Genetik ophthalmologischer Erkrankungen. Teil 1: Genetische Grundlagen und Phänotypen

Sämtliche Bereiche des Auges können von erblichen Erkrankungen betroffen sein. Eine Vielzahl von Genen wurde in den letzten 20 Jahren identifiziert, in denen Mutationen Augenerkrankungen hervorrufen. Die Vielfalt der betroffenen Gene drückt sich in einer großen phänotypischen Variabilität aus. Gleichzeitig existiert nur in seltenen Fällen eine direkte Genotyp-Phänotyp-Beziehung, sodass zur phänotypischen Heterogenität eine ausgeprägte genetische Heterogenität kommt. Dies erschwert eine frühzeitige ursachenbezogene Diagnose, die jedoch Voraussetzung dafür ist, dass der Patient später in klinischen Studien für experimentelle Therapieverfahren aufgenommen werden kann. Dabei wird die Zahl der als ursächlich identifizierten Gene für erbliche Augenerkrankungen in Zukunft noch zunehmen, weil noch nicht alle Patienten mit Mutationen in ursächlichen Genen korreliert wurden. In diesem Beitrag soll die Breite des aktuellen Wissensstandes über Ursachen und Erscheinungsformen bei erblichen Augenerkrankungen dargelegt werden. Der 2. Teil widmet sich den aktuellen klinischen, molekulargenetischen und juristischen Aspekten der Diagnostik und Therapie (s. Preising et al. 2014).

Abkürzungen

ABCR: Photorezeptorretinoidflipase

ACHM: Achromatopsie

ADRP: autosomal-dominante Retinitis pigmentosa

ARB: autosomal-rezessive Bestrophinopathie

ARRP: autosomal-rezessive Retinitis pigmentosa

BBS: Bardet-Biedl-Syndrom

CHM: Chorioideremie

CLN: Zeroidlipofuszinose

CSNB: kongenitale stationäre Nachtblindheit

EBM: einheitlicher Bewertungsmaßstab

EDTA: Ethylendiamintetraessigsäure

EOSRD: Early Onset severe retinal Degeneration (schwere frühkindliche Netzhautdegeneration)

FAF: Fundusautofluoreszenz

GKV: gesetzliche Krankenversicherung

HD: Hornhautdystrophie

HGMD: Human Gene Mutation Database

HGQN: Humangenetisches QualitätsNetzwerk

IFT: intraflagellarer Transport

JS: Joubert-Syndrom

LCA: Leberʼsche kongenitale Amaurose

LHON: Leberʼsche hereditäre Optikusneuropathie

LOVD: Leiden Open Variation Database

MD: Makuladegeneration

NPHP: Nephronophthisis

OMIM: Online Mendelian Inheritance in Men

RetNet: Retinal Information Network

RP: Retinitis pigmentosa

RPE: retinales Pigmentepithel

SLS: Senior-Løken-Syndrom

STGD: Morbus Stargardt

SZD: Stäbchen-Zapfen-Degeneration

USH: Usher-Syndrom

VMD: vitelliforme Makuladegeneration

VRCP: Vitreoretinochoriodopathie

ZD: Zapfendystrophie

ZSD: Zapfen-Stäbchen-Dystrophie

Einleitung

Grundsätzlich können alle Bereiche des Auges von erblichen Erkrankungen betroffen sein.

Der Fokus der Ophthalmogenetik lag über viele Jahre auf den monogenen und isolierten erblichen Netzhautdegenerationen, wodurch in den letzten 20 Jahren vor allem Gene identifiziert wurden, in denen Mutationen ursächlich für eine Netzhauterkrankung sein können (s. http://www.retina-international.org/sci-news/databases/disease-database/). Darüber hinaus wurde die Kenntnis der genetischen Ursachen erblicher Krankheiten des vorderen Augenabschnittes deutlich ausgedehnt. Diese Daten sind im Internet in verschiedenen Datenbanken zugänglich (Tab. [1]) und können dem Ophthalmologen wichtige Informationen bei der Diagnosefindung liefern.

Tabelle 1 Datenbanken.

Datenbank	Inhalt	Link
Online Mendelian Inheritance in Men (OMIM)	Beschreibung der Erbkrankheiten des Menschen und der ursächlichen Gene	http://omim.org/
Retina International Scientific News	Zusammenfassung publizierter erblicher Netzhautdegenerationen und verschiedener ursächlicher Mutationen	http://www.retina-international.org/sci-news/databases/
RetNet	Zusammenfassung erblicher Netzhautdegenerationen	https://sph.uth.edu/RetNet/home.htm
Leiden Open Variation Database (LOVD)	Zusammenfassung veröffentlichter und z. T. unveröffentlichter ursächlicher Mutationen, u. a. auch für erbliche Netzhauterkrankungen	http://grenada.lumc.nl/LOVD2/eye/home.php
Human Gene Mutation Database (HGMD)	Zusammenfassung veröffentlichter ursächlicher Mutationen, u. a. auch für erbliche Netzhauterkrankungen, teilweise kostenpflichtig	http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php
dbSNP – Short Genetic Variations	Sammlung von pathogenen und benignen Punktmutationen in humanen Genen	http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/

Bei den Datenbanken sind OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) als beste Ressource für klinisch-genetische Informationen und die LOVD (Leiden Open Variation Database) für die Interpretation der Mutationsdaten zu empfehlen.

Die zunehmende Komplexität der genetischen Ursachen und klinischen Ausprägungen führt dazu, dass die Anforderungen an den Augenarzt stetig steigen, aus der Vielzahl an Informationen die richtigen und logischen Schlüsse zu ziehen. Daher sollte eine definitive Diagnosestellung erst erfolgen, wenn Genetik und Klinik zusammenpassen.

In der [Infobox „Prinzipien“] sind die Grundlagen der Nomenklatur dargelegt.

Grundlagen der Vererbung

Das Hauptgenom einer Zelle ist im Zellkern lokalisiert und beim Menschen auf 23 Chromosomen (22 Autosomen und 1 Gonosom [Geschlechtschromosom]) verteilt, die in zwei Kopien in allen Zellen außer in der Keimbahn vorliegen. Zusätzlich enthalten die Mitochondrien jeder Zelle ein eigenes Genom.

Erbgang

Bei erblichen Erkrankungen kann man von 4 klaren Erbgängen ausgehen (Abb. [1]).

Abb. 1 Die 4 Erbgänge.

Zu diesen zählen zunächst die 2 autosomalen Erbgänge, bei denen keine geschlechtsspezifische Übertragung der Erkrankung stattfindet. Sie treten auf

• als autosomal-dominanter Erbgang mit vertikaler Transmission und

• als autosomal-rezessiver Erbgang mit horizontaler Transmission.

Bei beiden Erbgängen sind Einzelfälle möglich. Diese finden sich vor allem in kleinen Familien. In Fällen von Konsanguinität können auch beim autosomal-rezessiven Erbgang zwei konsekutive Generationen im Sinne von Pseudodominanz betroffen sein.

Formalgenetisch wird daher eine Vererbung über mindestens 3 Generationen als Beweis eines autosomal-dominanten Erbgangs angesehen.

Der 3. Erbgang ist geschlechtsgebunden und wird durch das 23. Chromosom (X-Chromosom) vererbt. Männer tragen nur ein X-Chromosom und als informationsreduziertes Pendant das Y-Chromosom, das ihre Entwicklung zum Mann steuert. Dieser Erbgang ist in den meisten Fällen rezessiv, sodass vor allem hemizygote Männer betroffen sind und die heterozygoten Frauen aufgrund von Lyonisierung (s. [Definition]) in manchen Fällen einen Konduktorinnenbefund zeigen. Bei diesem Erbgang findet keine Übertragung von Vater auf Sohn statt.

Mitochondrien sind auf die Bereitstellung chemischer Energie spezialisierte Organellen einer Zelle, die über ein eigenes Genom verfügen. Dieses Genom wird nur durch Frauen übertragen, sodass ein mitochondrialer Erbgang Parallelen zum geschlechtsgebundenen Erbgang aufweist.

Mitochondriale Erbgänge sind selten bei erblichen Augenerkrankungen und treten vor allem als Optikusatrophie vom Typ Leberʼsche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) in Erscheinung. Dabei wird der Wirkmechanismus der Optikusatrophien auf einen eingeschränkten Energiestoffwechsel im N. opticus zurückgeführt, ohne genauere Wirkzusammenhänge zu kennen. Da das mitochondriale Genom in seiner Information reduziert ist, benötigen die Mitochondrien Unterstützung durch die Zelle. Aus diesem Grund werden einige wichtige Proteine der Mitochondrien zusätzlich durch das Kerngenom kodiert und führen zu autosomal-dominanten und autosomal-rezessiven Formen der Optikusatrophien (Tab. [2]).

Tabelle 2 Das Spektrum erblicher Augenerkrankungen (Stand 11/2013; basierend auf OMIM [http://omim.org/] und der Retina International Scientific News Disease Database [http://www.retina-international.org/sci-news/databases/disease-database/]).

	Erkrankungen	Gene
Fett: häufig, Mutationen führen aufgrund allelischer Heterogenität zu überlappenden Phänotypen. * Mit frühkindlichen Netzhautdegenerationen. § Mit Retinitis pigmentosa. $ Mit kongenitaler stationärer Nachtblindheit. & Vor allem frühkindliche Phänotypen.
Augenentwicklung		SOX10
Transkriptionsfaktoren	Aniridie	PAX6
	Mikrophthalmus, Anophthalmus, Nanophthalmus	ABCB6, BCOR, BMP4, CHX10, CRYBA4, GDF3, GDF6, HCCS, ALDH1A3, MFRP, MITF1, TENM3, OTX2, PRSS56, RAX, SHH, SIX6, SOX2, VAX
		11 weitere Loci
	Kolobome	GDF3, GDF6, PAX6
Tumorsupressorgene	Retinoblastom	RB1
	Neurofibromatose	NF1, NF2
	tuberöse Sklerose	TSC1, TSC2
	von Hippel-Lindau-Syndrom	vHL
Vorderabschnitt
Hornhautdystrophien (HD) (Übersicht in [Lisch und Seitz 2011])	Fuchsʼsche Hornhaut-Endotheldystrophie	COL8A2, SLC4A11, ZEB1
	posteriore polymorphe HD	COL8A2, VSX1, ZEB1
	Meesmann-HD	KRT3, KRT12
	Hornhaut: intraepitheliale Dyskeratose und ektodermale Dysplasie	NLRP1
	kongenitale Stroma-HD	DCN
	gelatinöse HD	TACSTD2
	kongenitale hereditäre Endotheldystrophie 2	SLC4A11
	Schnyder-HD	UBAID1
	Brüchige-Hornhaut-Syndrom	PRDM5, ZNF469
	Hornhautdystrophie Groenouw Typ I Reis-Bücklers Thiel-Behnke Avellino Basalmembran-Typ gittrige HD I und III	TGFBI
	fleckförmige HD	PIKFYVE
		9 weitere Loci
Vorderabschnittsdysgenesien	Rieger-, Axenfeld-, Peters-Anomalie	FOXC1, PITX2
	Mikrospherophakia-Megalocornea Ectopia lentis	LTBP1
Katarakt (Übersicht in [Lorenz 2007])	Coerulea Typ 2	CRYBB2
	kongenital kristallin keulenförmig kongenital punctata kongenital lamellär juvenil kristallin Zentralkern	CRYGD
	zonular pulverulent	CRYGC, GJA3, GJA8
	nukleär progressiv	GJA8
	progressiv polymorph	CRYGS
	kongenital nukleär	CRYBB3
	kongenital Coerulea Typ 4	MAF
	juvenil pulverulent	MAF, VIM
	X-chromosomal	NHS
	kongenital total altersbezogen kortikal	EPHA2
	posterior polar	CRYAB, CRYBB1, EPHA2
	kongenital lamellär	CRYBA4, CRYAB, HSF4
	kortikal pulverulent, adult	LIM2
	Koppock-artig	CRYGC
	pulverulent	CRYBB1
	total	PITX3
	multipel	CRYGB, BFSP2
	posterior polar	CHMP4B, PITX3
	kongenital	FYCO1, TDRD7, AGK
	kortikal, juvenile	BFSP1
		18 weitere Loci
Glaukom	Offenwinkelglaukom
	kongenital: GLC3A, GLC3B	CYP1B1, LTBP2
	juvenil: GLC1A	MYOC
	adult: GLC1E, GLC1G, GLC1O, GLC1P	OPTN, WDR36, NTF4, TBK1
	Normaldruckglaukom	OPA1
		14 weitere Loci
Netzhautdegenerationen (Auswahl)		6 weitere Gene ohne funktionelle Zuordnung Rund 60 weitere Loci ohne zugeordnete Gene
Sehkaskade	Achromatopsie	CNGA3, CNGB3 , GNAT2, PDE6C, PDE6H
	Blauzapfenmonochromasie	OPN1LW, OPN1MW
	Zapfen-Stäbchen-Dystrophie	GUCA1A, GUCY2D &, PDE6A, RD3&
	Retinitis pigmentosa	CNGA1, CNGB1, GRK1, GUCA1B, PDE6B$, PDE6G, PRKCG, R9AP, RGS9AP, RGS9, RHO$ , SAG
	kongenitale stationäre Nachtblindheit	GNAT1
Retinolzyklus	Retinitis pigmentosa (Stäbchen-Zapfen-Dystrophien)	RGR, RBP3, LRAT, RPE65 &, RLBP1$ RBP4, ABCA4§
	Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (ZSD)	RDH12&, RDH5$
Reizbildung und Reizleitung, elektrochemische Funktionen	Zapfen-Stäbchen-Dystrophien (ZSD)	CACNA2D4, HRG4, KCNV2
	Bestrophinopathien	BEST1§
	frühkindliche Netzhautdegenerationen	KCNJ13
	kongenitale stationäre Nachtblindheit	CABP4*, CACNA1F , GRM6, GRP179, SLC24A1, TPRM1
	Usher-Syndrom	SLC4A7
Ziliogenese und intraflagellarer Transport	frühkindliche Netzhautdegenerationen (Joubert-Syndrom Senior-Løken-Syndrom Nephronophthisis)	ALMS1, CEP290* , C6ORF152, IQCB1, RPGRIP1 , SPATA7 (16 weitere Gene für Ziliopathiesyndrome/Kandidatengene?)
	Retinitis pigmentosa Stäbchen-Zapfen-Dystrophien	C2ORF71, C8orf37, FSCN2, IMPDH1, MAK, PRPH2 , ROM1, RP1, RP2, RPGR , SEMA4A, TTC8
	Bardet-Biedl-Syndrom	ARL6§, BBS2, BBS2L1, BBS2L2 , BBS4, BBS5, BBS10 , FLJ35630, LZTFL1, MKKS, MKS1, PTHB1, SDCCAG8, TRIM32, WDPCP
	Usher-Syndrom	CDH23, CDH3, CIB2, CLRN1, FBLN5, GPR98, Harmonin, MTTS2, MyoVIIa , PCDH15, PCDH21, PDZD7, SANS, USH2 A§ , USH2D
intrazellulärer Transport	frühkindliche Netzhautdegenerationen	AIPL1
	Retinitis pigmentosa (Stäbchen-Zapfen-Degenerationen)	MERTK, RAB28, TULP1*, OCRL1, REP1
Stoffwechsel und zelluläre Grundfunktionen	frühkindliche Netzhautdegenerationen	NMNAT1, DHDDS, PLA2G5, PRCD
	Retinitis pigmentosa (Stäbchen-Zapfen-Degenerationen)	TOPORS CYP4V2 EFEMP1, ELOVL4
	Zapfen-Stäbchen-Degenerationen Syndrome	MTP, PANK2, PEX1, PEX7, PXMP3, TREX1, TTPA8, WDR19
	Zeroidlipofuszinose	CLN3, CLN5, CLN6, PPT1, TPP1
RNA-Spleißen	Retinitis pigmentosa (Stäbchen-Zapfen-Degenerationen)	PRPF3, PAP1, PRPC8, PRPF31, PRPF6, SNRNP200
Optikusatrophie	mitochondriales Genom	LHON
	Kerngenom	OPA1 , OPA3, TMEM126A
		5 weitere Loci

Erbliche Erkrankungen des vorderen Augenabschnittes

Dysgenesie des vorderen Augenabschnittes

Parallel zur Identifikation der ursächlichen Gene für erbliche Netzhautdegenerationen wurden große Fortschritte bei der Beschreibung der Dysgenesien des vorderen Augenabschnittes gemacht. Dabei sind diese Erkrankungen eng mit erblichen Fehlfunktionen der gesamten Augenentwicklung (Mikrophthalmus, Anophthalmus, Nanophthalmus) verknüpft. Häufig finden sich hier Transkriptionsfaktoren (z. B. FOXC1, CHX10, OTX2, PAX6, PITX2, SIX6, SOX2, SOX10), Regulatoren des Zellzyklus (z. B. RB1, NF1) oder Wachstumsfaktoren mutiert (z. B. BCOR, BMP4, GDF3, GDF6), die direkt in die Steuerung der Augenentwicklung eingreifen (Tab. [2]).

Hornhautdystrophie

Zur Frage der Klassifikation der Hornhautdystrophien haben sich 2011 [Lisch und Seitz] ausführlich geäußert. Die Autoren vertreten den Standpunkt, dass eine Klassifikation über die ursächlichen Gene für den Augenarzt unverständlich ist und plädieren für eine differenzierte Klassifikation der Hornhautdystrophien über die dezidierte Beschreibung der vielfältigen morphologischen Erscheinungsformen. Diese Einschätzung ist im Licht der aktuellen Entwicklungen der genetischen Diagnostik und Pathogeneseforschung nicht unproblematisch.

Ganz im Gegenteil sollte die genetische und klinische Heterogenität Ansporn sein, die Weiterbildung des Facharztes für Augenheilkunde für eine interdisziplinäre Betrachtungsweise genetischer Ursachen zu öffnen.

Die derzeit bekannten Gene für Hornhautdystrophien kodieren vor allem für

• Strukturproteine, die den Aufbau der Hornhaut koordinieren (COL8A2, DCN, KRT3, KRT12, TGFBI, ZNF469), und

• Proteine, die das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung steuern (CHRDL1, LTBP1, LTBP2, NLRP1, PRDM5, VSX, ZEB1).

• Einige stoffwechselaktive Proteine (PIKFYVE, SLC4A11, TACSTD2, UBIAD1) runden das Bild ab.

Erbliche Katarakt

Ein ganz erheblicher Fortschritt konnte bei den erblichen Katarakten gemacht werden (Tab. [2]). Hier dominieren verschiedene Krystalline (10 von 25 assoziierten Genen) und andere Strukturgene (z. B. BFSP1, BFSP2, GJA3, GJA8, LIM2, VIM) die Liste der assoziierten Gene (Tab. [2]). Die Vielfalt der Phänotypen korreliert aber nicht mit einzelnen Genen, sodass eine erhebliche genetische Heterogenität vorliegt. Locusheterogenität liegt bei Mutationen in unterschiedlichen Genen vor, allelische Heterogenität bei Mutationen im selben Gen.

Erbliche Netzhauterkrankungen

Die ersten Mutationen in Genen für erbliche Netzhautdegenerationen wurden 1990 in den Genen für Rhodopsin (RHO) und Rab-Escort Protein 1 (CHM) als Ursache für die autosomal-dominante Retinitis pigmentosa (ADRP, OMIM 180380) und die X-chromosomale Chorioideremie (CHM, OMIM 303100) identifiziert. Seither wurden über 200 Gene gefunden, in denen Mutationen eine Netzhauterkrankung auslösen können. Eine Auswahl der häufigsten Gene für erbliche Netzhauterkrankungen ist in Tab. [2] zusammengefasst.

Dieser enorme Gewinn an Information führte nicht nur zu einer verbesserten Diagnostik, sondern erlaubte auch einen Einblick in bis dahin nicht bekannte intrazelluläre Mechanismen. Allein die Entdeckung von 14 Genen, die das Bardet-Biedl-Syndrom auslösen können, führte zur Entdeckung komplexer Proteinstrukturen, die am ziliären Transport beteiligt sind.

Allerdings kann auch mit den neuesten genetischen Nachweismethoden nur bei 50–70 % der Patienten die Erkrankungsursache geklärt werden.

Die betroffenen Gene kodieren für Proteine, die verschiedenste Funktionen in Photorezeptoren, RPE-Zellen oder Bipolarzellen wahrnehmen. Eine Einteilung in verschiedene Funktionsgruppen ist daher hilfreich und wird im Folgenden vorgenommen:

Sehkaskade

Die Sehkaskade und die damit zusammenhängende Regeneration der Lichtempfindlichkeit der Photorezeptoren ist ein zentraler und einzigartiger Mechanismus der Netzhaut. So ist es nicht verwunderlich, dass auch nahezu alle daran beteiligten Gene zumindest in Einzelfällen krankheitsauslösende Veränderungen zeigen können (Tab. [2]). Hier sind folgende Formen mit hohen Prävalenzen innerhalb der spezifischen Erkrankungen hervorzuheben:

• Rhodopsin

  • RHO bei autosomal-dominanter Retinitis pigmentosa (ADRP)

• retinale Guanylatzyklase

  • GUCY2D bei Leberʼscher kongenitaler Amaurose (LCA)

• Photorezeptorretinoidflipase ABCR

  • ABCA4 bei autosomal-rezessiver Retinitis pigmentosa (ARRP)

  • Morbus Stargardt (STGD)

  • Zapfen-Stäbchen-Degeneration (ZSD)

Gene für zapfenspezifische Proteine der Sehkaskade (CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C, PDE6H) hingegen finden sich gezielt bei Achromatopsie (ACHM) (Tab. [2]). Makuladegenerationen (MD), Zapfendystrophien (ZD) und ZSD werden hingegen eher selten durch Veränderungen in zapfenspezifischen Proteinen verursacht.

Visueller Zyklus

Die Proteine des visuellen Zyklus (LRAT, RPE65, RDH5, RLBP1) regenerieren im retinalen Pigmentepithel (RPE) den Chromophor der Photorezeptoren. Ihre Mutationen führen zu einem sehr breiten Spektrum an Erkrankungen, das von kongenitaler stationärer Nachtblindheit (CSNB) über Stäbchen-Zapfen-Degeneration (SZD) im Formenkreis der Retinitis pigmentosa (RP) bis zu Zapfendystrophie (ZD) und Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (ZSD) reicht und alle Übergangsformen mit abdeckt. Dazu kommen frühe und schwere Formen von Netzhautdegenerationen, die unter Leberʼscher kongenitaler Amaurose (LCA; Blindheit mit Geburt oder in den ersten Lebensmonaten) bzw. schwerer frühkindlicher Netzhautdegeneration (EOSRD, early Onset severe retinal Degeneration; Blindheit in den ersten 2 Lebensdekaden) zusammengefasst sind.

Kanalproteine

Diese Gruppe umfasst Proteine, die im Zusammenhang mit der Reizleitung und der Verarbeitung der Ionenverschiebungen bei der Bildung des Rezeptorpotenzials befasst sind. Dazu gehören vor allem

• Ionenkanäle, z. B.

  • CACNA1F bei kongenitaler stationärer Nachtblindheit (CSNB)

  • KCNV2 bei Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (ZSD) (Tab. [2])

• deren Koordinatoren, z. B.

  • BEST1 bei Bestrophinopathien

• Proteine, die an der Ausschüttung von Neurotransmittern beteiligt sind, z. B.

  • GRM6 bei kongenitaler stationärer Nachtblindheit

  • HRG4 bei Zapfen-Stäbchen-Dystrophie

Organogenese

Die Organogenese und Zelldifferenzierung der Netzhaut ist durch Defekte in Genen unterschiedlichster Funktion betroffen. Dies umfasst sowohl zelltypspezifische Transkriptionsfaktoren (z. B. CRX, NRL, NR2E3, OTX2) als auch Proteine, welche die Gewebestruktur koordinieren (z. B. CRB1, EYS, NDP, TIMP3) (Tab. [2]).

Ziliäre Proteine

Die Genprodukte dieser Gruppe werden für den Aufbau und die Funktion des verbindenden Ziliums der Photorezeptoren und den intraflagellaren Transport (IFT) gebraucht. Das verbindende Zilium ist ein unvollständiges Zilium, das – im Gegensatz zu motilen Zilien auf Flimmerepithelien, z. B. in den Nieren oder der Lunge – keine Motilität mehr besitzt. Es dient vielmehr als intrazelluläre „Autobahn“, um die Photorezeptoraußensegmente mit Nachschub zu versorgen und verbrauchte Proteine zu entsorgen.

Da die Natur erfolgreiche Systeme gern mehrfach verwendet, finden sich modifizierte Zilien auch in anderen Sinnesorganen wie der Nase und dem Ohr. In den Nieren, den Eileitern, den Hoden und der Lunge finden sich ebenfalls (diesmal motile) Zilien. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Mutationen in mehr als der Hälfte der assoziierten Proteine auch Syndrome hervorrufen, an denen ziliäre Strukturen anderer Organe beteiligt sind (Tab. [2]). Diese Erkrankungen werden inzwischen als Ziliopathien zusammengefasst. Die wichtigsten Erkrankungen in diesem Zusammenhang sind in der [Übersicht] zusammengestellt.

Aus diesen syndromalen Erkrankungen mit Augenbeteiligung heraus konnten mehrere Gene identifiziert werden, deren Mutationen zu isolierten Netzhautdegenerationen führen, die dann typischerweise mit einem frühen bis sehr frühen Beginn einhergehen. In diesem Zusammenhang sind die Leberʼsche kongenitale Amaurose (LCA) und frühe Formen der autosomal-rezessiven Retinitis pigmentosa (ARRP) zu nennen, die mit Mutationen im CEP290-Gen (LCA) und mit Mutationen im USH2A, BBS1 oder BBS8-Gen (ARRP) auftreten. Isolierte Netzhautdegenerationen mit Beteiligung von Zilienproteinen sind häufig und betreffen alle Vererbungsformen von autosomal-dominant (RP1) über autosomal-rezessiv (RP1, RPGRIP, LCA5) bis X-chromosomal (RP2, RPGR).

Zellulärer Metabolismus

Sind Gene für Proteine des zellulären Metabolismus betroffen, führt dies zu teilweise schweren Syndromen (z. B. Zeroidlipofuszinose [CLN]), bei denen die Netzhautdegeneration diagnoseleitend sein kann. Darüber hinaus spannt sich das Spektrum der Erkrankungen von

• frühkindlichen Netzhautdegenerationen (Mutationen im NMNAT bei schwerer frühkindlicher Netzhautdegeneration [EOSRD]),

• Formen der Retinitis pigmentosa (RP) mit Beginn in der Jugend (IMPDH) bis hin zu

• Netzhautdegenerationen mit Manifestation im frühen Erwachsenenalter (ELOVL4, EFEMP1).

Phänotypisch-genotypische Heterogenität

Die klinische Heterogenität der erblichen Netzhautdystrophien ist zum Teil sehr ausgeprägt. Die ersten Gene mit ursächlichen Mutationen für erbliche Netzhautdegenerationen wurden noch in einem phänotypisch breit gefächerten Patientenkollektiv untersucht. Dabei wurden sowohl scheinbar konträre Phänotypen wie Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (ZSD) und Stäbchen-Zapfen-Degeneration (SZD) mit Mutationen im PRPH2-Gen (Peripherin/RDS) oder ABCA4-Gen korreliert.

Auch wenn für Veränderungen der meisten Gene ein Erbgang dominiert, finden sich immer wieder Gene, deren Mutationen entweder zu autosomal-rezessiver oder autosomal-dominanter Vererbung führen. Ein Beispiel hierfür ist das RP1-Gen mit Fällen rezessiver und dominanter Vererbung, während beim RHO-Gen die autosomal-dominante und beim GUCY2D-Gen die autosomal-rezessive Vererbung überwiegt.

Wenn der genetische Schaden eine morphologische Veränderung hervorruft, die erst sekundär zu einem funktionellen Verlust führt, erleben die Patienten den Beginn ihrer Erkrankung unterschiedlich früh und deren Progression unterschiedlich schnell, was aufgrund des uneinheitlichen Bildes diagnostisch zu Verwirrungen führen kann.

Ein Beispiel dafür sind Veränderungen im CRX-Gen, das in der subjektiven Wahrnehmung des Erkrankungsbeginns und der Progression sehr variabel ist. In sehr seltenen Fällen finden sich hier autosomal-rezessive Erbgänge mit Mutationen auf beiden Genkopien bei den Betroffenen und scheinbar symptomlose heterozygote Überträger (Abb. [2]). Bei differenzierter Nutzung der verfügbaren klinisch diagnostischen Methodik in der Elterngeneration können allerdings Hinweise auf funktionelle und morphologische Veränderungen bei den asymptomatischen heterogenen Mutationsträgern gefunden werden.

Abb. 2 Autosomal-rezessive vs. autosomal-dominante Vererbung bei Mutationen im selben Gen. a Mutationen im GUCY2D-Gen als Ursache autosomal-rezessiver (ar) frühkindlicher Netzhautdegeneration (Patient: 7 Jahre, männlich, Mutation: p. W62*, IVS2 + 5G > T; Patient: 10 Jahre, männlich, Mutation: p. H945Y, p. R976L) versus autosomal-dominanter (ad) Zapfen-Stäbchen-Generation (Mutation: p. R838C: Patient: 8 Jahre, männlich, Patient: 23 Jahre, männlich, Patient: 36 Jahre, weiblich, Patient: 53 Jahre, männlich). b Mutationen im CRX-Gen als Ursache von autosomal-dominanter (ad) Zapfen-Stäbchen-Generation (Patient: 36 Jahre, männlich, Mutation: c.816_818delCACinsAA; Patient: 40 Jahre, weiblich, Mutation: c.844_847delpCCCCA) versus autosomal-rezessiver (ar) frühkindlicher Netzhautdegeneration (Patient: 9 Jahre, weiblich, Mutation: p.*300Wext*118, Deletion des 3. kodierenden Exons, aufgrund des Nystagmus war eine Fundusautofluoreszenzaufnahme nicht möglich).

Ein gutes Beispiel für die Variabilität des Phänotyps und der Erbgänge sind die Bestrophinopathien (Abb. [3]). In diesem Fall sind Mutationen im BEST1-Gen mit sehr verschiedenen Phänotypen (vitelliforme Makuladegeneration (VMD, OMIM 153700), Vitreoretinochoriodopathie (VRCP, OMIM 193220), multifokale vitelliforme Netzhautdegeneration) und Erbmustern (autosomal-dominanter Morbus Best [vitelliforme Makuladegeneration]) und Vitreoretinochoriodopathie (VRCP) versus autosomal-rezessive Bestrophinopathie (ARB, OMIM 611809) verknüpft worden.

Abb. 3 Bestrophinopathien. Fundusbilder und Fundusautofluoreszenzaufnahme bei Mutationen im BEST1-Gen. Fundusbilder und Fundusautofluoreszenzaufnahme bei Mutationen im BEST1-Gen. Morbus Best (autosomal-dominant): a Prävitelliformes Stadium (Patient 11 Jahre, Mutation: p. N296S). b Vitelliformes Stadium (Patient 11 Jahre, Mutation: c.1120dupG). c Beginnendes Hypopyon-Stadium (Patient 16 Jahre, Mutation: p. Q96R). d Narbenstadium (Patient 41 Jahre, Mutation: p.Y227C, die FAF zeigt die Degeneration der lipofuszinführenden Netzhautschichten). e Fortgeschrittenes Narbenstadium (Patient 37 Jahre, Mutation: p.D301 N; die FAF deutet darauf hin, dass die Degeneration die lipofuszinführenden Netzhauschichten bereits zerstört hat). f Autosomal-rezessive Bestrophinopathie (Patient 6 Jahre, Mutation: c.779delC + p.L294F). g Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (Patientin 44 Jahre, PRPH2-Mutation: p.G167S [c.499 G > A]). h Pigmentretinopathie (autosomal-dominant; Patient 30 Jahre, Mutation: IVS5+44C > T).

Die Einleitung einer erfolgreichen molekulargenetischen Diagnostik durch die direkte Sequenzierung des BEST1-Gens muss daher berücksichtigen, dass auch Mutationen in anderen Genen einen ähnlichen Phänotyp erzeugen können (z. B. PRPH2). Dabei sind diagnoseleitende Spezialuntersuchungen wie das Elektrookulogramm oder die Fundusautofluoreszenzaufnahme zur Abklärung vitelliformer Veränderungen hilfreich.

Etwa 70 % der publizierten BEST1-Mutationen verursachen vitelliforme Makuladegenerationen (VMD), während die publizierten Fälle von autosomal-rezessive Bestrophinopathie (ARB) inzwischen bereits etwa 23 % der Publikationen mit BEST1-Mutationen umfassen. Die Vitreoretinochoriodopathie (VRCP) ist dagegen mit 5 % der publizierten Fälle eher selten. Die Überlappung der späten Formen der vitelliformen Makuladegenerationen mit Phänotypen aufgrund von Mutationen in PRPH2-Gen führt zu weiteren Herausforderungen in der klinischen und genetischen Diagnostik (Abb. [3]  g).

Bei Vorliegen einer der in diesem Artikel beschriebenen Erkrankungen sollte eine molekulargenetische Diagnostik eingeleitet werden (s. a. Infobox [„Zielgerichtete Diagnostik“]).

Die klinische und genetische Heterogenität der erblichen Netzhautdegenerationen erfordert daher einen neuen technischen Zugang, um die umfangreichen genetischen Ursachen zu überprüfen. Dank der Hochdurchsatzsequenzierung, die einen enormen Datenumsatz ermöglicht, lässt sich trotz der genetischen Heterogenität eine kostengünstige Abklärung der genetischen Ursachen über die parallele Untersuchung vieler ursächlicher Gene in einem Ansatz durchführen (s. [Preising et al. 2014]).

Mit der Hochdurchsatzsequenzierung können bei einzelnen Patienten neben den ursächlichen Genveränderungen zusätzlich Genveränderungen erfasst werden. Derartige Befunde finden sich durchaus häufiger, wobei die Patienten einfach heterozygote Genveränderungen in 2 oder 3 weiteren Genen tragen. Ein Zusammenspiel dieser Genveränderungen im Sinne einer digenischen Vererbung (s. [Definition]), wie Mutationen in PRPH2 und ROM1, die zu einer Retinitis pigmentosa (RP) führen, ist dagegen selten. Ein anderes Beispiel ist die Modifikation des Phänotyps einer autosomal-rezessiven Erkrankung durch eine heterozygote Mutation in einem weiteren Gen.

Ausblick

Erbliche Augenerkrankungen sind schon lange bekannt. Das Verständnis der Ursachen ist allerdings erst in den letzten 20 Jahren soweit gewachsen, dass inzwischen über ursächliche Therapien nachgedacht werden kann. In Teil 2 (s. [Preising et al. 2014]) werden aktuelle Therapiemöglichkeiten aufgezeigt.

Um ursächliche Therapien entwickeln und bewerten zu können, ist es unerlässlich, die molekularen Ursachen zu beschreiben und entsprechenden Phänotypen zuzuordnen. Eine qualifizierte Zuordnung bedarf aber auch eines fundierten Wissens über die diagnostischen Methoden, sowohl der molekularen Genetik als auch des Phänotyps. Dazu werden in Teil 2 dieses Artikels die methodischen Grundlagen der genetischen und klinischen Diagnostik und die daraus resultierenden gesetzlichen Vorgaben der Gendiagnostik dargestellt.

Dieser Artikel erschien in den Klinischen Monatsblättern für Augenheilkunde ( DOI 10.1055/s-0033-1346933 ).

Interessenkonflikt: Die Autoren bestätigen, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

• Literatur

• Lisch W, Seitz B. Neue internationale Klassifikation der Hornhautdystrophien. Ophthalmologe 2011; 108: 883-896
• Lorenz B. Genetische Untersuchungen bei kongenitaler Katarakt. Ophthalmologe 2007; 104: 559-565
• Merin S. Inherited Eye Diseases: Diagnosis and Clinical Management. 2nd. ed. Boca Raton: Taylor & Francis; 2005
• Preising MN, Pasquay C, Friedburg CF et al. Autosomal Rezessive Bestrophinopathie (ARB): Klinische und molekulare Beschreibung zweier Patienten im Kindesalter. Klin Monatsbl Augenheilkd 2012; 229: 1009-1017
• Preising MN, Stieger K, Lorenz B. Genetik ophthalmologischer Erkrankungen. Teil 2: Diagnostik und Therapiekonzepte. Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231 Im Internet:
• Stone EM, Aldave AJ, Drack AV et al. Recommendations for genetic testing of inherited eye diseases: report of the American Academy of Ophthalmology task force on genetic testing. Ophthalmology 2012; 119: 2408-2410
• Traboulsi EI. Genetic Diseases of the Eye. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2012
• Weiss JS, Moller HU, Lisch W et al. The IC3D classification of the corneal dystrophies. Cornea 2008; 27 (Suppl. 02) S1-S83