21] [22].
Tabakrauch fördert zwar die Rekrutierung von Alveolarmakrophagen, hemmt jedoch aber auch gleichzeitig deren Phagozytose-Aktivität.
Die Änderung der Phagozytose-Aktivität von Alveolarmakrophagen sowie der Anstieg der Alveolarmakrophagen in der Lunge durch den Einfluss von Tabakrauch konnten bisher nur in In-vitro-Modellen untersucht werden. Untersucht wurden u. a. die Phagozytose von bakteriellen und viralen Erregern sowie die Aktivität der Alveolarmakrophagen mittels In-vitro-Techniken [23] [24] [25]. Grundlage für die meisten Modelle sind durch bronchoalveoläre Lavages (BAL) gewonnene Alveolarmakrophagen von Tieren. So nutzt Shea et al. [23] die aus BALs gewonnenen Alveolarmakrophagen von Ratten, die mit Tabakrauch exponiert wurden, zur Untersuchung der Phagozytoseaktivität. Die kolonisierten Makrophagen, die Tabakrauch ausgesetzt waren, zeigten bezüglich ihrer Phagozytose auf angebotene Bakterien vom Stamm Staphylococcus epidermidis eine verringerte Aktivität.
McMaster et al. [24] nutzte die aus BALs gewonnenen Makrophagen von Mäusen, die in einem Medium kolonisiert wurden. In unterschiedlichen Versuchsgruppen wurden die Alveolarmakrophagen mit verschiedenen Bakterienstämmen (u. a. Staphylococcus aureus, escherichia coli, Streptococcus pneumonia, Pseudomonas aeruginosa) inokuliert und mit einer Rauchlösung versetzt. Hier zeigte sich, dass der Einfluss des Tabakrauches zu einer verringerten Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) aus den Alveolarmakrophagen führte. Die Abwehr der pathogenen Erreger durch die Makrophagen war gehemmt.
In-vivo-Modelle zu dieser Thematik sind nicht bekannt.
Fragestellung Die Phagozytose von Alveolarmakrophagen kann in vivo mit der Intravitalmikroskopie untersucht werden. Hierzu bedient man sich fluoreszenzmarkierter Partikel, im Folgenden auch als Latex-Beads bezeichnet. Latex-Beads erreichen nach erfolgreicher Applikation die Lungenperipherie und werden dort von Alveolarmakrophagen phagozytiert, die dadurch sichtbar für das Fluoreszenzmikroskop werden [26]. Nach der Exposition einer Maus mit Tabakrauch sollte die Frage geklärt werden, ob Tabakrauch zu einer Veränderung der Anzahl sowie der Aktivität der Alveolarmakrophagen führt.
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Material und Methoden
Tiere Die Versuche wurden an 12 Wochen alten C57BL/6-Mäusen durchgeführt mit einem Gewicht zwischen 25 – 30 g und einem Alter von 12 – 16 Wochen.
Zigarettenrauchexposition Die Mäuse wurden an drei aufeinander folgenden Tagen in einer Plexiglasbox Zigarettenrauch ausgesetzt (5 × 20 Minuten je Tag). In die Plexiglasbox wurden 1800 ml frische Luft und 360 ml Rauch je Minute eingeleitet. In einer Berauchungseinheit von 20 Minuten wurden 5 bis 6 Zigaretten (Standard-Forschungszigaretten) verbraucht. Zwischen den Berauchungseinheiten wurden die Tiere für 30 Minuten in ihre Käfige gesetzt. Die Qualität der Luft in der Plexiglasbox wurde überprüft. Folgende Werte wurden nicht überschritten: H2S: 3 ppm; CO: 400 ppm.
Anästhesie und Präparation Nachdem die Versuchstiere durch eine intraperitoneale Injektion von 7,5 mg Ketamin-Hydrochlorid (Parke Davis, Freiburg, Deutschland) und 2,5 mg Xylazinhydrochlorid (Bayer, Leverkusen, Deutschland) pro 100 g Körpergewicht narkotisiert wurden, wurden die Tiere auf der OP-Platte zur Immobilisierung fixiert. Zur Beatmung der Tiere erfolgte eine Intubation über eine Tracheotomie mit einem Trachealtubus d = 1 mm (Hugo Sachs/Harvard Apparatus, March-Hugstetten, Deutschland). Die Beatmung erfolgte mit einem Minivent (Hugo Sachs/Harvard Apparatus, March-Hugstetten, Deutschland) mit einer Frequenz von 150 Hüben/min, einem Hubvolumen von 200 µl und einem positiven endexspiratorischen Druck (PEEP) von 4 cm H2O bei einer FiO2 von 100 %. Um starke Blutungen während der Eröffnung des Brustkorbes zu vermeiden, wurden die Aa. thoracicae ligiert (Prolene 2-0, Ethicon, Livingston, Scotland). Die Eröffnung des Brustkorbes erfolgte über eine mediane Sternotomie, vom Processus xyphoideus ausgehend in Richtung Manubrium sterni. Ab dem 3. Interkostalraum erfolgte die weitere Schnittführung zur rechten Seite der Brustwand. In der mittleren Axillarlinie wurde die Thorakotomie fortgesetzt und anschließend der Thoraxdeckel abgelöst.
Intravitale Multifluoreszenzmikroskopie Die Visualisierung erfolgte mit einem Zeiss Axiotech Mikroskop (Zeiss, Oberkochen, Deutschland) mit einer 100 W-Quecksilber-Lampe. Um das Bild während der Aufnahme weiterhin zu stabilisieren, wurde für einen Zeitraum von 10 – 20 Sekunden die Beatmung der Tiere abgeschaltet und der positive endexspiratorische Druck (PEEP) auf 5 cm H2O eingestellt. Dies ermöglichte für einen relativ kurzen Zeitraum Bilder ohne Bewegungsartefakte. Die Versuchstiere wurden danach sofort wieder mittels Minivent (Hugo Sachs/Harvard Apparatus, March-Hugstetten, Deutschland) beatmet. Das inspiratorische Volumen wurde auf 200 µl eingestellt, die Atemfrequenz auf 150 Atemzüge pro min und der PEEP wieder auf 4 cm H2O. Die mikroskopischen Bilder wurden auf einen Monitor übertragen und mittels einer CCD-Videokamera (FK6990, Pieper, Schwerte, Deutschland) aufgenommen und aufgezeichnet (Panasonic AG-7350-S-VHS, Matsushita, Tokyo, Japan). Die Auswertung der Videoaufzeichnungen erfolgte off-line an einem PC-System unter Verwendung der CapImage Software (Zeintl, Heidelberg, Deutschland) im Institut für Klinisch-Experimentelle Chirurgie der Universität des Saarlandes. Zur Darstellung von Alveolarmakrophagen und phagozytoseaktiven Zellen wurden Latex-Beads (Fluoresbrite Plain YG 1,0 Micron Microspheres, Eppelheim, Polysciences) eingesetzt. Das Exzitationsmaximum liegt bei 441 nm, die Emissionswellenlänge bei 486 nm. Eingesetzt wurden 50 µl 1 µm große Latex-Beads. Die Latex-Beads wurden über den Inspirationsschlauch des Minivent (Hugo Sachs/Harvard Apparatus, March-Hugstetten, Deutschland) verabreicht. Zur besseren Verteilung des Bolus wurde für einen kurzen Moment der Exspirationsschenkel des Beatmungsgerätes abgeklemmt. Das Atemzugvolumen betrug für alle Tiere 200 µl und die Atemfrequenz 150 Atemzüge pro Minute. Um zwischen Makrophagen und Monozyten differenzieren zu können, erfolgte die Auswertung der Bilddaten mit der CapImage-Software (Zeintl, Heidelberg, Deutschland). Zellen mit einem Durchmesser größer als d = 10,5 µm wurden hierbei als Makrophagen definiert, Zellen kleiner als d = 10,5 µm als neutrophile Granulozyten.
Statistik Drei bis fünf randomisiert ausgewählte Bereiche der rechten Lunge wurden quantifiziert. Die Daten sind als Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwertes (SEM) (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) angegeben.
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Ergebnisse
Makrophagen Die Anzahl der phagozytoseaktiven Makrophagen ([Abb. 1 a] und [Abb. 2 a]) der Kontrollgruppe wurde mit einem Mittelwert von 9,7 pro mm2 (SD 4,1 pro mm2; N = 5) bestimmt. Im Vergleich zur Rauchergruppe mit einem Mittelwert von 7,6 pro mm2 (SD 1,51 pro mm2; N = 6) stellte sich dabei im Mann-Whitney-U-Test kein signifikanter Unterschied heraus.
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Neutrophile Granulozyten Der Mittelwert der neutrophilen Granulozyten der Kontrollgruppe ([Abb. 1 b]) betrug 9,3 pro mm2 (SD 2,4 pro mm2; N = 5). Der Mittelwert der neutrophilen Granulozyten aus der Rauchergruppe betrug 13 pro mm2 (SD 1,5 pro mm2; N = 6). Vergleichend stellte sich dabei im Mann-Whitney-U-Test ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Versuchsgruppen heraus.
Latex-Beads Der Mittelwert der freien Latex-Partikel ([Abb. 1 c]) der Kontrollgruppe wurde mit 5,8 pro mm2 (SD 3,9 pro mm2; N = 5) quantifiziert. Der Mittelwert der Latex-Beads aus der Rauchergruppe betrug 1,2 pro mm2 (SD 1,12 pro mm2, N = 6). Es konnte kein signifikanter Unterschied bestimmt werden.
Konglomerate Der Mittelwert der Konglomerate ([Abb. 1 d]) der Kontrollgruppe wurde mit 0,72 pro mm2 (SD 0,81 pro mm2, N = 5) quantifiziert. Der Mittelwert der Konglomerate aus der Rauchergruppe betrug 1,25 pro mm2 (SD 0,88 pro mm2; N = 6).
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Diskussion
Der Einfluss von Tabakrauch auf die Lunge kann zu erheblichen gesundheitlichen Beeinträchtigungen führen. Verantwortlich hierfür scheinen die in der Literatur bereits beschriebenen Veränderungen von Entzündungsparametern durch den chronischen Einfluss von Tabakrauch auf die Lunge zu sein. So ist bekannt, dass die im Tabakrauch enthaltenen Inhaltsstoffe zu einer Schädigung des angeborenen und erworbenen Immunsystems führen [27] [28]. Ein Anstieg der Alveolarmakrophagen, bedingt durch die veränderten Bedingungen, ist die Folge.
Durch reduzierte Interleukin-1-Freisetzung sind die Alveolarmakrophagen jedoch gehemmt und können weniger pathogene Erreger phagozytieren. Häufige Lungeninfektionen sind die Folge von chronischem Rauchen. Weitere Folgen können die Entstehung einer COPD und ein damit verbundenes Emphysem sein sowie eine veränderte Angiogenese [29].
Die Untersuchung dieser Vorgänge, ausgelöst durch Tabakrauch, konnten bislang nur an In-vitro-Modellen untersucht werden.
Das hier vorgestellte Kurzzeitmodell der Berauchung ist etabliert und ermöglicht durch die Kombination der ebenfalls etablierten Intravitalmikroskopie der Mauslunge die Beobachtung von Alveolarmakrophagen nahe der Lungenoberfläche [30]. Durch eingesetzte fluoreszenzmarkierte Partikel können Alveolarmakrophagen sowie neutrophile Granulozyten markiert und beobachtet werden.
Der akute Einfluss von Tabakrauch führte zu einem signifikanten Anstieg der neutrophilen Granulozyten. Dies ist vergleichbar mit bisherigen Studien [26]. Eine signifikante Veränderung der Alveolarmakrophagenzahl wurde nicht festgestellt. Weiterhin konnte im Gegensatz zur Literatur [16] [17] keine Aktivitätsminderung bezüglich der Phagozytose festgestellt werden. Tendenziell führte der akute Einfluss von Tabakrauch sogar zu einer verstärkten Phagozytose. Dies zeigte eine tendenziell verringerte Anzahl freier Latex-Beads in der Rauchgruppe. Verantwortlich hierfür könnte das im Rauch enthaltene Lipopolysaccharid (LPS) sein, das zu einer Aktivierung der Phagozyten über den Toll-like-Rezeptor-4 führt. Lipopolysaccharid, u. a. Bestandteil von gram-negativen Bakterien und auch im Tabakrauch enthalten, ist ein starker inflammatorischer Reiz. Dieser Reiz aktiviert das körpereigene LPS-bindende Protein (LBP) und bildet einen Komplex mit LPS.
Der neu entstandene Komplex erhöht die Affinität für den CD-14-Rezeptor auf Makrophagen, eine verstärkte Phagozytose ist die Folge [31].
Bisherige Untersuchungen zur Aktivität der Alveolarmakrophagen durch Einfluss von Tabakrauch erfolgten an In-vitro-Modellen.
Maity et al. [25] kolonisierte Peritonealmakrophagen und versetzte diese mit wässrigem Zigarettenrauchextrakt. Die anschließend mit Leishmania donovani inokulierten Makrophagen zeigten in diesem In-vitro-Modell eine Abnahme der Parasitenlast. Verantwortlich hierfür scheint eine Aktivitätserhöhung der Peritonealmakrophagen, ausgelöst durch die im Zigarettenrauchextrakt enthaltenen Substanzen, zu sein.
Harris et al. [32] hingegen nutzte Alveolarmakrophagen aus BALs. Diese wurden kolonisiert und mit Tabakrauchextrakt versetzt sowie mit Bakterien vom Stamm Staphylococcus albus infiziert. Zwischen der dem Tabakrauchextrakt ausgesetzten Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe, die keinem Tabakrauch ausgesetzt wurde, konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich der Phagozytose festgestellt werden.
Diese In-vitro-Modelle lieferten vergleichbare Ergebnisse bezüglich einer Aktivitätserhöhung der Phagozytose von Alveolarmakrophagen auf angebotene pathogene Erreger.
Eine weitere Möglichkeit, die sich häufiger Anwendung erfreut, ist die PCLS (Precision Cut Lung Slices). Diese In-vitro-Technik hat den Vorteil, dass humanes Lungengewebe zur Untersuchung zur Verfügung steht. Von Nachteil ist sicherlich die fehlende Perfusion bei diesen Modellen, sodass kein physiologischer Zustand untersucht werden kann. Nutzen findet dieses Modell bei der Untersuchung von viralen Infektionen in der humanen Lunge [33] [34].
Das hier vorgestellte Kurzzeitrauchmodell ermöglicht die Untersuchung der Mauslunge bei vorhandener Perfusion. Nicht nur die Kurzzeitberauchung der Lunge, sondern auch Modelle für chronische Exposition mit Rauch, die deutlich schwieriger sind, können unter Verwendung des Modells durchgeführt werden.
Dieses Modell kann in weiteren Versuchen wichtige Hinweise zur Aktivität von Alveolarmakrophagen bei chronischer Tabakrauchexposition liefern und dadurch neue Einblicke in die pneumologische Grundlagenforschung geben.
Weiterhin könnten durch den Einsatz fluoreszenzmarkierter Bakterien Infektionen in vivo untersucht werden.
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Interessenkonflikt
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Literatur
- 1 Prevot G, Plat G, Mazieres J. [COPD and lung cancer: epidemiological and biological links]. Rev Mal Respir 2012; 29: 545-556
- 2 Lopez AD, Murray CC. The global burden of disease, 1990 – 2020. Nat Med 1998; 4: 1241-1243
- 3 Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 269-280
- 4 Hoffmann D, Hoffmann I, El-Bayoumy K. The less harmful cigarette: a controversial issue. a tribute to Ernst L. Wynder. Chem Res Toxicol 2001; 14: 767-790
- 5 Smith CJ, Perfetti TA, Garg R et al. Percutaneous penetration enhancers in cigarette mainstream smoke. Food Chem Toxicol 2004; 42: 9-15
- 6 Gan WQ, Man SPF, Senthilselvan A et al. Association between chronic obtructive pulmonary disease und systemic inflammation: a systemic review and a metaanalysis. 2004; 59: 574-580
- 7 Blusse van Oud Albas A, Van der Linden-Schrever B, van Furth R. Origin and kinetics of pulmonary macrophages during inflammatory reactioninduced by intra-alveolar administration of aerosolized heat-killed BCG. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 276-281
- 8 Mehta H, Nazzal K, Sadikot RT. Cigarette smoking and innate immunity. Inflamm Res 2008; 57: 497-503
- 9 Doyle I, Ratcliffe M, Walding A et al. Differential gene expression analysis in human monocyte-derived macrophages: impact of cigarette smoke on host defence. Mol Immunol 2010; 47: 1058-1065
- 10 Retamales I, Elliott WM, Meshi B et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 469-473
- 11 Barnes PJ. Alveolar Macrophages as orchestrators of COPD. J COPD 2004; 1: 59-70
- 12 Shapiro SD. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: S29-S32
- 13 Fadok VA, Bratton DL, Rose DM et al. A receptor for phosphatidylserine-specific clearance of apoptotic cells. Nature 2000; 405: 85-90
- 14 Russell RE, Thorley A, Culpitt SV et al. Alveolar macrophages-mediated elastolysis: the role of matrix metalloprteinases, cysteine and serine proteases. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 283: L867-L873
- 15 Punturieri A, Filippov S, Allen E et al. Regulation of elastinolytic cysteine proteinase activity in normal and cathepsin K-deficient human macrophages. J Exp Med 2000; 192: 789-800
- 16 Ahn C, Mulligan P, Salcido RS. Smoking – the bane of wound healing: biomedical interventions and social influences. Adv Skin Wound Care 2008; 21: 227-236
- 17 Guo S, Dipietro LA. Factors affecting wound healing. J Dent Res 2010; 89: 219-229
- 18 Piao WH, Campagnolo D, Dayao C et al. Nicotine and inflammatory neurological disorders. Acta Pharmacol Sin 2009; 30: 715-722
- 19 Murin S, Bilello KS. Respiratory tract infections: another reason not to smoke. Cleve Clin J Med 2005; 72: 916-920
- 20 Arcavi L, Benowitz NL. Cigarette smoking and infection. Arch Intern Med 2004; 164: 2206-2216
- 21 Linder JA, Sim I. Antibiotic treatment of acute bronchitis in smokers: a systematic review. J Gen Intern Med 2002; 17: 230-234
- 22 Straus WL, Plouffe JF, File TM et al. Risk factors for domestic acquisition of legionnaires disease. Ohio legionnaires Disease Group. Arch Intern Med 1996; 156: 1685-1692
- 23 Shea JW, Huber GL, Holmes L et al. The effect of experimental tobacco smoke inhalation on in vitro alveolar macrophage bactericidal function. J Lab Clin Med 1978; 92: 270-282
- 24 McMaster SK, Paul-Clark MJ, Walters M et al. Cigarette smoke inhibits macrophage sensing of Gram-negative bacteria and lipopolysaccharide: relative roles of nicotine and oxidant stress. Br J Pharmacol 2008; 153: 536-543
- 25 Maity PC, Bhattacharjee S, Majumdar S et al. Potentiation by cigarette smoke of macrophage function against Leishmania donovani infection. Inflamm Res 2009; 58: 22-29
- 26 Stämpfli MR, Anderson GP. How cigarette smoke skews response to promote infection lung disease and cancer. Nat Rev Immunol 2009; 9: 377-384
- 27 Sopori M. Effects of cigarette smoke on the immune system. Nat Rev Immunol 2002; 2: 372-377
- 28 Thatcher TH, Benson RP, Phipps RP et al. High-dose but not low-dose mainstream cigarette smoke suppresses allergic airway inflammation by inhibiting T cell function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 295: L412-L421
- 29 Scott DA, Singer DL. Suppression of overt gingival inflammation in tobacco smokers – clinical and mechanistic considerations. Int J Dent Hyg 2004; 2: 104-110
- 30 Tschernig T, Veith NT, Schramm R et al. Direct visualisation of micro-particles in the living lung. 2012. eingereicht
- 31 Dziarski R et al. Binding of bacterial peptidoglycan to CD14. J Biol Chem 1998; 15: 8680-8690
- 32 Harris JO, Swenson EW, Johnson 3rd JE. Human alveolar macrophages: comparison of phagocytic ability, glucose utilization, and ultrastructure in smokers and nonsmokers. J Clin Invest 1970; 49: 2086-2096
- 33 Marquardt A, Halle S, Seckert CK et al. Single cell detection of latent cytomegalovirus reactivation in host tissue. J Gen Virol 2011; 92: 1279-1291
- 34 Bauer CM, Zavitz CC, Botelho FM et al. Treating viral exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: insights from a mouse model of cigarette smoke and H1N1 influenza infection. PLoS One 2010; 5: e13251
Korrespondenzadresse
-
Literatur
- 1 Prevot G, Plat G, Mazieres J. [COPD and lung cancer: epidemiological and biological links]. Rev Mal Respir 2012; 29: 545-556
- 2 Lopez AD, Murray CC. The global burden of disease, 1990 – 2020. Nat Med 1998; 4: 1241-1243
- 3 Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 269-280
- 4 Hoffmann D, Hoffmann I, El-Bayoumy K. The less harmful cigarette: a controversial issue. a tribute to Ernst L. Wynder. Chem Res Toxicol 2001; 14: 767-790
- 5 Smith CJ, Perfetti TA, Garg R et al. Percutaneous penetration enhancers in cigarette mainstream smoke. Food Chem Toxicol 2004; 42: 9-15
- 6 Gan WQ, Man SPF, Senthilselvan A et al. Association between chronic obtructive pulmonary disease und systemic inflammation: a systemic review and a metaanalysis. 2004; 59: 574-580
- 7 Blusse van Oud Albas A, Van der Linden-Schrever B, van Furth R. Origin and kinetics of pulmonary macrophages during inflammatory reactioninduced by intra-alveolar administration of aerosolized heat-killed BCG. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 276-281
- 8 Mehta H, Nazzal K, Sadikot RT. Cigarette smoking and innate immunity. Inflamm Res 2008; 57: 497-503
- 9 Doyle I, Ratcliffe M, Walding A et al. Differential gene expression analysis in human monocyte-derived macrophages: impact of cigarette smoke on host defence. Mol Immunol 2010; 47: 1058-1065
- 10 Retamales I, Elliott WM, Meshi B et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 469-473
- 11 Barnes PJ. Alveolar Macrophages as orchestrators of COPD. J COPD 2004; 1: 59-70
- 12 Shapiro SD. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: S29-S32
- 13 Fadok VA, Bratton DL, Rose DM et al. A receptor for phosphatidylserine-specific clearance of apoptotic cells. Nature 2000; 405: 85-90
- 14 Russell RE, Thorley A, Culpitt SV et al. Alveolar macrophages-mediated elastolysis: the role of matrix metalloprteinases, cysteine and serine proteases. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 283: L867-L873
- 15 Punturieri A, Filippov S, Allen E et al. Regulation of elastinolytic cysteine proteinase activity in normal and cathepsin K-deficient human macrophages. J Exp Med 2000; 192: 789-800
- 16 Ahn C, Mulligan P, Salcido RS. Smoking – the bane of wound healing: biomedical interventions and social influences. Adv Skin Wound Care 2008; 21: 227-236
- 17 Guo S, Dipietro LA. Factors affecting wound healing. J Dent Res 2010; 89: 219-229
- 18 Piao WH, Campagnolo D, Dayao C et al. Nicotine and inflammatory neurological disorders. Acta Pharmacol Sin 2009; 30: 715-722
- 19 Murin S, Bilello KS. Respiratory tract infections: another reason not to smoke. Cleve Clin J Med 2005; 72: 916-920
- 20 Arcavi L, Benowitz NL. Cigarette smoking and infection. Arch Intern Med 2004; 164: 2206-2216
- 21 Linder JA, Sim I. Antibiotic treatment of acute bronchitis in smokers: a systematic review. J Gen Intern Med 2002; 17: 230-234
- 22 Straus WL, Plouffe JF, File TM et al. Risk factors for domestic acquisition of legionnaires disease. Ohio legionnaires Disease Group. Arch Intern Med 1996; 156: 1685-1692
- 23 Shea JW, Huber GL, Holmes L et al. The effect of experimental tobacco smoke inhalation on in vitro alveolar macrophage bactericidal function. J Lab Clin Med 1978; 92: 270-282
- 24 McMaster SK, Paul-Clark MJ, Walters M et al. Cigarette smoke inhibits macrophage sensing of Gram-negative bacteria and lipopolysaccharide: relative roles of nicotine and oxidant stress. Br J Pharmacol 2008; 153: 536-543
- 25 Maity PC, Bhattacharjee S, Majumdar S et al. Potentiation by cigarette smoke of macrophage function against Leishmania donovani infection. Inflamm Res 2009; 58: 22-29
- 26 Stämpfli MR, Anderson GP. How cigarette smoke skews response to promote infection lung disease and cancer. Nat Rev Immunol 2009; 9: 377-384
- 27 Sopori M. Effects of cigarette smoke on the immune system. Nat Rev Immunol 2002; 2: 372-377
- 28 Thatcher TH, Benson RP, Phipps RP et al. High-dose but not low-dose mainstream cigarette smoke suppresses allergic airway inflammation by inhibiting T cell function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 295: L412-L421
- 29 Scott DA, Singer DL. Suppression of overt gingival inflammation in tobacco smokers – clinical and mechanistic considerations. Int J Dent Hyg 2004; 2: 104-110
- 30 Tschernig T, Veith NT, Schramm R et al. Direct visualisation of micro-particles in the living lung. 2012. eingereicht
- 31 Dziarski R et al. Binding of bacterial peptidoglycan to CD14. J Biol Chem 1998; 15: 8680-8690
- 32 Harris JO, Swenson EW, Johnson 3rd JE. Human alveolar macrophages: comparison of phagocytic ability, glucose utilization, and ultrastructure in smokers and nonsmokers. J Clin Invest 1970; 49: 2086-2096
- 33 Marquardt A, Halle S, Seckert CK et al. Single cell detection of latent cytomegalovirus reactivation in host tissue. J Gen Virol 2011; 92: 1279-1291
- 34 Bauer CM, Zavitz CC, Botelho FM et al. Treating viral exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: insights from a mouse model of cigarette smoke and H1N1 influenza infection. PLoS One 2010; 5: e13251
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