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DOI: 10.1055/s-0033-1334835
Prostatakarzinom – Echtzeit-Elastografie macht Biopsien sensitiver
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
05. Februar 2013 (online)
Eine deutsche Studie hat nun gezeigt, dass sich Prostatakarzinome zuverlässiger aufspüren lassen, wenn die Stanzbiopsien durch eine Real-Time-Elastografie (RTE) geführt erfolgen – anstatt mittels Graustufen-Sonografie. Die Sensitivität der RTE war jedoch nicht ausreichend, um eine alleinige Alternative zu einer systematischen 10-fach-Biopsie darzustellen.
J Urol 2012; 187: 2039–2043
mit Kommentar
Mittels einer RTE lassen sich lokale Verhärtungen und Gewebeveränderungen zuverlässiger erkennen als mit der konventionellen Sonografie. Inwieweit RTE-geführte Entnahmen von Gewebeproben im Vergleich zu Biopsien unter Kontrolle per Graustufen-Sonografie zur Detektion von Prostatakarzinomen tatsächlich zuverlässiger ist, untersuchten Marko Brock und Kollegen von der Ruhr Universität in Bochum.
Zwischen Juni 2008 und Juli 2009 rekrutierten die deutschen Wissenschaftler für ihre prospektive Studie 353 Patienten mit Verdacht auf Prostatakrebs, die bislang nicht biopsiert worden waren (durchschnittlicher PSA-Wert: 11,1 ng / ml). Die Probeentnahme erfolgte randomisiert in 6 definierten Zonen (jeweils links und rechts: an der Basis, im Mittelteil und am Apex) unter Kontrolle mittels Echtzeit-Elastografie (n = 178) oder Graustufen-Sonografie (n = 175). Die Autoren biopsierten gezielt verdächtig erscheinende Bereiche, die sich im RTE als steife blaue Läsionen zeigten und im Graustufen-Ultraschall als echoarme Bezirke. Fanden sich sonografisch keine Auffälligkeiten, wurde das Biopsat im Kern des jeweiligen Areals gewonnen.
Insgesamt entnahmen die Autoren allen Teilnehmern 10 Proben, wobei gemäß dem Studienprotokoll in jedem sonografisch auffälligem Sektor maximal eine Stanzbiopsie erfolgen durfte. Waren per Ultraschalluntersuchung keine Auffälligkeiten zu finden, führten sie eine systematische 10-fach-Biopsie durch. Anschließend verglichen die Autoren die Befunde der Bildgebung mit den histopathologischen Ergebnissen, und analysierten, wie häufig mit der jeweiligen Methode tatsächlich Tumorzellen gefunden wurden.
RTE ist Sonografie überlegen
Prostatakarzinome fanden die Wissenschaftler bei 45,3 % der untersuchten Patienten (n = 160). Tatsächlich war die Erkennungsrate in der Studiengruppe, bei der die Biopsien unter RTE erfolgten, signifikant höher: Karzinome identifizierten sie damit bei 51,1 % der Studienteilnehmer (91 von 178 Patienten). Hingegen betrug die Quote der nachgewiesenen Karzinome nur 39,4 % (69 von 175 Patienten), wenn die Biopsie mithilfe einer Graustufen-Sonografie erfolgte. Dies entspricht einer Steigerung der Detektionsrate von 11,7 % zugunsten der RTE. Insgesamt errechneten die Autoren unter RTE eine Sensitivität von 60,8 % bei einer Spezifität von 68,4 %. Unter konventionell geführten Sonografien erreichten die Untersucher eine Sensitivität von 15 %, während die Spezifität 92,3 % betrug.
Mit Hilfe der RTE lassen sich maligne Bereiche in der Prostata mit höherer Sensitivität visualisieren als mit der herkömmlichen Graustufen-Sonografie. Insgesamt erhöhte sich damit die Detektionsrate unter RTE um 11,7 %. Möglicherweise lasse sich die Aussagekraft der Methode noch steigern, wenn aus suspekten Bereichen mehrere Proben entnommen werden, so die Autoren. Die höhere Sensitivität rechtfertige jedoch keineswegs, auf eine systematische 10-fach-Biopsie zu verzichten.
Bisher kein Ersatz für Goldstandard-Systembiopsie
Aktuell stellt die B-Mode-TRUS-gesteuerte Systembiopsie den Goldstandard zum Prostatakarzinom-Nachweis dar. Hierbei werden aus vordefinierten Segmenten ungeachtet des morphologischen Erscheinungsbilds Gewebeproben entnommen. Dabei werden jedoch bis zu 30 % der vorhandenen Karzinome nicht entdeckt [ 6 ], [ 14 ].
In den letzten Jahren wurden Ultraschallbasierte Verfahren weiterentwickelt, um das Prostatakarzinom-Screening zu verbessern. Zu diesen Verfahren zählt die Elastografie, die tumorverdächtige Areale besser darstellt und mittels Echtzeit-Darstellung (Real-time) eine gezielte Biopsie unter visueller Kontrolle ermöglichen soll. In der vorliegenden Studie untersuchten Brock et al. die Wertigkeit von Elastografie-gesteuerten gezielten Herdbiopsien im Vergleich zu gezielten Herdbiopsie im konventionellen B-Mode-Ultraschall (TRUS) bei der Detektion von Prostatakarzinomen (PCa). Alle 353 eingeschlossenen Patienten wurden zwischen Juni 2008 und Juli 2009 wegen des Verdachts auf das Vorliegen eines PCa einer 10-fachen Stanzbiopsie unterzogen. Dabei kam das EUB-7500 (Hitachi®) zum Einsatz. Bei den 178 Patienten im Elastografie-Arm wurden elastografisch auffällige (verhärtete) Areale gezielt biopsiert.
Im TRUS-Arm (175 Patienten) wurden echoarme Areale gezielt biopsiert. Das Entnahmemuster der 10 Stanzen aus den 6 definierten Prostatasegmenten wurde im Vorfeld festgelegt. Die im jeweiligen Modus entnommenen gezielten Biopsien wurden als repräsentativ für das jeweilige Prostatasegment gewertet. Fehlten auffällige Herde im Segment, so wurden hier systematische Biopsien gewonnen und als repräsentativ betrachtet. Die Transitionalzone wurde nicht bewertet. Brock et al. detektierten im Elastografie-Arm mit 91 Patienten (51,1 %) mehr Karzinome als im TRUS-Arm (69 Patienten, 39,4 %). Damit war die Elastografie der B-Mode-Sonografie signifikant überlegen (p = 0,027).
Die Sensitivität der Elastografie war im Apex (69,6 %) deutlich besser als in der Basis (38,2 %). Die Detektionsgenauigkeit der Elastografie nahm mit zunehmendem Gleason Score zu. So wurden Karzinomherde mit einem Gleason Score ≤ 6 mit einer Sensitivität von 66 % und Herde mit einem Gleason Score > 7 mit einer Sensitivität von 71 % entdeckt.
"Biopsiestudien" und "Nicht-Biopsiestudien" zum konventionellen TRUS
Die Wertigkeit des TRUS bei der Detektion des PCa wurde in der Vergangenheit lange Zeit kontrovers diskutiert. Häufig werden echoarme Prostataherde als karzinomsuspekt eingestuft. Betrachtet man allerdings die Studienlage, so gibt es keine Grundlage für die alleinige TRUS-gezielte Biopsie echoarmer Prostataareale, denn gute Sensitivitäten konnten lediglich in den Studien nachgewiesen werden, in denen keine direkten Biopsien ("Nicht-Biopsiestudien") der suspekten Areale vorgenommen wurden [ 3 ], [ 18 ].
"Biopsiestudien" – d. h. Studien, in denen die suspekten Areale mittels eines direkt gewonnen Stanzzylinders histopathologisch überprüft wurden – kamen zu deutlich schlechteren Ergebnissen. So wurde in einer 2008 von Gosselaar et al. durchgeführten Auswertung der Daten der European Randomized Study Of Screening For Prostate Cancer (ERSCP) bei 532 Patienten ein Karzinom detektiert. Lediglich bei 8 dieser Patienten wurde das Karzinom alleine durch gezielte Biopsien echoarmer Läsionen festgestellt [ 11 ].
Ellis et al. schlussfolgerten aus ihrer Arbeit, dass man Gefahr liefe, etwa ein Viertel der Prostatakarzinome zu verfehlen, wenn man die Biopsie auf echoarme Läsionen beschränke [ 10 ]. Morphologisch wird die schlechte Sensitivität der TRUS-Biopsie echoarmer Areale damit erklärt, dass eine erhebliche Rate an Prostatakarzinomen auch in echogleichen Arealen zu finden ist, die sich somit im konventionellen B-Mode-TRUS nicht differenzierenden lassen [ 9 ]. Der Graustufen-B-Mode-Ultraschall scheint also nicht in der Lage zu sein, Prostatatumore mit ausreichender Sicherheit darzustellen.
"Biopsiestudien" und "Nicht-Biopsiestudien" zur Elastografie
Die Ultraschall-Elastografie soll gemäß der S3-Leitlinie [ 2 ] nicht für die Primärdiagnostik des Prostatakarzinoms eingesetzt werden. Ausschlaggebend für diese Einschätzung waren auch die sehr heterogenen Ergebnisse in den Fallserien und Kohortenstudien. Analysiert man die Publikationen zur Elastografie, so wird schnell klar, dass die heterogenen Ergebnisse auch auf die unterschiedlichen Studiendesigns zurückzuführen sind.
Auf der einen Seite gibt es Arbeiten, in denen die in der Elastografie diagnostizierten karzinomverdächtigen Areale nicht direkt biopsiert wurden ("Nicht-Biopsiestudien") [ 12 ], [ 16 ], [ 19 ], [ 21 ]. Hier wurden die elastografisch suspekten Herde quasi "auf dem Papier" mit dem Ergebnis der Kontrollgruppe abgeglichen. Als Kontrollgruppe diente hierbei entweder der histopathologische Befund des Prostata-Großflächenschnitts nach Prostatektomie oder das Ergebnis der Systembiopsie. Für die Elastografie wurden hier hohe Sensitivitäten (74–86 %) angegeben. Bei diesen Studien muss jedoch kritisch hinterfragt werden, ob die elastografisch suspekten Areale auch tatsächlich den histopathologisch korrelierten Karzinomherden entsprachen.
Auf der anderen Seite gibt es Arbeiten, in denen gezielt Biopsien aus elastografisch suspekten Arealen entnommen wurden [ 4 ], [ 8 ], [ 15 ]. Die Ergebnisse fielen ernüchternd aus, denn in diesen Arbeiten wurden mittels Elastografie weniger oder nur insignifikant mehr Prostatakarzinome diagnostiziert als in der Kontrollgruppe. Die Kombination aus Systembiopsie und elastografisch gezielten Biopsien zeigte zumeist die höchste Detektionsrate. Als Nachteil dieses Studiendesigns ist vor allem das Fehlen einer echten Kontrollgruppe zu nennen. Denn da bekanntermaßen durch die Systembiopsie nicht alle vorhandenen Karzinome entdeckt werden, können die in diesen "Biopsiestudien" ermittelten Sensitivitäten lediglich als "relativ" bezeichnet werden.
"Biopsiestudien" wegweisend?
Aus oben genannten Gründen scheint ein Vergleich von "Biopsiestudien" mit "Nicht-Biopsiestudien" nur eingeschränkt möglich zu sein. Um den Stellenwert der Elastografie bei der Prostatakarzinomdetektion zu bestimmen, werden aber nach unserer Meinung die "Biopsiestudien" wegweisend sein, den urologischen Untersucher interessiert schließlich v. a. die Frage: Entdecke ich bei der Prostatabiopsie mit der Elastografie mehr Karzinome als ohne die Elastografie? Die Methode wird sich daher auch nur dann nachhaltig etablieren, wenn sie die PCa-Detektion im Rahmen der Stanzbiopsie verbessern kann. So ist die vorliegende "Biopsiestudie" in diesem Sinne ein wichtiger Beitrag.
In der Arbeit von Brock et al. wurden im Elastografie-Arm mit 91 Patienten mehr Karzinome entdeckt als im B-Mode-Arm (69 Patienten). Damit war die Elastografie gegenüber der B-Mode-Sonografie bei der Identifizierung von PCa-Herden signifikant überlegen. Jedoch muss festgehalten werden, dass mittlerweile von derselben Firma weiterentwickelte Elastografie-Ultraschallgeräte zur Verfügung stehen, bei denen die Auflösung auch im TRUS-Bild deutlich besser als beim EUB 7500HV ist. Möglicherweise ist auch hier mit einer Verbesserung der Sensitivität des B-Mode-Ultraschalls zu rechnen. Dennoch sollte auf dieser Grundlage im klinischen Alltag spätestens bei negativer Systembiopsie und weiter bestehendem Karzinomverdacht eine elastografische Stanzbiopsie empfohlen werden.
Die Sensitivität der Elastografie war in der vorliegenden Studie im Apex deutlich besser als in der Basis. Diese Tendenz zeigte sich auch in der Studie von Salomon [ 19 ], konnte aber von unserer Arbeitsgruppe [ 4 ] nicht bestätigt werden. Hingegen fanden wir eine auffallend hohe Rate an falsch positiven Befunden im Apex im Vergleich zur Basis. Für diese Auffälligkeiten wird das geringere Volumen des Apex im Vergleich zur Basis als mögliche Ursache genannt. Jedoch könnte auch die Patientenlagerung einen Einfluss haben. Dieses kann aber erst mittels weiterer Studien geklärt werden.
Bessere Erkennung von aggresiven Tumoren durch Elastografie?
Interessanterweise nahm in der vorliegenden Studie die Detektionsgenauigkeit der Elastografie im Gegensatz zum B-Mode-Ultraschall mit zunehmendem Gleason Score – wenn auch nur leicht – zu. So betrugen die Sensitivitäten für Gleason ≤ 6 66 % und für Gleason > 7 hingegen 71 %. Auch in der Arbeit von Sumura [ 21 ] konnte diese festgestellt werden. Sollten sich die Hinweise dafür bestätigen, dass aggressivere Tumore durch die Elastografie sicherer erkannt werden als weniger aggressive, so könnte die Elastografie einen Parameter zur Differenzierung zwischen klinisch signifikanten und insignifikanten Tumoren liefern.
Fragen bleiben offen
Kritisch zu bemerken ist, dass mit den hier veröffentlichten Daten weitere Fragen offen bleiben. Die Messlatte für die elastografische Stanzbiopsie sollte eher die Goldstandard-Systembiopsie als die Biopsie echoarmer Areale sein. Interessant wäre es zu wissen, ob durch die elastografisch gezielte Biopsie die PCa-Detektionsrate im Vergleich zur Systembiopsie verbessert wurde. Interessante Fragestellungen diesbezüglich wären:
-
Wie viele der 160 Patienten sind im jeweiligen Modus (Elastografie oder BMode) alleine durch die Systembiopsie diagnostiziert worden?
-
Wäre das Karzinom bei vielen Patienten nicht festgestellt worden, wenn man auf die gezielten Biopsien verzichtet hätte?
Möglicherweise werden die Autoren weitere Daten aus dieser Biopsieserie aufbereiten, die diese Fragen beantworten können.
Prostatakarzinomdetektion muss verbessert werden
Die Verbesserung der Prostatakarzinom-Detektion ist eines der drängendsten Aufgaben in der Urologie überhaupt. Die Sensitivität der digital-rektalen Untersuchung und des PSA-Werts ist unbefriedigend. Damit ist die Wertigkeit der Vorsorgeuntersuchung eingeschränkt. Zudem ist der TRUS nicht geeignet, Karzinomherde der Prostata sicher darzustellen.
Die zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren konnten bislang die Goldstandard-Systembiopsie nicht ersetzen. Das MRT und der kontrastmittelverstärkte Ultraschall haben im Vergleich zur Elastografie bedeutende Nachteile (höhere Kosten, längere Untersuchungsdauer und Kontrastmittel-Nebenwirkungen). Die Elastografie wird nach aktueller Datenlage nicht für das Prostatakarzinomscreening empfohlen [ 2 ], jedoch lässt sich in vielen Studien eine gute Sensitiviät und eine hohe Spezifität nachweisen. So war in einer Studie von Pallwein [ 17 ] die Wahrscheinlichkeit mit einer elastografisch gezielten Biopsie ein Karzinom zu detektieren 2,9-fach höher als für eine systematisch entnommene Biopsie, in unserer Serie [ 4 ] war sie 3,7-fach höher. Die Kombination aus Systembiopsie und elastografisch gezielten Biopsien scheint sich als sinnvoll herauszukristallisieren.
Transitionalzone ist Schwachpunkt der Elastografie
Dennoch liegt ein Schwachpunkt der Elastografie in der Beurteilung der Transitionalzone. Bis zu 25 % der Prostatatumore sind hier lokalisiert [ 5 ] und entgehen in der Regel der Erfassung durch die Stanzbiopsie. Die Rationale der Elastografie beruht auf der Tatsache, dass Tumorgewebe aufgrund der höheren Zelldichte härter und weniger komprimierbar ist als gesundes Gewebe [ 13 ]. Die viskoelastischen Gewebeeigenschaften werden auf dem Ultraschall-Monitor farblich dargestellt. In der Regel werden harte (oder weniger elastische) Areale blau und weiche (oder elastischere) Areale rot dargestellt. Aufgrund der höheren Verdichtung in der Transitionalzone von großen Prostaten verschwimmen die Unterschiede in den Härtegraden. Tumore in der Transitionalzone werden daher wohl von der Elastografie schlecht dargestellt.
Ist eine Elastografie-MRT-Fusionstechnik die Lösung?
Einen möglichen Lösungsansatz könnte die Elastografie-MRT-Fusionstechnik bieten. Hier wird eine MRT-Serie in das Elastografiegerät eingespielt und bei der Ultraschall- Navigation durch die Prostata erscheint auf dem Monitor das MRT-Bild parallel zum Elastogramm. So können die Informationen der MRT und der Elastografie für die gezielte Biopsie genutzt werden. Neben dem Nachweis von vorhandenen Prostatakarzinomen sind aber auch weitere Anforderungen an bildgebende Verfahren denkbar. Ein möglichst exaktes Staging oder aber die Differenzierung zwischen signifikanten und insignifikanten Karzinomen mittels Bildgebung wären solche Aufgabenfelder.
Letzteres wäre von immenser Bedeutung, denn seit der Etablierung der PSA-Wert-Bestimmung wird eine zunehmende Zahl an insignifikanten Tumoren diagnostiziert und zumeist auch therapiert. Wie dramatisch dieses diagnostische Dilemma ist, wird durch die großen Screening-Studien ERSPC und PLCO (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer und Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial) [ 1 ], [ 20 ] belegt. In der ERSPC wurden ungefähr 50 % an "Überdiagnosen" registriert. Das bedeutet, dass jeder zweite Patient, bei dem ein Prostatakarzinom diagnostiziert wurde, auch ohne Therapie zeitlebens keine klinischen Symptome der Krankheit erlitten hätte [ 7 ]. Der Verlust an Lebensqualität für die betroffenen Patienten und die gesundsheitsökonomischen Auswirkungen sind erheblich.
Weitere Studien nötig, um Stellenwert der Elastografie zu ermitteln
Brock zeigt nun einen Zusammenhang zwischen Detektionsgenauigkeit der Elastografie und Gleason Score auf. Weitere Studien, die die Karzinomdetektion in Abhängigkeit vom Grad der Tumorendifferenzierung untersuchen, werden notwendig sein, um den diesbezüglichen Stellenwert der Elastografie zu ermitteln. Wer in den letzten Jahren die Geräteentwicklung auf dem Gebiet der Ultraschall-Elastografie verfolgt hat, dem ist der immense technische Fortschritt nicht entgangen. Man darf gespannt sein, wie die weitere Entwicklung auf diesem Gebiet verläuft. Es wäre sicherlich im Sinne von uns Urologen, wenn sich die Ultraschall-basierten Verfahren als fester Bestandteil der Prostatakarzinom-Diagnostik etablieren, stellt der Ultraschall doch eine unserer Kernkompetenzen dar.
Dr. Badar Uddin, Dr. Steffen Relecker & PD Dr. Rainer A. Bürger
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Literatur
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