Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) ist eine genetisch bedingte chronische
Erkrankung, die durch eine komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
gekennzeichnet ist. Die Antikörpertherapie mit Eculizumab (Soliris®) hemmt zielgerichtet
die unkontrollierte Komplementaktivierung und führt bei etwa 90 % der Patienten zu
einer Normalisierung der hämatologischen Parameter sowie zu einer signifikanten Reduktion
der TMA-Ereignisse (Abb. [
1
]). Die Nierenfunktion bessert sich umso stärker, je früher mit der Antikörpertherapie
begonnen wird – Experten plädieren deshalb bei Verdacht auf aHUS für eine zeitnahe
Diagnostik und Therapieeinleitung.
Abb. 1 Eculizumab (Soliris®) verhindert eine systemische thrombotische Mikroangiopathie.
Quelle: Alexion Pharma Germany GmbH, München
Beim aHUS besteht ein genetisch bedingter Mangel an Komplementinhibitoren, die zur
Regulierung der Immunantwort benötigt werden. Die Folge ist ein überaktiviertes Komplementsystem
mit permanenter Aktivierung von Thrombozyten, Endothelzellen und Leukozyten. Die endotheliale
Schädigung verursacht eine systemische TMA mit hämolytischer Anämie und Verbrauchsthrombozytopenie.
Die Erkrankung kann sich an zahlreichen Organen manifestieren, wobei nach Angaben
von PD Jan Menne, Hannover, die Nierenbeteiligung im Vordergrund steht. Menne wies
darauf hin, dass bei Patienten mit aHUS zahlreiche Mutationen in komplementregulierenden
Genen beschrieben worden sind [
1
]. Da jedoch bei bis zu 50 % der Patienten keine Mutation gefunden werden kann, ist
für die Diagnose "aHUS" kein Gentest erforderlich.
aHUS ist potenziell lebensbedrohlich
Die Prognose von Kindern und Erwachsenen mit aHUS ist ungünstig, da die Erkrankung
häufig progredient verläuft und zu schweren Organschäden führt. 65 % der Patienten
versterben, werden dialysepflichtig oder entwickeln eine chronische Niereninsuffizienz
bereits innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung – und dies trotz Plasmaaustausch
oder Plasmainfusion [
2
]. Ursache der hohen Morbidität und Mortalität bei aHUS ist die chronische TMA, die
zu plötzlichen, fatalen Komplikationen und rasch fortschreitendem Versagen von Nieren-,
Herz- oder Hirnfunktion führen kann. Bei Patienten mit den Symptomen einer systemischen
TMA sollte umgehend eine Diagnostik vorgenommen werden, die außer aHUS auch die thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura (TTP) und das shigatoxinproduzierende, E.-coli-assoziierte HUS (STEC-HUS)
abklärt (Abb. [
2
]). Aufgrund der schwerwiegenden Folgen eines aHUS ist eine frühe Diagnose und baldige
Therapieeinleitung entscheidend.
Abb. 2 Differenzialdiagnose thrombotischer Mikroangiopathien.
Terminale Komplementkaskade effektiv blockieren
Wie Prof. Christoph Licht, Toronto (Kanada), berichtete, wurden bislang verschiedene
supportive Therapien bei aHUS eingesetzt, einschließlich der kombinierten Leber-Nieren-Transplantation.
Weder hier- für noch für die Plasmapherese gibt es jedoch prospektive Therapiestudien.
"Die Therapie des aHUS bleibt eine Herausforderung", so Licht. "Ein großer Fortschritt
ist die Einführung der Antikörpertherapie mit Eculizumab, mit der die terminale Komplementkaskade
blockiert wird – dieser Eingriff in die kausalen Abläufe bei aHUS leitet eine neue
Ära der Therapie ein."
Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG-Antikörper. Er hat einen großen
humanspezifischen Abschnitt sowie murine komplementaritätsbestimmende Regionen, die
auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten des humanen Gerüsts aufgesetzt
sind. Eculizumab bindet spezifisch und mit hoher Affinität an das humane Komplementprotein
C5, das der terminalen Komplementkaskade zuzuordnen ist. C5 und insbesondere der terminale
Komplementkomplex führen über entsprechende Aktivierungsschritte zu Hämolyse, Entzündung
und Thrombose. Die Antikörpertherapie kappt diesen Aktivierungsweg, greift aber nicht
in die Funktion des proximalen Komplementes ein. Daher bleiben wesentliche Immunabwehrstrategien
wie die mikrobielle Opsonierung und die Elimination von Immunkomplexen erhalten.
Studien mit Eculizumab weisen hohe Effektivität nach
Der Anti-CD5-Antikörper wurde in einem internationalen, multizentrischen Programm
mit 3 Einzelstudien geprüft. Es handelt sich um 2 prospektive Langzeitstudien, an
denen Patienten mit lange bestehender aHUS-Erkrankung (C08-003-Studie) und aHUS-Patienten
mit progredienter TMA (C08-002-Studie) teilgenommen haben. Ferner liegen die Ergebnisse
einer retrospektiven Studie mit einer Subgruppe pädiatrischer Patienten vor. Insgesamt
haben 67 Patienten im Erwachsenen- und Jugendlichenalter das Studienprogramm durchlaufen.
Das Studienprogramm deckte ein breites Spektrum ab und schloss unter anderem Patienten
mit hochgradiger Organschädigung ein sowie solche mit chronischer Dialyse, Nierentransplantation
und multiplem Plasmaaustausch. Der Antikörper wurde nach einem festen Anwendungsschema
mit Induktions- und Erhaltungsphase appliziert, wobei für Kinder und Jugendliche eine
gewichtsadaptierte Dosierung gewählt wurde. Die Infusion des Antikörpers erfolgte
über mindestens 35 min. Zur Verringerung des Infektionsrisikos ist eine Meningokokkenimpfung
vor Therapiebeginn obligat, Patienten unter 18 Jahren müssen auch gegen Haemophilus
influenzae und Pneumokokken geimpft sein.
In den beiden prospektiven Studien reduzierte Eculizumab bei allen Patienten signifikant
und dauerhaft die Komplementaktivität, beginnend innerhalb von einer Stunde nach der
ersten Infusion [
3
], [
4
]. Die Patienten mit lange bestehender aHUS-Erkrankung wurden zu 85 % dauerhaft frei
von TMA-Ereignissen mit einer medianen Ereignisfreiheit von 62 Wochen. Die TMA-Ereignisfreiheit
(primärer Endpunkt) war definiert als Abnahme der Thrombozytenzahl um weniger als
25 % und keine Notwendigkeit für Plasmaaustausch oder Plasmainfusion sowie keine neue
Dialysepflichtigkeit für mindestens 12 aufeinanderfolgende Wochen.
Für ebenfalls median 62 Wochen erreichten 90 % der Studienteilnehmer eine Normalisierung
der hämatologischen Parameter. Bei allen Patienten konnte unter Therapie mit Eculizumab
der wiederholte Plasmaaustausch bzw. die Plasmainfusionen innerhalb eines halben Jahres
beendet werden. Die langfristige Eculizumabtherapie stabilisierte und verbesserte
die Nierenfunktion trotz vorbestehender Niereninsuffizienz. Die eGFR lag vor Studienbeginn
bei 90 % der Patienten unter 60 ml/min/1,73 m2 und verbesserte sich konsekutiv um im Mittel 6,1 ml/min/1,73 m2 (Woche 26) bzw. 9,0 ml/min/1,73 m2 (Woche 62).
Bei 17 Erwachsenen und Jugendlichen mit kürzerer Dauer der aHUS-Erkrankung und progredienter
TMA gelang es ebenfalls, mit Eculizumab die Thrombozytenzahl langfristig zu stabilisieren.
Bereits 7 Tage nach Beginn der Therapie war die Zahl der Thrombozyten signifikant
gestiegen (p = 0,0001; primäres Studienziel). Die Studienteilnehmer hatten zu Therapiebeginn
eine vergleichbare Nierenfunktion wie die Teilnehmer der Studie C08-003 (lange Krankheitsdauer),
profitieren jedoch vergleichsweise noch stärker von der Eculizumabtherapie mit einem
Anstieg der eGFR um durchschnittlich 31 ml/min/1,73 m2. "Der größte Benefit lässt sich offenbar erzielen, wenn die Antikörpertherapie früh
beginnt", sagte Licht. Es wurden 4 von 5 Patienten mit Dialysepflicht dialysefrei,
und dies konnte über die gesamte Studiendauer von median 64 Wochen aufrecht- erhalten
werden.
Die retrospektive Analyse der Krankheitsverläufe von 15 an aHUS erkrankten Kindern
im Alter von 2 Monaten bis 11 Jahren ergab, dass sich bei 14 Kindern die Thrombozytenzahl
unter Eculizumabtherapie normalisierte und 4 von 6 Kindern mit vorbestehender Dialysepflichtigkeit
wieder dialysefrei wurden [
5
]. Die mediane TMA-Interventionsrate (definiert als Häufigkeit von Plasmaaustausch/Plasmainfusionen
oder neue eingeleitete Dialyse pro Patient und Woche) sank von 3 auf 0.
Die Verträglichkeit von Eculizumab war in allen Patientengruppen gut, die Nebenwirkungen
fielen mild bis moderat aus. Während der median 26-wöchigen (Erwachsenenstudien) bzw.
29-wöchigen (pädiatrische Studie) Behandlung mit dem Antikörper traten keine Meningokokkeninfektionen
auf, auch gab es keine Todesfälle. Aufgrund der hohen Effektivität und guten Verträglichkeit
von Eculizumab wird eine lebenslange Therapie mit dem Antikörper empfohlen, um eine
kontinuierliche Kontrolle der komplementvermittelten TMA zu gewährleisten.
Dr. Beate Grübler, Hannover
Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Alexion Pharma Germany
GmbH, München.
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Zielgerichtete Therapie des atypischen
hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS) mit Eculizumab – eine neue Ära hat begonnen",
veranstaltet von der Alexion Pharma Germany GmbH, München, auf der 4. Jahrestagung
der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN), Hamburg.
Die Autorin ist freie Journalistin.
